先天性無虹膜是一種嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量的的眼部發(fā)育性疾病，主要表現(xiàn)為虹膜先天性發(fā)育不全、虹膜組織部分或全部缺失，部分患者在嬰兒期可出現(xiàn)視力下降和眼球震顫。該病患者的眼部病變常隨著年齡增長(zhǎng)而加重，對(duì)視功能的影響也日趨嚴(yán)重?；颊叱０榉拷?、晶狀體發(fā)育異?；蚪悄ぐl(fā)育異常，可出現(xiàn)青光眼、白內(nèi)障或角膜混濁甚至致盲。

在我國(guó)發(fā)病率約為十萬分之一。大約2/3的患者有明顯的家族病史，多表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，其余1/3患者呈散發(fā)。PAX6基因是導(dǎo)致先天性無虹膜最主要的基因，約90%的無虹膜病例為PAX6基因的雜合變異所致，其中部分患者與染色體重排所致的功能缺失有關(guān)。

PAX6基因又叫配對(duì)盒基因6（paired box gene 6），定位在染色體11p13位置，包含14個(gè)外顯子，其中4-13號(hào)外顯子編碼氨基酸。CDS全長(zhǎng)1269bp，編碼422個(gè)氨基酸。

PAX6基因通過選擇剪切產(chǎn)生兩種蛋白形式：PAX6蛋白和PAX6(5a)蛋白。PAX6蛋白的DNA結(jié)合域PD（含128個(gè)氨基酸）和HD（含61個(gè)氨基酸），通過一個(gè)LNK（Linker，含78個(gè)氨基酸，富含賴氨酸）片段連接。HD結(jié)構(gòu)域后連著PST，作為轉(zhuǎn)錄激活因子調(diào)節(jié)下游基因表達(dá)。PAX6(5a)蛋白有一段14個(gè)氨基酸的插入，使DNA的結(jié)合位點(diǎn)后移至配對(duì)域的C端，這種選擇性剪接使PAX6基因參與多個(gè)信號(hào)通路的調(diào)控。

該基因是常染色體顯性遺傳，PAX6蛋白具有劑量效應(yīng)，PAX6基因的表達(dá)劑量精確調(diào)控脊椎動(dòng)物的眼部發(fā)育。PAX6基因變異可能造成整體蛋白活性降低，導(dǎo)致單倍劑量不足，引發(fā)各種眼部異常。

HGMD數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的PAX6基因變異情況，其中90%的致病變異導(dǎo)致無虹膜的表型，其余導(dǎo)致視神經(jīng)發(fā)育不良、Peters異常等其他表型。致病變異中，錯(cuò)義、無義突變約占30%，剪切位點(diǎn)變異約占12%，小片段插入/缺失/重復(fù)變異約占34%，大片段缺失約占19%，其他類型變異約占5%。

90%的PAX6基因變異導(dǎo)致無虹膜的表型。在PAX6基因變異導(dǎo)致的無虹膜病例中，功能丟失變異（無義突變、移碼突變、剪切位點(diǎn)突變）占絕大多數(shù)。錯(cuò)義突變占少數(shù)。整個(gè)基因丟失、部分外顯子丟失均導(dǎo)致無虹膜。

可表現(xiàn)為視盤缺損、視乳頭形態(tài)異常及牽?；ňC合征等。多數(shù)為散發(fā)，少數(shù)為常顯遺傳。視神經(jīng)發(fā)育異常相關(guān)的PAX6基因變異多為錯(cuò)義突變。

臨床表現(xiàn)為角膜白斑伴角膜后基質(zhì)及后彈性膜缺損，伴或不伴虹膜前粘連，因小梁發(fā)育異常導(dǎo)致發(fā)育性青光眼。Peters異常較無虹膜表型較輕。PAX6基因?qū)е碌腜eters異常只局限于眼部表現(xiàn)。在PAX6基因變異導(dǎo)致的Peters異常病例中，錯(cuò)義突變占多數(shù)。

臨床表現(xiàn)為腎母細(xì)胞瘤、無虹膜、泌尿生殖系統(tǒng)異常及精神發(fā)育遲滯。WAGR綜合征較無虹膜表型更重。基因變異均為大片段缺失，即存在11p13染色體缺失，PAX6基因以及鄰近的WT1基因發(fā)生刪除突變。

黃斑中心凹發(fā)育不良多合并眼前節(jié)的其他異常，極少單獨(dú)存在，多為散發(fā)。PAX6基因錯(cuò)義突變、或刪除產(chǎn)生終止密碼子導(dǎo)致。但多數(shù)單發(fā)的黃斑發(fā)育不良并未找到PAX6基因突變。

少數(shù)報(bào)道，PAX6基因變異可導(dǎo)致小眼球，合并先天性白內(nèi)障和青光眼（錯(cuò)義突變）。也有報(bào)道變異導(dǎo)致常顯遺傳角膜炎，表現(xiàn)為自出生起即有的角膜混濁伴新生血管，合并黃斑中心凹發(fā)育不良（剪切突變）。高度近視也可能與PAX6基因變異有關(guān)。

受檢者，女，32歲，臨床診斷為眼球震顫，先天性虹膜缺失，其父親、姐姐、外甥均有相同表型。

眼科遺傳病基因檢測(cè)（441個(gè)基因）

具體如下：

從受檢者外周血中提取基因組DNA，構(gòu)建基因組文庫(kù)，通過探針雜交捕獲相關(guān)的目的基因外顯子及相鄰內(nèi)含子部分區(qū)域，進(jìn)行富集。富集的目的基因片段通過高通量測(cè)序平臺(tái)測(cè)序，對(duì)明確的致病性變異，采用Sanger測(cè)序進(jìn)行驗(yàn)證。 

檢出一個(gè)與受檢者臨床表型匹配的致病性基因變異

備注：按照美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（ACMG）制定的遺傳變異分類標(biāo)準(zhǔn)，變異分為以下5種類型，Pathogenic表示致病的變異；Likely pathogenic 表示可能致病的變異；Benign 表示良性的變異；Likely benign 表示可能良性的變異；Uncertain significance 表示意義不明確的變異。AD 表示常染色體顯性遺傳；AR 表示常染色體隱性遺傳；X-linked 表示X連鎖遺傳。

(1) PAX6（OMIM:607108）基因變異主要引起無虹膜，以常染色體顯性的方式遺傳。

(2) 本次檢查檢出受檢者攜帶以下雜合變異：PAX6 c.580G>T;p.Gly194*，此變異已被HGMD數(shù)據(jù)庫(kù)收錄，已有文獻(xiàn)報(bào)道為致病變異。

(3) 受檢者基因診斷與臨床表型相符，為致病變異。

(1) 受檢者父親未進(jìn)行該變異位點(diǎn)的驗(yàn)證，自述具有與受檢者相同的臨床表型，變異來源很可能為父源，建議進(jìn)行位點(diǎn)驗(yàn)證。建議家系遺傳咨詢。

(2) 受檢者及家系內(nèi)其他患者將來生育，該變異有50%的概率遺傳給子代，即為無虹膜患者。建議進(jìn)行遺傳咨詢。

PAX6 c.580G>T;p.Gly194*，受檢者該位點(diǎn)為雜合變異，受檢者母親該位點(diǎn)為野生型，受檢者姐姐、外甥該位點(diǎn)為雜合變異。

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