樹突狀細胞（DC）疫苗的分類及抗腫瘤臨床研究

生物_醫(yī)藥_科研 2019-09-23

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本文主要寫樹突狀細胞（DC）主要的臨床應(yīng)用之一，DC疫苗的分類及正在開展的抗腫瘤臨床研究。

DC疫苗的分類

根據(jù)DC傳遞腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的方式及DC細胞分子修飾，可以將其分為以下類別：

樹突狀細胞不受TAA刺激，未成熟，或在成熟時使用促炎細胞因子和/或MAMPS( microbe-associated molecular patterns) 或DAMPs（damage-associated molecular patterns）。
有腫瘤裂解物或腫瘤源性mRNA(兩者均覆蓋廣泛的TAA)、特定的TAA基肽(一般由一或幾個選定的肽組成)或精確的taa編碼mRNA
體內(nèi)DC帶有TAA
腫瘤周圍或腫瘤內(nèi)應(yīng)用免疫刺激劑刺激原位的DCs
用編碼一種或幾種TAAS和/或免疫刺激因子的載體轉(zhuǎn)染(病毒或生物化學(xué))DC
DC衍生外泌體。

DC治療性癌癥疫苗最常見的方法是用TAA或腫瘤裂解物刺激DC，并用標(biāo)準的成熟雞尾酒刺激DC。

所以iDC的四種獲得方式

與自體或異基因腫瘤裂解物共同孵育
與重組TAA或其多肽共同孵育
轉(zhuǎn)染TAA編碼質(zhì)?；騧RNAs
DC與滅活的惡性細胞融合，從而產(chǎn)生所謂的“樹突體'

完成的臨床研究總結(jié)

DC-TAA及靶點設(shè)計

最近一篇Review分析了已發(fā)表34篇文章，涉及DC疫苗抗腫瘤治療的安全性，有效性評價。這些研究的大部分用：自體DC plused with TAAs，TAA肽，自體癌細胞裂解物，編碼TAA的RNA。這些TAA來源主要用于生產(chǎn)基于DC的疫苗，這與以前的趨勢是一致的。

近期臨床研究中探討的其他TAA來源包括：自體(腫瘤)干細胞裂解液、異基因癌細胞株裂解物和TAA編碼病毒載體。其中一項臨床研究涉及基于個性化抗原肽的DC疫苗。此外，一期臨床研究還研究了一株急性髓系白血病(AML)衍生細胞系為異基因DC疫苗(DCP-001)，由于其DC樣行為和與AML相關(guān)的抗原表達。最后，將自體DC與細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞(CIK)s 聯(lián)合應(yīng)用于晚期胰腺癌的治療。

上述基于特異性TAA的臨床研究大多集中在WT1轉(zhuǎn)錄因子(WT1)、酸性磷酸酶、前列腺(ACPP)、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)、或桿狀病毒IAP重復(fù)5(BIRC 5，簡稱Survivin)上。

雖然WT1仍然是最常見的TAA之一，雖然黑色素瘤相關(guān)的分化抗原的興趣已經(jīng)減少，但仍然是實驗性DC疫苗接種的最常見的適應(yīng)癥之一。

雖然這些臨床研究大多是籃子試驗，招募患有多種實體腫瘤的患者，研究側(cè)重于最常見的黑色素瘤患者，前列腺癌，膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)。其次是胰腺癌，非小細胞肺癌(NSCLC)，骨髓瘤。腎細胞癌(RCC)患者的研究在過去兩年中有所下降。

DC和其他療法聯(lián)用

在大多數(shù)臨床研究中，DC疫苗與標(biāo)準的護理或非標(biāo)簽化療藥物(如吉西他濱、環(huán)磷酰胺、S-1、替莫唑胺、卡鉑、紫杉醇或多西紫杉醇)、放射治療、靶向抗癌藥物(如酪氨酸激酶抑制劑)、或特異性免疫治療方案(包括重組集落刺激因子2(CSF 2，最多GM-CSF)、重組IL-2、ACT和TL3激動劑聯(lián)合使用。

