科學(xué)家在小鼠身上實(shí)現(xiàn)細(xì)胞年齡逆轉(zhuǎn)，瀕死時(shí)恢復(fù)活力！但重返短暫青春即付出沉重代價(jià)

親斤彳正禾呈 2019-08-11

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在圣地亞哥索爾克生物研究所（Salk Institute）基因表達(dá)實(shí)驗(yàn)室里，一只黑色小鼠弓背趴著，除了眼睛眨動(dòng)之外，一動(dòng)不動(dòng)。它才三個(gè)月大，但由于患有早衰癥（一種由基因突變引起加速衰老的疾?。?，它的器官正在衰竭，看起來(lái)離死亡只有幾天時(shí)間。

而 Juan Carlos Izpisúa Belmonte 接下來(lái)展示了讓人難以置信一幕。在經(jīng)過(guò)一種年齡逆轉(zhuǎn)相關(guān)的治療后，這只小鼠變得活潑起來(lái)?！八耆謴?fù)了活力，”Izpisúa Belmonte 露出頑皮的笑容，“如果你看看內(nèi)部，很明顯，所有的器官，所有的細(xì)胞都變年輕了。”

Izpisúa Belmonte 是一位精明而溫和的科學(xué)家，似乎擁有一種不可思議的力量，能使衰老、瀕死的動(dòng)物恢復(fù)活力，讓時(shí)光倒流。他實(shí)驗(yàn)室里這些衰老的小鼠，就像是喝下了青春之泉。

但讓人大吃一驚的同時(shí)，掃興的事情也隨之而來(lái)。盡管在小鼠身上使用的這種恢復(fù)年輕活力的療法非常有效，但是它們要么在三四天后死于細(xì)胞功能障礙，要么患上了后來(lái)導(dǎo)致它們死亡的腫瘤?；蛟S可以說(shuō)，這是重返短暫青春的沉重代價(jià)。

科學(xué)家們?cè)谛∈笊砩鲜褂玫膹?qiáng)大療法，被稱為“重編程”。這是一種重置人體所謂表觀遺傳標(biāo)記的方法，這些表觀遺傳學(xué)標(biāo)記是細(xì)胞內(nèi)的化學(xué)開(kāi)關(guān)，它決定細(xì)胞內(nèi)哪些基因是打開(kāi)和關(guān)閉。擦去這些表觀遺傳學(xué)標(biāo)記，細(xì)胞就忘記了它曾經(jīng)是皮膚細(xì)胞還是骨細(xì)胞，并恢復(fù)到更原始的胚胎干細(xì)胞狀態(tài)。因此這項(xiàng)技術(shù)也經(jīng)常被實(shí)驗(yàn)室用來(lái)制造干細(xì)胞。

有一群科學(xué)家對(duì)表觀遺傳重新編程技術(shù)寄予厚望，想把它應(yīng)用到各種動(dòng)物身上，Izpisúa Belmonte 是其中的先鋒人物。如果能夠精確控制的話，他們甚至希望該技術(shù)能應(yīng)用于人體。

Izpisúa Belmonte 認(rèn)為，表觀遺傳的重新編程可能被證明是一種“長(zhǎng)生不老藥”，將顯著延長(zhǎng)人類(lèi)的壽命。

圖 | 圣地亞哥索爾克生物研究所（Salk Institute）基因表達(dá)實(shí)驗(yàn)室的 Juan Carlos Izpisúa Belmonte

在過(guò)去的兩個(gè)世紀(jì)里，發(fā)達(dá)國(guó)家的人口預(yù)期壽命增長(zhǎng)了兩倍多。由于兒童疫苗、系安全帶宣傳等，今天的人類(lèi)已經(jīng)比以往任何時(shí)候都更能達(dá)到自然老去。但是，每個(gè)人的壽命仍然是有限的，這是因?yàn)槲覀兊纳眢w無(wú)法逃避衰變和惡化帶來(lái)的衰老。

“衰老，”Izpisúa Belmonte 寫(xiě)道，“只不過(guò)是發(fā)生在細(xì)胞水平上的分子畸變?！边@是一場(chǎng)沒(méi)有一個(gè)人贏過(guò)的與熵之間的戰(zhàn)爭(zhēng)。

