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多發(fā)性腦梗死 還是 CADASIL?

 張建新saatwezo 2019-08-03

近幾年,腦小血管病的研究實在是太火了!曾幾何時,我科室也以研究該病-特別是遺傳性腦小血管病為要務(wù)。但隨著中心戰(zhàn)略的調(diào)整,我們不再以此病研究為重點。但畢竟該病太常見了,占缺血性卒中的1/4多,因此,經(jīng)常是:你見或不見,她就在那里!今天,讓俺說說對遺傳性腦小血管病的代表-CADASIL的一點粗淺認識……

患者男性,51歲,因“發(fā)作性右側(cè)肢體麻木、無力10年余,言語不清7年余”住院。

現(xiàn)病史:患者10年余前無誘因突發(fā)右側(cè)肢體麻木,持續(xù)2小時完全緩解。7年前又出現(xiàn)右側(cè)偏身麻木,右側(cè)肢體無力,走路右偏,自覺右腳踩棉花感,但尚能行走,同時出現(xiàn)言語不利,發(fā)音含糊,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按照“多發(fā)性腦梗死”治療后遺留言語不利。1月后上述癥狀再次出現(xiàn),治療后仍遺留言語不利,走路時感覺右側(cè)下肢稍感無力。3年前出現(xiàn)右側(cè)肢體無力加重,治療后好轉(zhuǎn)。2年前自感右側(cè)肢體無力,視物模糊,治療后遺留輕度右側(cè)下肢無力。半年前右側(cè)肢體無力癥狀再次加重,伴不自主哭笑,此后性格改變,表現(xiàn)為沉默,易激惹,并近期、遠期記憶力、計算力下降。發(fā)病以來,神志清楚,飲食可,睡眠可,二便如常,體重?zé)o明顯變化。

既往史/個人史:高血壓20余年,最高160/100mmHg,開始服用賴諾普利和呋塞米控制,后換用厄貝沙坦,血壓控制尚可;高脂血癥7年余,服用阿托伐他汀10mg/晚。吸煙30余年,平均5-6/天,近10年偶爾吸煙;飲酒30余年,平均2-3/天,近10年偶爾飲酒。否認冠心病病史,否認糖尿病和精神病史。

家族史:父親死于肺癌,母親60歲癡呆,已去世;胞兄患“腦血管病”,具體不詳。

查體:血壓113/81mmHg,心率80/分,神清,構(gòu)音障礙,不自主發(fā)笑,記憶力下降,顱神經(jīng)未見異常,四肢肌容積正常,右側(cè)下肢肌力5-級,左側(cè)肢體肌力5級,四肢肌張力正常,雙手指鼻穩(wěn)準(zhǔn),右手輪替試驗笨拙,閉目難立征陰性。雙側(cè)針刺覺及音叉振動覺對稱。四肢腱反射亢進,雙側(cè)掌頦反射陽性,雙側(cè)Hoffmann征陰性,雙側(cè)巴氏征陽性。頸軟,腦膜刺激征陰性。

住院后檢查:

血、尿、便常規(guī):正常,凝血像:正常;傳染病系列:正常;生化全項:正常;抗磷脂抗體,血沉,CRP,抗鏈球菌“O”,類風(fēng)濕因子,甲狀腺功能,免疫全套,ANCA:均正常。空腹血糖4.6mmol/l,糖化血紅蛋白 5.5%,糖耐量試驗2小時血糖:10.79mmol/l,腫瘤標(biāo)記物及副腫瘤抗體:陰性。

TCD發(fā)泡試驗及微栓子檢測:陰性;心臟彩超:二尖瓣少量反流,左室舒張功能減退。頸部血管超聲:右側(cè)鎖骨下動脈起始處斑塊形成,右側(cè)椎動脈細;腹部超聲:肝囊腫。