副作用可控

重要的是，絕大多數(shù)這些臨床研究證實，基于DC的疫苗對癌癥患者來說是安全的，只有少部分患者，疫苗會引起輕微到中度的副作用，包括發(fā)熱、紅斑、流感樣癥狀、皮疹和/或疲勞。

臨床效果

持續(xù)的TAA或腫瘤靶向效應(yīng)反應(yīng)的跡象，包括(但不限于)抗原特異性T細胞或B細胞活性的增加和CD8CTL對腫瘤的浸潤，被一致的報道。此外，多項臨床研究報告了對疫苗接種的有希望的臨床反應(yīng)，包括疾病穩(wěn)定以及一些部分和完全的反應(yīng)，一些病例在病人的生存中得到了強有力的擴展。例如，來自GBM干細胞的TAAS脈沖的DCS對43名II期臨床試驗的GBM患者提供了顯著的無進展和整體生存優(yōu)勢(與安慰劑相比)。同樣，接受轉(zhuǎn)染W(wǎng)T1 mRNA的DC的極高風(fēng)險的AML患者與歷史對照者相比，5年的總體生存率更高。

正在進行的臨床研究

2017年1月至2019年1月，在http://www./ 記錄了超過59項正在進行的臨床研究，評價DC疫苗治療腫瘤的安全性和疾病適應(yīng)癥。

在這些研究中，最常見的方法包括用TAAS來自自體腫瘤細胞的裂解物，或TAA編碼RNA。針對特異性TAAS的臨床試驗主要集中在WT1、Erb-b2受體酪氨酸激酶2(Erbb 2)、ACPP和人巨細胞病毒蛋白65 kda磷酸蛋白(Pp 65)上。作為另一種選擇，正在進行的多項臨床試驗贊成使用TAA或TAA衍生肽混合物，包括突變肽或新抗原(預(yù)定義或個性化)或黑色素瘤特異性TAA衍生肽的混合物。

至于適應(yīng)癥，目前的臨床研究大多集中在DC疫苗的籃子試驗中，招募了多個實體腫瘤患者。限制性研究最常見的是乳腺癌和GBM患者，其次是結(jié)直腸癌、黑色素瘤、間皮瘤和前列腺癌。值得注意的是，至少有三個高級階段的臨床試驗在癌癥患者中測試以DC為基礎(chǔ)的治療疫苗：一期II/III期研究，登記GBM患者(NCT03548571)；第二期/III期試驗，登記間皮瘤患者(NCT 03610360)；第三階段研究，開放給前列腺癌患者(NCT03686683)(表1)。這表明，至少有一些DC疫苗已經(jīng)達到了先進的臨床開發(fā)水平，并且可能很快就會得到監(jiān)管部門的批準。

與其他免疫療法的聯(lián)合

有趣的是，大多數(shù)正在進行的臨床試驗都是將DC疫苗與針對PD-1聯(lián)合使用，例如pbrobrolizumab或nivolumab，CD 274(簡稱PD-L1)，例如avelumab，或CTLA-4，如ipilimumab，單獨或以不同的組合進行。

另外，DC免疫與其他免疫治療方式相結(jié)合，包括過繼轉(zhuǎn)移嵌合抗原受體(CAR)表達T細胞、CIK細胞或自體NK細胞、重組細胞因子免疫刺激抗體(例如Varlilumab)或基于MAMP的免疫刺激劑(例如破傷風(fēng)類毒素或破傷風(fēng)白喉疫苗)。

臨床開發(fā)中DC疫苗的其他聯(lián)用包括：(1)基于ICD誘導(dǎo)劑的標(biāo)準新輔助化療，如環(huán)磷酰胺或非ICD誘導(dǎo)劑，如替莫唑胺和癸他濱，(2)放療，或(3)靶向治療(如酪氨酸激酶抑制劑axitinib)。

最后，一些臨床研究正在測試可能支持免疫力的創(chuàng)新策略，如熱療。

DC疫苗和其他免疫療法的聯(lián)合也反映了這兩年腫瘤免疫飛速發(fā)展的趨勢。

下表為正在進行的DC疫苗臨床試驗