但每一代人都帶來(lái)了新的可能性，因?yàn)楫?dāng)一個(gè)新的胚胎形成時(shí)，表觀基因組會(huì)在繁殖過(guò)程中重置。克隆技術(shù)也利用了重編程原理，從成年公牛身上克隆出來(lái)的小牛，含有與親本相同的 DNA，只是更新了。在這兩種情況中，后代出生時(shí)都沒(méi)有積累 Izpisúa Belmonte 所說(shuō)的“畸變”。

因此，科學(xué)家們提出，能否更進(jìn)一步，在不創(chuàng)造新個(gè)體的情況下逆轉(zhuǎn)與年齡有關(guān)的畸變。這些變化包括表觀遺傳標(biāo)記的改變——組蛋白和甲基化標(biāo)記的化學(xué)基團(tuán)，它們包裹在細(xì)胞的 DNA 周?chē)?，起著調(diào)控基因開(kāi)關(guān)的作用。

隨著年齡的增長(zhǎng)，這些變化的積累會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的功能降低，包括 Izpisúa Belmonte 在內(nèi)的一些科學(xué)家認(rèn)為，這可能是我們變老的部分原因。如果是這樣的話，那么通過(guò)重編程來(lái)逆轉(zhuǎn)這些表觀遺傳變化，則可能會(huì)讓我們逆轉(zhuǎn)衰老。

不過(guò)，Izpisúa Belmonte 也提醒說(shuō)，表觀遺傳的改變不會(huì)讓你“長(zhǎng)生不老”，但它們可能會(huì)推遲你的死亡日期。在他看來(lái)，沒(méi)有理由認(rèn)為我們不能把人類(lèi)的壽命至少再延長(zhǎng) 30 到 50 年。

“我想那個(gè)能活到 130 歲的孩子已經(jīng)和我們?cè)谝黄鹆?。他已?jīng)出生了。我相信。”Izpisúa Belmonte 說(shuō)。

年輕的奧秘

Izpisúa Belmonte 逆轉(zhuǎn)小鼠衰老的治療方法，是基于日本干細(xì)胞科學(xué)家山中伸彌（Shinya Yamanaka）獲得諾貝爾獎(jiǎng)的一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)。

2006 年，山中伸彌教授通過(guò)在人類(lèi)成年細(xì)胞中僅僅添加四種轉(zhuǎn)錄因子，實(shí)現(xiàn)了對(duì)體細(xì)胞的重新編程，使體細(xì)胞的外觀和行為誘導(dǎo)變成和胚胎干細(xì)胞一樣。這些被稱為 Yamanaka 因子（又稱山中因子）的蛋白質(zhì)，通過(guò)清除細(xì)胞的表觀遺傳標(biāo)記來(lái)發(fā)揮作用，相當(dāng)于給細(xì)胞一個(gè)新的開(kāi)始。

這些被人為重新編程的細(xì)胞被稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSc）。就像胚胎中的干細(xì)胞一樣，如果給予正確的化學(xué)信號(hào)，它們可以變成任何一種身體細(xì)胞——皮膚、骨骼、肌肉細(xì)胞等等。

科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，即使是百歲老人的皮膚細(xì)胞，也可以被重新恢復(fù)到原始的年輕狀態(tài)。Izpisúa Belmonte 表示，所有的甲基化標(biāo)記，即那些表觀遺傳開(kāi)關(guān)，都被抹去之后，你又重生了。

對(duì)于許多科學(xué)家們來(lái)說(shuō)，山中伸彌的發(fā)現(xiàn)，為制造用于新型移植治療的替代組織提供了希望。在日本，研究人員已經(jīng)對(duì)一名 80 多歲的日本婦女的體細(xì)胞進(jìn)行重新編程。研究人員從她的細(xì)胞中提取樣本，用體細(xì)胞重編程技術(shù)將它們恢復(fù)到胚胎干細(xì)胞狀態(tài)，然后誘導(dǎo)它們變成視網(wǎng)膜細(xì)胞。2014 年，這名婦女成為第一個(gè)接受這種實(shí)驗(yàn)室制造的組織移植的人。雖然這并沒(méi)有使她的視力變得更敏銳，但據(jù)報(bào)告她的視力確實(shí)變得“更明亮”，視力也不再惡化。