該患者青年男性,反復(fù)發(fā)作TIA、腦梗死,遺留右側(cè)下肢輕癱和構(gòu)音障礙,病情逐漸進展,出現(xiàn)認知功能減退,假性球麻痹和性格改變,查體示雙側(cè)錐體束受累,結(jié)合頭核磁顯示典型的腦白質(zhì)疏松、多個腔隙和多發(fā)微出血征象,故診斷腦小血管病毫無疑問。但病因是什么呢?該患者有明確的高血壓病史,糖耐量異常,吸煙30余年,多發(fā)微出血多位于腦干及基底節(jié)等穿支動脈部位,故病因考慮高血壓性小動脈硬化似乎是成立的。但仔細想來,患者發(fā)病時僅40歲,血壓并非太高,平時控制尚可,而臨床進展如此之快,影像學(xué)表現(xiàn)如此之重,似乎也不太好理解。

患者2年前曾住院檢查,當(dāng)時頭核磁如下:

頭核磁Flair顯示雙側(cè)外囊明顯受累,似乎提示遺傳性腦小血管病如CADASIL可能,但雙側(cè)顳極并無異常,因此診斷CADASIL也不確定。按照2017年日本學(xué)者提出的診斷標(biāo)準(zhǔn),≤55歲的患者,具備下列兩項即可診斷Probable級別的CADASIL:1)至少兩項臨床表現(xiàn):a.皮層下癡呆,長束征或假性球麻痹;b.卒中樣發(fā)作伴局灶性神經(jīng)功能缺損;c.情緒障礙;d.偏頭痛;2)常染色體顯性遺傳方式;3)CT或MRI顯示累及顳極的腦白質(zhì)病變;4)除外其它腦白質(zhì)病如腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良,異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等。該患者具備這種可能性。

由于患者母親有“癡呆”病史,胞兄患“腦血管病”,為了排除遺傳性腦小血管病可能,建議完善基因檢測,結(jié)果如下:該樣本在NOTCH3基因exon8發(fā)現(xiàn)一處雜合突變點:c.1258G>T (鳥嘌呤>胸腺嘧啶),導(dǎo)致氨基酸改變p.G420C (甘氨酸>半胱氨酸)。HGMDpro數(shù)據(jù)庫報道:此突變位點報道為致病突變(DM,報道疾病:CADASIL,12146805)。

至此,該患者確診為遺傳性腦小血管病—CADASIL(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。?/span>近些年,神經(jīng)內(nèi)科關(guān)注的一個新的熱點就是腦小血管病,關(guān)于腦小血管病的概況,有興趣者可先翻閱5月4號的《老王看病》—腦小血管病遺傳性還是獲得性?。研究腦小血管病,必然會提到CADASIL,該病是最常見的單基因遺傳性腦小血管病,我科室較早的開展了對此病的研究,并已有多篇文章發(fā)表。

該患者最近再次進行了頭核磁檢查和相關(guān)評估:HAMA:5分(2年前4分),被試人沒有焦慮癥狀;HAMD:10分(2年前3分),可能為輕微的抑郁;MoCA:19分(存在認知功能障礙):涉及視空間與執(zhí)行功能2/5,記憶力3/5,言語功能,抽象思維0/2,定向力4/6;MMSE:24分(2年前29分),輕度認知功能缺損;Berg平衡量表:46/56分;Hachiski缺血指數(shù)量表:13分(大于等于7分屬于VD);ADL:21分(正常)。同2年前相比,影像學(xué)表現(xiàn)更為典型,腦白質(zhì)病變更為廣泛,腦萎縮加重,特別是胼胝體受累更加突出。

CADASIL,以偏頭痛、反復(fù)發(fā)作性皮質(zhì)下缺血、進行性認知功能減退和情感障礙為主要特征。其診斷,依賴于典型的臨床癥狀和神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn),并通過皮膚活檢和基因檢測確診。

