陣發(fā)性交感神經(jīng)過度興奮( PSH) 于 1929 年首次被 Wilder Penfiel 描述，是一組以陣發(fā)性高熱、高血壓、心動過速、呼吸急促、大汗、肌張力障礙等自主神經(jīng)功能紊亂為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。其名稱一直多變， 亦稱陣發(fā)性自主神經(jīng)過度興奮、陣發(fā)性交感風暴、陣發(fā)性自主肌張力障礙性神經(jīng)功能失調(diào)、間腦發(fā)作等。2011 年 Perkes 等建議使用“PSH”一詞，得到多數(shù)認可。

PSH 常發(fā)生于腦損傷患者， 在腦損傷后發(fā)生率為 15% ～33% ，與腦損傷嚴重程度無相關(guān)性。多類型腦損傷可導致PSH 發(fā)生， 最 常 見 為 創(chuàng) 傷 性 腦 外 傷 ( 79% ) ， 其 次 為 腦 缺 氧( 10% ) ，第三為腦卒中( 5% )  ， 其他病因罕見， 如腦炎、腦膜腦炎、白血病化療后及急性播散性腦脊髓炎等， 患者處于持續(xù)性植物狀態(tài)時更易發(fā)病。PSH 患者臨床癥狀嚴重，多數(shù)需行氣管切開、留置胃管等，預后多不佳， 可增加醫(yī)療資源損耗，延長住院時長、增加死亡率。PSH 為繼發(fā)性腦損傷的潛在危險因素，及時診斷及治療可改善預后。

1  機制

PSH 的發(fā)病機制尚不清楚。早期 Penfiel 等提出丘腦癲癇樣放電的假設(shè)，但缺乏證據(jù)支持。目前得到較多支持的機制為交感神經(jīng)抑制和興奮通路的失平衡， 提出腦干和間腦中存在脊髓傳入抑制中樞，當該抑制解除時，微小刺激即可誘使交感神經(jīng)過度興奮，導致 PSH 。PSH 患者MRI存在腦深部結(jié)構(gòu)、腦干、腦彌漫性軸索損傷 ， 為影像學依據(jù)。Hinson等 提出 PSH 患者腦白質(zhì)束彌漫性損傷中斷了中樞自主神經(jīng)傳出可能在其發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用， 并指出其中一條
被中斷的通路可能為正常的腦島纖維通過同側(cè)損傷的內(nèi)囊后肢，可建立相關(guān)模型，為臨床研究提供可能的試驗基礎(chǔ)。另外，Ｒenner 提出 PSH 可能與神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂有關(guān)。有學者認為交感神經(jīng)興奮狀態(tài)可排除垂體功能不全。腎上腺皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素分泌減少的情況下釋放因子分泌增加可能會導致高腎上腺素應激反應。尚需前瞻性研究來闡明 PSH、神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂和下丘腦-垂體功能的相互關(guān)系。

2   診斷

大多數(shù) PSH 在腦損傷后 2 周內(nèi)發(fā)生， 但臨床醫(yī)師對其認識不足，需更多時間來確診。由于目前不存在被普遍認同的診斷標準，加大了 PSH 的診斷難度， 使診斷往往延遲至康復階段，影響預后。在臨床中 PSH 患者有可能被誤診為癲
癇 。創(chuàng)傷性腦外傷及蛛網(wǎng)膜下腔出血患者血清中兒茶酚胺和腎上腺素水平升高，可視為 PSH 的指標之一。但許多因素均可引起兒茶酚胺濃度變化， 故不能作為特異性實驗室標準。

