哺乳動(dòng)物的新陳代謝對(duì)內(nèi)在和外在的變化都十分敏感，而生物鐘和菌群是其中兩項(xiàng)極為重要的因素，前者控制了食物何時(shí)攝取，而后者影響食物的消化吸收。具體來說，腸道菌群調(diào)控了宿主的代謝途徑，并參與了發(fā)胖過程【1-4】，而宿主也會(huì)隨著晝夜交替而規(guī)律性表達(dá)生物鐘相關(guān)的分子【5-7】。作為宿主新陳代謝中最為基礎(chǔ)的一環(huán)，何時(shí)進(jìn)食與何時(shí)入睡相互影響，密不可分。那么，進(jìn)食相關(guān)的腸道菌群與入睡相關(guān)的生物鐘，這二者是如何相互影響，從而最終影響宿主新陳代謝呢？來自美國(guó)西南醫(yī)學(xué)中心的Lora V Hooper團(tuán)隊(duì)于2019年9月在Science上發(fā)表題為The intestinal microbiota programs diurnal rhythms in host metabolism through histone deacetylase 3的文章，發(fā)現(xiàn)菌群可以誘導(dǎo)腸道上皮細(xì)胞表達(dá)組蛋白脫乙酰酶3（histone deacetylase 3，簡(jiǎn)稱HDAC3），而HDAC3會(huì)按照晝夜節(jié)律被招募至染色體上，引導(dǎo)組蛋白依照晝夜節(jié)律發(fā)生乙?；腿ヒ阴；瑥亩罱K影響代謝相關(guān)基因的表達(dá)和食物的攝取。并且，HDAC3可以通過酯類轉(zhuǎn)運(yùn)分子Cd36促進(jìn)脂類的吸收，從而導(dǎo)致肥胖。 多項(xiàng)報(bào)道指出，生物鐘可以通過影響組蛋白的修飾分子，誘導(dǎo)代謝相關(guān)基因的表達(dá)【8-11】。所以，作者首先探討，腸道菌群是否可以影響這些組蛋白修飾分子。白晝時(shí)間定為0點(diǎn)到12點(diǎn)，黑夜時(shí)間定義為13點(diǎn)到24點(diǎn)。作者首先采集了0點(diǎn)到24點(diǎn)的正常小鼠（conventional，簡(jiǎn)稱CV）和無(wú)菌小鼠（Germ-free，簡(jiǎn)稱GF）的腸道上皮細(xì)胞（intestinal epithelial cells，簡(jiǎn)稱IELs），通過組蛋白表觀組測(cè)序（組蛋白3的9位和27位賴氨酸乙?；闆r，histone H3 lysine 9／27 acetylation，簡(jiǎn)稱H3K9ac和H3K27ac）兩種檢測(cè)方法，發(fā)現(xiàn)，CV小鼠的H3K9ac和H3K27ac呈現(xiàn)與生物鐘相一致的節(jié)律變化，而GF小鼠的平均信號(hào)較CV小鼠強(qiáng)，但節(jié)律性卻較弱。這些結(jié)果說明，腸道菌群可以調(diào)控上皮細(xì)胞以生物鐘為規(guī)律的乙?；?/strong>。并且，還暗示，CV小鼠與GF小鼠的區(qū)別，很可能與脫乙酰酶（HDAC）相關(guān)。接下來，作者試圖尋找這一脫乙酰酶。作者首先檢測(cè)了HDAC1-HDAC11這11種脫乙酰酶是否在腸道IELs中表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)，HDAC1和HDAC3是表達(dá)量最高的兩種。接下來，比較了CV小鼠和GF小鼠IELs中這兩種脫乙酰酶的表達(dá)區(qū)別，發(fā)現(xiàn)，只有HDAC3在兩種小鼠中表達(dá)量不同，GF小鼠中表達(dá)量較CV小鼠低。所以，HDAC3很可能就是作者想要尋找的脫乙酰酶。隨后作者進(jìn)一步確定HDAC3的作用機(jī)制。因?yàn)樵诟闻K和脂肪中，HDAC3通常與其抑制因子（nuclear receptor co-repressor，簡(jiǎn)稱NCoR）協(xié)同作用，行使功能【12-15】，所以，作者檢測(cè)了IELs中二者的結(jié)合情況，發(fā)現(xiàn)在GF小鼠中，HDAC3與NCoR之間的結(jié)合要明顯低于CV小鼠。