先說臨床。2009《LancetNeurology》將CADASIL的臨床表現(xiàn)歸納為五個方面:有先兆偏頭痛、皮層下缺血事件、情緒障礙、淡漠和認知功能減退。1)20-40%的CADASIL患者伴發(fā)有先兆偏頭痛,是普通人群的5倍,且常為首發(fā)癥狀,平均發(fā)病年齡30歲(6-48歲,女性平均26歲,男性平均36歲),但中國及其他亞洲國家的CADASIL患者偏頭痛發(fā)生率并不高,僅5%左右;2)皮層下缺血事件包括TIA和缺血性卒中,發(fā)生于60-85%的CADASIL患者,平均發(fā)病年齡49歲(20-70歲),大部分患者無常見的血管危險因素,隊列研究顯示高血壓僅見于20%的患者。缺血性事件大部分表現(xiàn)為腔隙綜合征(純運動或純感覺缺損,共濟失調(diào)性輕偏癱,感覺-運動缺損,構(gòu)音障礙手笨拙綜合征),大部分患者數(shù)年內(nèi)會有2-5次卒中復(fù)發(fā),逐漸進展,導(dǎo)致步態(tài)困難、尿急、尿失禁和假性球麻痹;3)情緒障礙發(fā)生于20%的患者,一般表現(xiàn)為嚴(yán)重抑郁發(fā)作;4)淡漠,獨立于抑郁,見于40%的患者,主要表現(xiàn)為動力缺乏,主動性下降;5)認知功能受損,這是CADASIL第二常見的臨床表現(xiàn),發(fā)病早期表現(xiàn)為執(zhí)行功能和處理速度的下降。隨著年齡增長,出現(xiàn)廣泛的認知功能減退,并隨卒中復(fù)發(fā)而惡化,最終進展為癡呆,但嚴(yán)重失語、失用、失認罕見。除此之外的臨床表現(xiàn)包括:癇性發(fā)作(5-10%),顱內(nèi)出血,耳聾和帕金森綜合征等。各種臨床表現(xiàn)的自然病程如下圖所示。

再說影像。診斷腦小血管病,MRI當(dāng)然較CT更有優(yōu)勢。除了個別早期僅表現(xiàn)為先兆偏頭痛的患者其MRI正常外,CADASIL患者的MRI異常改變可較其他癥狀提早10-15年出現(xiàn)。MRI出現(xiàn)異常平均在30歲,隨著年齡增加而異常更加明顯。最常見的異常為腦室旁和半卵圓中心T2Flair高信號,首先為斑點樣或結(jié)節(jié)樣,后來變得彌漫,大部分對稱,外囊和顳葉前部分的高信號則高度提示CADASIL。顳極高信號是CADASIL的影像學(xué)標(biāo)志,可見于90%以上的患者;外囊-島葉高信號,盡管特異性不如顳極,但在疾病的早期可見。基底節(jié)和丘腦也可受累(有別于MS),有時累及腦干和胼胝體。另外,在T2異常改變的區(qū)域常出現(xiàn)性質(zhì)、大小和數(shù)目不等的腔隙腦梗死,通常晚期易于發(fā)生。DWI可發(fā)現(xiàn)新近發(fā)生的梗死,有時為多灶。其它核磁發(fā)現(xiàn)包括擴大的血管周圍間隙,主要位于基底節(jié)區(qū);T2*可發(fā)現(xiàn)微出血,微出血的發(fā)生率隨著年齡、血壓、糖化血紅蛋白、白質(zhì)病變廣泛程度的增加而增加。

然后談?wù)劮肿舆z傳學(xué)。CADASIL 是常染色體顯性遺傳疾病,由19號染色體短臂上的NOTCH3基因突變所致,該基因編碼含2321個氨基酸的單次跨膜受體。該受體的胞外區(qū)包含34個表皮生長因子樣重復(fù)序列 (EGFR)—每個EGFR包含6個半胱氨酸殘基,3個Notch/Lin12 重復(fù),1個單跨膜區(qū),1個細胞內(nèi)域(包括7個錨蛋白重復(fù)序列-ANKR)。有研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有CADASIL的致病突發(fā)均在受體胞外區(qū),基因突變可導(dǎo)致在某一特定的EGFR產(chǎn)生奇數(shù)半胱氨酸殘基,破壞二硫鍵配對,使Notch3受體在胞外異常折疊或二聚化,影響與配體的結(jié)合及與其他蛋白的相互作用。