圖 | 一個(gè)裝有染色液的容器，用于組織研究

不過(guò)，在此之前，西班牙國(guó)家癌癥研究中心 (Spanish National Cancer Research Centre) 的研究人員通過(guò)研究那些基因組中含有額外山中因子拷貝的老鼠，已經(jīng)把這項(xiàng)技術(shù)推向了一個(gè)新的方向。

他們證明細(xì)胞重編程實(shí)際上可以發(fā)生在成年動(dòng)物體內(nèi)，而不僅僅是在實(shí)驗(yàn)室的培養(yǎng)皿中。實(shí)驗(yàn)提出了一種全新的醫(yī)學(xué)形式，即使一個(gè)人的整個(gè)身體恢復(fù)活力，重返青春。

但這也凸顯了其中的危險(xiǎn)。清除過(guò)多的甲基化標(biāo)記和表觀基因組的其他足跡，“你的細(xì)胞基本上就失去了它們的特性，”索爾克研究所一名與 Izpisúa Belmonte 一起工作的研究員 Pradeep Reddy 說(shuō)，“你在抹去它們的記憶。”這些被抹去記憶的細(xì)胞可以成長(zhǎng)為一個(gè)成熟的、有功能的細(xì)胞，也可以成長(zhǎng)為一個(gè)沒(méi)有能力完成指定任務(wù)的細(xì)胞，它也可以變成癌細(xì)胞。

這就是文章開(kāi)頭提到 Izpisúa Belmonte 實(shí)驗(yàn)室里看到的小鼠，很容易長(zhǎng)出腫瘤的原因。細(xì)胞重編程確實(shí)在它們的體內(nèi)發(fā)生了，但結(jié)果卻也是致命的。

相比之下，在自然界中蠑螈可以自然地重新長(zhǎng)出胳膊或尾巴。雖然科學(xué)家們至今尚不清楚兩棲動(dòng)物是如何做到這一點(diǎn)，但有一種理論認(rèn)為，這是通過(guò)表觀遺傳重編程的過(guò)程實(shí)現(xiàn)的，類(lèi)似于山中因子的作用，只是作用范圍受到限制。Izpisúa Belmonte 說(shuō)，對(duì)于蠑螈來(lái)說(shuō)，它們的細(xì)胞“只是往回走了一點(diǎn)”。

受此啟發(fā)，Izpisúa Belmonte 相信，或許有一種方法可以讓小鼠進(jìn)行低致死劑量的重新編程。

同樣的事情會(huì)發(fā)生在整個(gè)動(dòng)物身上嗎? 能夠讓人重返青春?jiǎn)幔?/strong>

2016 年，研究小組設(shè)計(jì)了一種方法，可以在患有早衰癥的小鼠身上部分重編程細(xì)胞。

首先，研究人員對(duì)小鼠進(jìn)行基因改造，使其體內(nèi)在給予多西環(huán)素（doxycycline）的情況下產(chǎn)生山中因子。然后，在 Izpisúa Belmonte 實(shí)驗(yàn)室中，一些小鼠被允許連續(xù)飲用含有多西環(huán)素的水；而在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中小鼠每 7 天只有 2 天允許飲用含有多西環(huán)素的水。

“當(dāng)給予小鼠多西環(huán)素時(shí)，基因的表達(dá)就開(kāi)始了。一旦移除，基因的表達(dá)就會(huì)停止。你可以很容易地打開(kāi)或關(guān)閉它。”Reddy 解釋說(shuō)。

圖 | Izpisúa Belmonte 實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的筆記本和空離心管

結(jié)果顯示，獲取多西環(huán)素最多的老鼠，很快就死了。但是，飲用有限劑量水的老鼠沒(méi)有發(fā)生腫瘤，相反，他們變得更加強(qiáng)壯，腎臟和脾臟工作得更好，心臟跳動(dòng)得更厲害。

總體而言，接受治療的小鼠壽命比同窩出生的對(duì)照同伴長(zhǎng) 30%?！斑@就是好處，”Izpisúa Belmonte 說(shuō)，“我們沒(méi)有殺死小鼠，我們沒(méi)有讓小鼠產(chǎn)生腫瘤，我們讓小鼠重返青春?！?/strong>

青春之泉

當(dāng) Izpisúa Belmonte 在 Cell 雜志上將他的成果發(fā)表，描述這些恢復(fù)了青春活力的小鼠時(shí)，一些人覺(jué)得這就像是佛羅里達(dá)的發(fā)現(xiàn)者、西班牙探險(xiǎn)家 Ponce de Leon 終于發(fā)現(xiàn)了苦苦尋找的“青春之泉”。