PSH 的第 1 個診斷標準發(fā)表于 1993 年， 其后相繼出臺了8 個標準，其中引用最多的為 Blackman 等及 Rabinstein的診斷標準。Blackman 等的診斷標準， 要求有嚴重腦損傷［Rancho Los Amigos 認知功能分級 ( ＲLA) ≤ Ⅳ］、體 溫 ≥
38.5℃、脈搏≥130 次 /min、呼吸≥20 次 /min、躁動、多汗、肌張力障礙，且每天最少發(fā)作 1 次、持續(xù)最少 3 d，并排除其他疾病。2007 年 Ｒabinstein 認為過于嚴苛的標準不利于診斷和治療，提出了新的診斷標準: 腦損傷后患者在排除其他原因的情況下，滿足下列 6 項標準中 4 項， 這 6 項標準分別是: 體溫 ＞ 38. 3℃、心動過速( 心率 ＞ 120 次 /min 或使用 β 受體阻滯劑的患者心率 ＞ 100 次 /min) 、高血壓( 收縮壓 ＞ 160 mmHg 或脈壓差 ＞ 80 mmHg) ( 1 mmHg = 0． 133 kPa) 、呼吸急促( 呼吸頻率 ＞ 30 次 /min) 、多汗和伸肌強直或嚴重肌張力障礙。而Heffernan 等認為高血壓腦出血患者多應用強效降壓藥控制血壓，此時血壓不能真實反映 PSH 發(fā)作情況， 提出了適合于高血壓腦出血后 PSH 的診斷標準。該標準沒有考慮血壓變化的因素， 包括嚴重的腦損傷后、體溫≥38. 5℃、脈搏≥130 次 /min、呼吸頻率≥20 次 /min、躁動、多汗及肌張力障礙
( 僵硬和去腦強直姿勢) 。

雖存在上述多種診斷標準， 但文獻報道的大部分 PSH病例( 67% ) 并未應用診斷標準， 可見這些診斷標準尚未被普遍認同。2014 年 Baguley 等國際專家小組利用德爾菲方法簡化了 9 個診斷標準，提出了新的診斷方法，即 PSH-AM，包括兩個組成: 一是評估診斷可能性的評分工具( DLT) ， 二是評估臨床表現(xiàn)嚴重程度的臨床特征量表( CFS) 。

CFS 對心動過速、呼吸急促等 6 個主要癥狀進行評估， 并據(jù)文獻總結(jié)出各個癥狀的特點及評分值( 表 1) ， 評分越低越接近正常，評分越高臨床表現(xiàn)越嚴重。DLT 含 11 個特點( 臨床癥狀同時發(fā)生，突發(fā)性， 輕微刺激引起交感神經(jīng)過度反應，發(fā)作癥狀持續(xù)≥3 d，腦損傷持續(xù)≥2 周，其他治療后癥狀無緩解，藥物可緩解交感神經(jīng)癥狀， 發(fā)作≥2 次 /d， 無副交感神經(jīng)癥狀，排除其他原因，獲得性腦損傷史) ，每個特點存在時即為1 分，不存在則為 0 分， 評分越高， 則 PSH 可能越大。結(jié)合CFS 和 DLT 結(jié)果，對 PSH 進行分級診斷: 不可能( ＜ 8 分) ， 可能( 8 ～ 16 分) ， 很可能( ＞ 17 分) 。兒科醫(yī)生進行增補， 提出兒科患者可僅表現(xiàn)為舒張壓或收縮壓升高， 且可每天發(fā)作 1次，連續(xù) 1 周以上，因此這兩個參數(shù)需單獨評估。

研究顯示，PSH-AM 提高了臨床醫(yī)師尤其是 ICU 醫(yī)師對 PSH 的診斷水平，有利于對康復期間可能發(fā)生 PSH 的腦創(chuàng)傷患者作出預估，但進一步的認識目前仍需大樣本的臨床研究證實。

3   治療

PSH 的治療包括一般治療、藥物治療及其他治療。目的是控制癥狀，減少相關(guān)不良事件，如心臟肥大、脫水、肌肉萎縮和復蘇等。

3. 1 一般治療 

主要是營養(yǎng)支持。腦損傷時患者大腦功能亢進，能量需求增加，且 PSH 發(fā)作時能量需求更高， 監(jiān)測患者營養(yǎng)、水分和電解質(zhì)， 保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定， 可減少疾病發(fā)生。臨床研究提倡早期腸內(nèi)營養(yǎng)， 常用喂養(yǎng)方法包括經(jīng)皮胃造口術(shù)、胃管、空腸喂養(yǎng)管等。