NOTCH3基因含33個外顯子,研究發(fā)現(xiàn)所有CADASIL突變均發(fā)生在編碼34個EGFR的2–24號外顯子。迄今為止,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)200多種致病突變,集中于基因的5′端編碼區(qū),主要位于編碼EGFR2–5的3號和4號外顯子,3、4號兩個外顯子涵蓋了65%的已知突變,其次為11號外顯子。95%以上的突變是錯義突變,其它為小的缺失或剪接突變,所有突變均導(dǎo)致EGFR出現(xiàn)奇數(shù)半胱氨酸殘基。2017年王建林總結(jié)中國CADASIL患者NOTCH3基因突變情況如下。

NOTCH3基因僅在人類血管平滑肌上表達,故突變時,其微血管病變并不局限于腦小動脈(包括腦穿通動脈和軟腦膜動脈),而是全身的動脈系統(tǒng),表現(xiàn)為小動脈壁增厚、硬化、管腔狹窄、局部缺血,而內(nèi)皮結(jié)構(gòu)完好。

最后談?wù)劜±韺W(xué)。CADASIL患者的腦病理改變?yōu)榈湫偷穆孕用}病:彌漫性髓鞘蒼白,腦室旁和半卵圓中心腦白質(zhì)疏松,腦白質(zhì)和基底節(jié)腔隙性腦梗死,擴張的血管周圍間隙,而大腦皮層則存在廣泛的神經(jīng)元凋亡(特別是Ⅲ層和Ⅴ層),特別是存在嚴(yán)重皮層下缺血病變時更為突出。

CADASIL具有特征性的動脈病變,主要累及小的穿支動脈和軟腦膜動脈,表現(xiàn)為動脈壁增厚,導(dǎo)致管腔狹窄,內(nèi)皮細胞正常,在動脈中膜(延伸至外膜)存在非淀粉顆粒樣嗜鋨物質(zhì),致使平滑肌細胞發(fā)生顯著的形態(tài)學(xué)改變,最終從血管壁消失。顆粒樣嗜鋨物質(zhì),是CADASIL特征性的超微表現(xiàn),位于平滑肌細胞表面。 

CADASIL雖然臨床表現(xiàn)在腦,但動脈病變也存在于其他器官,如脾、肝、腎、肌肉、主動脈和皮膚,故可用皮膚活檢標(biāo)本診斷該病。對于非典型CADASIL,皮膚活檢GOM的陽性發(fā)現(xiàn)是診斷CADASIL最直接的證據(jù)。另外,采用NOTCH3 單克隆抗體免疫染色皮膚標(biāo)本,可顯示NOTCH3蛋白在血管壁的沉積,敏感性和特異性均高(分別為85–95%和95–100%)。

遺傳學(xué)檢測是診斷CADASIL的金標(biāo)準(zhǔn),但切忌濫用。如果患者具有典型的臨床特點,且存在特征性的影像學(xué)表現(xiàn),或具有陽性家族史,卻沒有高血壓病史,遺傳學(xué)檢測應(yīng)該進行。如果患者沒有家族史,僅有先兆偏頭痛,而MRI顯示僅有幾個點狀T2高信號,這時候進行遺傳學(xué)檢測是有爭議的(掙錢不易,能省則?。?/span>)。

當(dāng)然,遺傳學(xué)檢測也不是萬能的。當(dāng): 1)患者臨床和MRI表現(xiàn)高度提示CADASIL,但分子檢測(23個外顯子)陰性;2)檢測到一個不涉及半胱氨酸殘基的意義未明的突變位點,這兩種罕見情況下建議進行皮膚活檢電鏡檢查。

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