接下來，作者構(gòu)建了IELs特異性敲除HDAC3的小鼠，發(fā)現(xiàn)，這種小鼠的H3K9ac和H3K27ac與GF小鼠十分類似。上述結(jié)果說明，腸道菌群是通過HDAC3來調(diào)節(jié)組蛋白隨著生物鐘變化而變化的。再下來，作者探討了HDAC3對(duì)宿主新陳代謝的影響。作者發(fā)現(xiàn)，IELs特異性敲除HDAC3的小鼠血清中的酯類代謝產(chǎn)物濃度，不再隨著生物鐘而呈現(xiàn)節(jié)律變化。并且，生物鐘相關(guān)的酯類代謝基因表達(dá)量降低，而參與酯類合成和吸收的基因表達(dá)量則上升，其中，就包括酯類轉(zhuǎn)運(yùn)分子Cd36。另外，作者通過給小鼠投喂抗生素清除其腸道菌群，野生型小鼠體重減輕，體脂含量也顯著降低，但是其敲除HDAC3的同窩小鼠這兩項(xiàng)指標(biāo)則沒有明顯變化。這些結(jié)果說明，IELs的HDAC3可以調(diào)控酯類吸收，并且參與小鼠的發(fā)胖過程。最后，作者探討了HDAC3影響酯類吸收的機(jī)制。作者發(fā)現(xiàn)，上文提到的酯類轉(zhuǎn)運(yùn)分子Cd36在CV對(duì)照小鼠中的表達(dá)呈現(xiàn)節(jié)律變化，但是，在GF小鼠和IELs特異性敲除HDAC3的小鼠中，其表達(dá)量顯著降低，并且，節(jié)律性變化也明顯減弱模糊。這些結(jié)果說明，腸道菌群可以誘導(dǎo)Cd36的表達(dá)，并且，通過HDAC3影響酯類吸收。總的來說，腸道菌群和生物鐘是目前生物學(xué)研究的兩個(gè)熱點(diǎn)，作者將二者聯(lián)系起來，發(fā)現(xiàn)腸道菌群可以通過影響組蛋白去乙?；福绊懟虮磉_(dá)隨著晝夜節(jié)律而變化，進(jìn)而影響酯類吸收和宿主新陳代謝。https://science./content/365/6460/1428
1.P. J. Turnbaugh et al., Nature 457, 480–484 (2009).2.F. B?ckhed et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101, 15718–15723（2004).3.P. J. Turnbaugh et al., Nature 444, 1027–1031 (2006).4.H. Tilg, A. Kaser, J. Clin. Invest. 121, 2126–2132 (2011).5.C. A. Thaiss et al., Cell 167, 1495–1510.e12 (2016).6.A. Mukherji, A. Kobiita, T. Ye, P. Chambon, Cell 153, 812–827 (2013).7.Y. Wang et al., Science 357, 912–916 (2017).8.M. Doi, J. Hirayama, P. Sassone-Corsi, Cell 125, 497–508 (2006).9.A. Mehra, C. L. Baker, J. J. Loros, J. C. Dunlap, Trends Biochem. Sci. 34, 483–490 (2009).10.D. Feng et al., Science 331, 1315–1319 (2011).11.D. Feng, M. A. Lazar, Mol. Cell 47, 158–167 (2012).12.Y. D. Wen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97, 7202–7207 (2000).13.L. Yin, M. A. Lazar, Mol. Endocrinol. 19, 1452–1459 (2005).14.M. J. Emmett et al., Nature 546, 544–548 (2017).15.M. J. Emmett, M. A. Lazar, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 20, 102–115 (2019).
|