3. 2 藥物治療

涉及三方面: ( 1) 抑制傳入異常性疼痛的感覺神經(jīng); ( 2) 抑制中樞交感神經(jīng)傳出; ( 3) 阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)終末器官的反應。藥物主要作用于靶特異性細胞表面蛋白，包括電壓門控鈣通道， GABA-A 和 GABA-B 受體，α-腎上腺素能受體和 β-腎上腺素能受體， 多巴胺受體和阿片受體等 。治療前提是藥物盡量不影響腦損傷的治療。

3.2.1  GABA 受體激動劑

3.2.1.1 苯二氮卓類     GABA-A 受體是 CNS 內(nèi)主要抑制性受體，苯二氮卓類藥物均作用于 GABA-A 受體而發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、肌松等作用， 并通過其強大的鎮(zhèn)靜作用控制 PSH發(fā)作。常用藥物是咪達唑侖、氯硝西泮、氯羥去甲安定、地洛西泮等，多和其他藥物聯(lián)用。安定的療效較其他藥物差， 常被用于 PSH 患者的日常治療，如在腦損傷急性期需持續(xù)靜脈給藥以控制躁動、置管等臨床操作， 可存在耐受。在康復階段，?？诜攘u去甲安定，除了其抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用， 其肌松作用亦有益于患者。但此類藥物突然停藥可能會導致癲癇發(fā)
作和 PSH 癥狀惡化; 建議藥物逐漸減量，避免發(fā)生并發(fā)癥。

3.2.1.2  巴氯芬   巴氯芬為 GABA 衍生物， 具骨骼肌松弛作用，通過刺激 GABA-B 受體，抑制興奮性氨基酸釋放?？诜吐确覍?PSH 無效，但鞘內(nèi)注射巴氯芬可抑制脊髓中間神經(jīng)元活性，具有抗肌痙攣、止痛作用， 對痙攣狀態(tài)可起到戲劇性效果。然鞘內(nèi)注射巴氯芬增加了 CSF 漏及感染風險， 偶有解剖異?；蚣棺等诤系瓤捎绊懖僮?， 腦室內(nèi)注射巴氯芬為其較安全的替代療法 。由于其風險性， 一般情況下， 首先應給予其他常規(guī)治療( 如鎮(zhèn)靜劑和 α-和 β-拮抗劑等) 。

3.2.1.3  加巴噴丁   加巴噴丁為 GABA 類似物， 最初被作為抗驚厥藥研究，后發(fā)現(xiàn)其對神經(jīng)痛、痙攣和震顫的效果較好，主要作用于脊髓后角突觸后電壓依賴鈣通道亞基， 抑制脊髓內(nèi)神經(jīng)元興奮傳出， 減輕癥狀、減少發(fā)作。Baguley 等 發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁可減少自主神經(jīng)異常、減輕疼痛， 并起到一些鎮(zhèn)靜作用。該研究顯示， 加巴噴丁聯(lián)合其他藥物， 如普萘洛爾、拉貝洛爾、芬太尼等， 能有效控制癥狀， 并可作為長期用藥。該報道稱鞘內(nèi)注射巴氯芬聯(lián)合口服加巴噴丁同時作用于脊髓后角細胞靶點，調(diào)節(jié)傳入刺激，增加脊髓內(nèi)細胞間抑制性作用，降低興奮性，可減少二者用藥劑量。

3.2.2  非選擇性 β-受體阻滯劑 

非選擇性 β-受體阻滯劑通過阻斷中樞 β 受體， 降低外周交感神經(jīng)活性而起作用。常用藥物為普萘洛爾， 其有較好的親脂性和滲透性， 易通過血-腦屏障，有效減少血中兒茶酚胺水平，降低新陳代謝率。尤其適用于高血壓和心動過速的控制， 被證明可減少 PSH 超熱狀況對腦的損傷 。此外，普萘洛爾可與可樂定、利多卡因、芬太尼、腎上腺素、β 受體激動劑等相互作用， 但需注意相互不良反應，如聯(lián)合可樂定可嚴重影響心臟功能 。拉貝洛爾為兼具 α 受體及 β 受體阻滯劑作用的降壓藥，研究顯示其可控制 PSH 癥狀。選擇性 β-受體阻滯劑， 如美托洛爾或阿替洛爾，則對 PSH 無明顯療效 。