追求類(lèi)似衰老逆轉(zhuǎn)技術(shù)的 AgeX 首席執(zhí)行官 Michael West 表示，“我認(rèn)為，Izpisúa Belmonte 的論文喚醒了很多人。突然間，衰老領(lǐng)域的研究者都說(shuō)，‘哦，天哪，這可能對(duì)人體有效’?！?/section>

對(duì)于 Michael West 而言，這項(xiàng)技術(shù)為人類(lèi)提供了一種前景，就像蠑螈一樣，人類(lèi)可以再生組織或受損的器官。“當(dāng)我們剛剛形成的時(shí)候，我們也有這種能力，所以如果我們能夠重新喚醒這種能力……哇哦！”

但是對(duì)于其他人來(lái)說(shuō)，逆轉(zhuǎn)衰老的證據(jù)顯然還處于萌芽階段。紐約阿爾伯特·愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)系主任 Jan Vijg 說(shuō)，衰老是由“數(shù)百個(gè)不同的過(guò)程”組成的，簡(jiǎn)單的解決方案是不可能實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)衰老的。他認(rèn)為，從理論上講，科學(xué)可以“創(chuàng)造出強(qiáng)大到可以凌駕于其他所有過(guò)程之上的過(guò)程”。但他補(bǔ)充說(shuō)，“我們現(xiàn)在還不知道?！?/section>

圖 | Izpisúa Belmonte 在工作

一個(gè)更深層次的疑問(wèn)是，Izpisúa Belmonte 在他的實(shí)驗(yàn)室里逆轉(zhuǎn)的表觀遺傳變化，究竟是衰老的真正原因，還是僅僅是衰老的一種跡象——就好比老化皮膚上的皺紋。如果是后者話，Izpisúa Belmonte 的治療可能就像祛除皺紋一樣，純粹是一種美容效果。

“我們沒(méi)有辦法知道，也沒(méi)有證據(jù)表明 DNA 甲基化導(dǎo)致這些細(xì)胞衰老?！睈?ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的 John Greally 教授說(shuō)，“如果我改變那些 DNA 甲基化，我就會(huì)影響衰老，而放眼望去，到處都是危險(xiǎn)信號(hào)?！?/section>

此外，還有一個(gè)基本問(wèn)題籠罩在 Izpisúa Belmonte 的研究結(jié)果上，雖然他成功地讓患有早衰癥的小鼠恢復(fù)了活力，但他還沒(méi)有在正常的老年動(dòng)物身上做到這一點(diǎn)。

早衰癥是一種由單個(gè) DNA 突變引起的疾病。斯坦福干細(xì)胞生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)研究所 (Stanford Institute for Stem Cell Biology and Medicine) 助理教授 Vittorio Sebastiano 表示，自然衰老要復(fù)雜得多。這種恢復(fù)活力的技術(shù)在自然衰老的動(dòng)物和人類(lèi)細(xì)胞中有效嗎? 起碼到目前為止，Izpisúa Belmonte 的研究沒(méi)有回答這個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。

而 Izpisúa Belmonte 的團(tuán)隊(duì)也正在努力回答這個(gè)問(wèn)題，恢復(fù)正常衰老小鼠活力的實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。由于正常的小鼠可以活兩年半，而早衰癥的老鼠可以活三個(gè)月，所以收集證據(jù)需要更長(zhǎng)的時(shí)間?！叭绻覀儽仨毿薷娜魏螌?shí)驗(yàn)條件，”Reddy 說(shuō)，“那么整個(gè)實(shí)驗(yàn)周期將不得不重復(fù)?！?/section>

編輯年齡

這么看來(lái)，即使重返青春真的能夠?qū)崿F(xiàn)的話，也還很遙遠(yuǎn)。但是，針對(duì)某些衰老疾病的更有限抗衰老版本，可能在幾年內(nèi)就會(huì)問(wèn)世。

如果將山中因子比作一把散彈槍?zhuān)梢郧宄信c衰老相關(guān)的表觀遺傳標(biāo)記，那么索爾克研究所和其它實(shí)驗(yàn)室目前正在開(kāi)發(fā)的技術(shù)更像是狙擊步槍?zhuān)淠繕?biāo)是讓研究人員能夠關(guān)閉導(dǎo)致某種疾病的特定基因，或者開(kāi)啟另一種能夠緩解疾病的基因。

