異位妊娠（宮外孕）是指發(fā)生在子宮腔外的妊娠，宮外孕最常見(jiàn)的部位是輸卵管。疾病控制和預(yù)防中心的報(bào)告結(jié)果顯示，妊娠女性中，宮外孕約占2％。但由于統(tǒng)計(jì)受限，目前真正的異位妊娠發(fā)病率很難估計(jì)。盡管異位妊娠的診療技術(shù)不斷提高，但異位妊娠破裂導(dǎo)致大出血死亡的概率仍然占妊娠死亡的2.7％。故臨床上采取科學(xué)高效的診療及管理手段尤為重要。

本版指南指出，輸卵管是胚胎異位著床最常見(jiàn)的部位，占90％以上。另外需要警惕罕少見(jiàn)異位妊娠如腹腔（1％），子宮頸（1％），卵巢（1-3％）和剖宮產(chǎn)疤痕（1-3％）。宮外孕也可同時(shí)合并宮內(nèi)妊娠。自然妊娠婦女異位妊娠的風(fēng)險(xiǎn)范圍為1/1 300,000至1/4,000，而接受體外受精的婦女的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)1/100。有異位妊娠史的女性重復(fù)宮外孕的幾率約為10％。在有兩次或兩次以上異位妊娠的女性中，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加到25％以上，宮內(nèi)節(jié)育器發(fā)生妊娠的異位妊娠率高達(dá)53%。

甲氨蝶呤（MTX）是葉酸拮抗劑，與二氫葉酸還原酶的催化位點(diǎn)結(jié)合，阻斷嘌呤核苷酸和氨基酸絲氨酸和甲硫氨酸的合成，從而抑制DNA合成和修復(fù)以及細(xì)胞復(fù)制。甲氨蝶呤影響增殖活躍的組織，如骨髓，頰粘膜和腸粘膜，呼吸道上皮細(xì)胞，惡性腫瘤細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞組織。自1956年以來(lái)，甲氨蝶呤作為全身用藥，一直是治療妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的經(jīng)典方案，1982年首次用于治療異位妊娠。除肌肉注射外，沒(méi)有推薦的替代治療路徑用于異位妊娠。雖有研究口服甲氨蝶呤治療異位妊娠，但臨床數(shù)據(jù)較少。

（1）甲氨蝶呤治療異位妊娠的禁忌癥

本版指南在2013年指南的基礎(chǔ)上，增加了甲氨蝶呤應(yīng)用的禁忌癥：對(duì)于臨床顯著的血清肌酐以及肝酶升高，骨髓功能障礙者。甲氨蝶呤明顯抑制體內(nèi)快速分裂的組織，包括骨髓，胃腸粘膜和呼吸道上皮細(xì)胞，禁忌用于合并惡液質(zhì)或活動(dòng)性胃腸道或/及呼吸道疾病的女性。哮喘患者并非使用甲氨蝶呤的禁忌。甲氨蝶呤對(duì)肝細(xì)胞有直接毒性，并通過(guò)腎臟排泄清除，不建議用于合并肝臟或腎臟疾病的女性。

2013年版ACOG指南甲氨蝶呤使用的禁忌癥包括：

絕對(duì)禁忌癥：

宮內(nèi)妊娠

免疫缺陷的證據(jù)

中度至重度貧血，白細(xì)胞減少或血小板減少癥

對(duì)MTX過(guò)敏

活動(dòng)性肺部疾病

消化性潰瘍

肝功能障礙

腎功能障礙

哺乳期

宮外孕破裂

血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定患者

相對(duì)禁忌癥：

經(jīng)陰道超聲檢查發(fā)現(xiàn)胚胎原始心血管博動(dòng)

初始hCG濃度高（> 5,000 mIU / mL）

經(jīng)陰道超聲檢查顯示異位妊娠胚胎徑線> 4 cm

拒絕接受輸血

無(wú)法參與后期管理

（2）甲氨蝶呤單劑量與多劑量給藥

以往指南，比較單劑量和多劑量方案的觀察性研究表明，盡管多劑量方案在統(tǒng)計(jì)學(xué)上更有效（多劑量與單劑量總有效率分別為92.7％和88.1％，P = 0.035），但單劑量方案與不良反應(yīng)發(fā)生率降低相關(guān)（OR，0.44; 95％CI，0.31-0.63）。最近三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析顯示， 雙劑量和單劑量方案的臨床效率相似（RR，1.09; 95％CI 0.98-1.20），不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)（RR，1.33 ; 95％CI，0.92-1.94）。

（3）甲氨蝶呤治療后需要監(jiān)測(cè)的指標(biāo)

甲氨蝶呤治療后，應(yīng)連續(xù)監(jiān)測(cè)hCG水平，直至達(dá)到非妊娠水平（基于參比實(shí)驗(yàn)室測(cè)定）。需要密切監(jiān)測(cè)以確保滋養(yǎng)細(xì)胞活動(dòng)消失并消除持續(xù)性宮外孕的可能性。在治療初期，hCG水平可能會(huì)上升到高于治療前水平，但規(guī)律應(yīng)該是逐漸降低到達(dá)未孕水平。甲氨蝶呤給藥后第4天至第7天hCG水平未下降15％以上與治療失敗高度相關(guān)，往往需要額外的甲氨蝶呤給藥（在單劑量或雙劑量方案的情況下）或手術(shù)干預(yù)。沒(méi)有接受刮宮患者，應(yīng)用甲氨蝶呤治療后hCG水平下降不符合正常轉(zhuǎn)歸規(guī)律，應(yīng)考慮排除合并宮內(nèi)妊娠的可能。除非有明確的輸卵管異位妊娠證據(jù)，否則在重復(fù)使用甲氨喋呤或手術(shù)治療前應(yīng)考慮清宮術(shù)。超聲監(jiān)測(cè)不能預(yù)測(cè)異位妊娠是否會(huì)破裂，亦不能協(xié)助判定妊娠時(shí)間。與單劑量方案相比，雙劑量甲氨蝶呤方案成功治療的患者h(yuǎn)CG水平的恢復(fù)正常的時(shí)間更快（25.7±13.6與31.9±14.1天; P > 0.025）。

（4）甲氨蝶呤全身給藥的潛在不良反應(yīng)

甲氨蝶呤的不良反應(yīng)通常取決于劑量和治療時(shí)間。由于甲氨蝶呤影響快速分裂的組織，故多次給藥后最常見(jiàn)的副作用胃腸道反應(yīng)（例如惡心，嘔吐和口炎）。甲氨蝶呤對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞組織的細(xì)胞毒作用，導(dǎo)致組織壞死，給藥后2-3天腹痛也可發(fā)生，此類情況下，應(yīng)經(jīng)陰道超聲檢測(cè)腹腔液量聯(lián)合血紅蛋白水平，排外異位妊娠破裂。

肝酶升高是一種不太常見(jiàn)的不良反應(yīng)，通常在停用甲氨蝶呤后會(huì)消退。脫發(fā)也是低劑量甲氨蝶呤的罕見(jiàn)副作用。有報(bào)告藥物相關(guān)性肺炎病例。