3.2.3   α2 受體激動劑 

α2 受體激動劑通過激活 α2 腎上腺素受體，使中樞交感沖動傳出減少，周圍血管阻力降低及兒茶酚胺釋放減少，從而減慢心率及降低血壓?？蓸范ū徽J為是
用于治療高血壓和心動過速控制的首選。但單一用藥時，對 PSH 其他癥狀效果不佳 ?？蓸范ㄍㄟ^負反饋機制起到一定鎮(zhèn)靜作用。右美托咪啶是一類屬于 α2 受體激動劑的靜脈注射鎮(zhèn)靜劑，具有抑制交感神經(jīng)、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用， 廣泛用于重癥監(jiān)護病房，可替代可樂定用于靜脈給藥。

3.2.4 多巴胺受體激動劑 

溴隱亭為多肽麥角類生物堿， 是一種合成多巴胺激動劑， 對其抑制高熱及自主神經(jīng)功能異常的機制尚不清楚 ， 可能為選擇性地激動多巴胺受體， 抑制交感興奮。它對中樞性高熱和肌張力障礙效果最佳。但其可降低癲癇發(fā)作閾值， 且忌與降壓藥物合用， 使高血壓治療受限，這些均限制了它的使用。常作為二線藥物與其他藥物聯(lián)用。

3.2.5  阿片類受體激動劑 

阿片類受體激動劑的作用機制可能是從中樞抑制交感神經(jīng)興奮， 抑制沖動傳出。最常用的藥物為嗎啡，其次為美沙酮、芬太尼等。嗎啡具有鎮(zhèn)痛、呼吸抑制、降低血壓和減慢心率的作用， 常作為控制 PSH 發(fā)作的終止性藥物。Ｒaithel 等提出， 早期靜脈注射嗎啡是控制急性發(fā)作安全有效的藥物。文獻顯示， 嗎啡對疼痛控制極為有效， 較其他阿片類藥物更能有效控制 PSH 發(fā)
作，但存在劑量依賴性， 某些情況下可能需要相對較大劑量;其不良反應也不容忽視， 如鎮(zhèn)靜， 呼吸抑制， 低血壓， 組胺釋放，腸梗阻和惡心、嘔吐等。但在其他藥物效果不佳時， 嗎啡應使用至康復階段 。

3.2.6 肌松藥 

丹曲林直接作用于骨骼肌， 通過抑制肌漿網(wǎng)釋放鈣離子而減弱肌肉收縮，對肌張力障礙特別有效， 但肝毒性及呼吸抑制作用限制了其使用 。在使用前應檢查肝功能，整個丹曲林治療過程中均需密切監(jiān)視肝功能。其他藥物如羥嗪、氯丙嗪和異丙嗪等， 亦可作用于 PSH， 但存在潛在的危害性，均不建議常規(guī)使用 。

3． 3 其他治療

高壓氧治療主要是給受傷的腦細胞增加氧供。研究表明，高壓氧可以改善腦損傷后線粒體內(nèi)有氧代謝，提高預后，降低死亡率。該研究在患者確診 PSH， 藥物效果不佳時，給予高壓氧治療后可使 PSH 癥狀完全消失， 且均未復發(fā)。高壓氧治療可作為一種輔助性治療， 但仍需臨床研究證實。

4   總結(jié)

PSH 的發(fā)病機制目前尚不清楚， PSH、神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂和下丘腦-垂體功能的相互關(guān)系可能為一個研究新方向; 新的診斷標準 PSH-AM 有望幫助臨床醫(yī)師明確診斷; 多種藥物單一或聯(lián)合使用可減少 PSH 發(fā)作; 其他藥物效果不佳時， 嗎啡可作為終止發(fā)作藥物， 必要時可較長時間使用; 高壓氧可成為PSH 的一項輔助治療措施?，F(xiàn)文獻對 PSH 僅有少數(shù)個案報道和小樣本臨床研究，缺乏大樣本臨床研究， 相關(guān)通路損傷模型可有助于臨床及實驗研究。

文獻來自臨床神經(jīng)病學雜志 2017 年第 30 卷第 2 期