Izpisúa Belmonte 實(shí)驗(yàn)室的 Hsin-Kai Liao 和 Fumiyuki Hatanaka 花了四年時(shí)間，改造了十分火熱的 DNA 編輯系統(tǒng) CRISPR-Cas9，使其成為一個(gè)控制旋鈕。

最初的 CRISPR 基因編輯系統(tǒng)，可以讓研究人員消除不需要的基因，而經(jīng)過(guò)改造的 CRISPR 工具可以在保持基因序列不變的情況下，讓一個(gè)基因開(kāi)啟或是關(guān)閉。

圖 | Izpisúa Belmonte 在索爾克研究所的實(shí)驗(yàn)室

該實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)在患有肌營(yíng)養(yǎng)不良的小鼠身上測(cè)試了這種工具，這種老鼠缺乏維持肌肉健康的關(guān)鍵基因。使用表觀基因組編輯器，研究人員增加了另一種發(fā)揮替代作用的基因的表達(dá)。Liao 回憶說(shuō)，接受治療的小鼠在肌肉測(cè)試中表現(xiàn)得更好，它們的肌肉“變得更大了。”

這類(lèi)研究的另一個(gè)成果來(lái)自加州大學(xué)歐文分校，在 Nature Communications 發(fā)表相關(guān)成果的研究人員 Marcelo Wood 聲稱，在一項(xiàng)測(cè)試中，激活衰老小鼠的一個(gè)基因可以提高它們的記憶力?！拔覀兓謴?fù)了這些動(dòng)物的長(zhǎng)期記憶功能?！痹谙嚓P(guān)表觀遺傳印記被移除后，與記憶有關(guān)的基因大量表達(dá)。

同樣，杜克大學(xué)的研究人員也開(kāi)發(fā)了一種表觀遺傳編輯技術(shù)（尚未在動(dòng)物身上進(jìn)行測(cè)試），以降低帕金森病相關(guān)基因的表達(dá)。杜克大學(xué)的另一個(gè)研究小組試圖通過(guò)關(guān)閉調(diào)節(jié)膽固醇的基因，降低老鼠體內(nèi)膽固醇的水平。Izpisúa Belmonte 實(shí)驗(yàn)室對(duì)肌肉營(yíng)養(yǎng)不良的實(shí)驗(yàn)，以及致力于逆轉(zhuǎn)糖尿病、腎病和骨軟骨喪失的實(shí)驗(yàn)，都使用了類(lèi)似的方法。

對(duì)這些技術(shù)的首次人體測(cè)試很可能在未來(lái)幾年內(nèi)進(jìn)行。目前，追趕這項(xiàng)技術(shù)的兩家公司是 AgeX 和 Turn Biotechnologies，后者是斯坦福大學(xué)的 Sebastiano 聯(lián)合創(chuàng)辦的創(chuàng)業(yè)公司。AgeX 公司首席執(zhí)行官 West 表示，AgeX 正著眼于心臟組織。而據(jù) Sebastiano 表示，Turn 將首先尋求獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，以測(cè)試骨關(guān)節(jié)炎和與衰老相關(guān)的肌肉萎縮的治療方法。

與此同時(shí)，由索爾克前研究員 Ilir Dubova 創(chuàng)辦的生物技術(shù)公司 GenuCure 正在籌集資金，以實(shí)現(xiàn)軟骨再生的想法。Dubova 表示，該公司有一種“雞尾酒”療法，它將被注射到患有骨關(guān)節(jié)炎的人的膝關(guān)節(jié)囊，一年一兩次。這樣的治療可以取代昂貴的膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)。

Dubova 說(shuō)，“在注射后，由于衰老而沉默的基因會(huì)被激活，多虧了我們魔法般的技術(shù)，組織開(kāi)始再生過(guò)程。我認(rèn)為倒撥時(shí)鐘是一種恰當(dāng)?shù)慕忉尫绞??！?/section>

-End-

編輯：王新凱

原文：
https://www./s/614074/scientist-fountain-of-youth-epigenome/

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來(lái)自：親斤彳正禾呈 > 《2現(xiàn)代醫(yī)藥》

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