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免疫治療的誕生為癌癥患者帶來的劃時代進(jìn)展毋庸置疑。 用一句話總結(jié)就是：免疫治療終結(jié)了“晚期癌癥不可治愈”這條魔咒，并讓癌癥患者的五年生存率有了成倍的提升。 但免疫治療的缺陷想比大家也很清楚：PD-1抑制劑有效率并不高，僅有約20%的患者能對PD-1抑制劑的治療產(chǎn)生應(yīng)答，實(shí)現(xiàn)長久控制。 究其原因，就在于癌細(xì)胞狡猾的特質(zhì)，免疫逃逸。人體免疫是我們體內(nèi)最強(qiáng)大的健康衛(wèi)士，肩負(fù)著“消滅異己”的任務(wù)。而癌細(xì)胞作為健康細(xì)胞變異的“叛軍”，在逃避免疫追殺的同時學(xué)會了一種特殊的偽裝——PD-L1蛋白表達(dá)。 當(dāng)癌細(xì)胞在自己身體表面制造出PD-L1蛋白后，就相當(dāng)于擁有了一張人體“身份證”。它與免疫細(xì)胞表面的PD-1蛋白結(jié)合后，免疫細(xì)胞就會將癌細(xì)胞當(dāng)做自己人，放棄追殺。PD-1抑制劑的作用，就是將免疫細(xì)胞表面的PD-1蛋白給抑制住，這樣一來，當(dāng)癌細(xì)胞再次掏出PD-L1蛋白這張“身份證”時，免疫細(xì)胞就會發(fā)現(xiàn)其偽裝，馬上消滅這個手持假證的叛軍。  但為什么PD-1抑制劑的有效率僅有20%？原因在于狡猾的癌細(xì)胞不僅只有PD-1這一條偽裝自己的方式。除了PD-1以外，免疫逃逸的通路還有TGF-β、TIM-3、CTLA-4等多種方式，這就相當(dāng)于癌細(xì)胞除了PD-L1蛋白這一張身份證以外，還有其他的護(hù)照、駕駛證、戶口本等五花八門的身份證明。 ——如果患者體內(nèi)的癌細(xì)胞足夠狡猾，那PD-1免疫警察也無能為力。 之所以做了這么多免疫治療的科普，只為了引出今天我們要介紹的劃時代免疫藥物——多通路免疫治療藥物M7824。我們姑且暫把它稱為“升級版”PD-1抑制劑。 1 同時阻斷PD-1和TGF-β兩條通路 M7824效率更強(qiáng)！ 上文中提到，癌細(xì)胞逃避免疫追殺的手段就是通過免疫逃逸，制作假的身份證明來實(shí)現(xiàn)的，并且大多數(shù)情況下癌細(xì)胞還不止一種“身份證明”。 那么，提高免疫警察的業(yè)務(wù)素質(zhì)，讓他們具備識破多種假證件的能力，理論上對癌細(xì)胞的追殺效率會更高？事實(shí)上，我們已有臨床數(shù)據(jù)支持這樣個結(jié)論。 多個臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)表明：PD-1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體要比單獨(dú)使用PD-1抗體的療效更好，這說明這條路或許可行。 M7824就是這樣一個藥物：同時阻斷了PD-1和TGF-β通路。下圖是它的結(jié)構(gòu)示意圖：上半部分是PD-L1抗體區(qū)，阻斷PD-1：PD-L1通路，發(fā)揮一般PD-1/PD-L1抗體的功能；下部分是抗TGF-β區(qū)，能夠封閉TGF-β通路，減輕其對免疫細(xì)胞的抑制，同時也降低癌癥轉(zhuǎn)移的機(jī)會。 M7824結(jié)構(gòu)示意圖 所以，從設(shè)計(jì)上來說，M7824同時針對PD-1和TGF-β靶點(diǎn)，比單獨(dú)PD-1的抗體可能會有優(yōu)勢。同時，在小鼠的腫瘤模型中，有一些數(shù)據(jù)也支持M7824比單獨(dú)使用PD-1抗體效果更好。 2 M7824：初步臨床數(shù)據(jù) “優(yōu)于”PD-1抗體 不過，檢驗(yàn)藥物有效性的唯一標(biāo)準(zhǔn)還是臨床試驗(yàn)。截止目前，M7824已經(jīng)公布了多項(xiàng)早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，效果都還不錯，“優(yōu)于”PD-1單藥的臨床數(shù)據(jù)。當(dāng)然，標(biāo)題帶引號是因?yàn)檫@只是初步判斷，后續(xù)還需更多臨床試驗(yàn)證實(shí)。 2018年6月初，在全球最權(quán)威的美國臨床腫瘤協(xié)會年會（ASCO）上，M7824公布了兩項(xiàng)重磅臨床數(shù)據(jù)，確實(shí)很驚艷。 3 非小細(xì)胞肺癌 有效率最高達(dá)71.4% 臨床設(shè)計(jì)： 實(shí)驗(yàn)招募了80位沒有用過PD-1抑制劑的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，其中40位使用500mg劑量，另外40位使用1200mg劑量，2周一次。 臨床數(shù)據(jù)：
4 HPV陽性腫瘤：有效率41.7% 實(shí)驗(yàn)招募了17位HPV相關(guān)癌癥，包括肛門癌、宮頸癌和少數(shù)頭頸鱗癌患者，其中12位患者有確定的HPV感染，使用不同劑量的M7824進(jìn)行治療。 臨床數(shù)據(jù)： 在這12位確定HPV感染的患者中，一位患者腫瘤完全消失，4位患者腫瘤明顯縮小，1位患者腫瘤穩(wěn)定不進(jìn)展，總的有效率高達(dá)41.7%。而PD-1抑制劑針對這類患者的一般有效率在15-20%，所以，M7824再次顯示了優(yōu)勢。 在安全性方面：M7824的副作用包括瘙癢、食欲下降等，總體安全可控。不過，肺癌1200mg劑量的40位患者中，4位患者由于治療相關(guān)不良反應(yīng)退組。 “升級版”免疫治療藥物M7824 要在中國大陸正式開始臨床試驗(yàn)了！ 隨著中國的醫(yī)療體制不斷進(jìn)步，我們終于可以同時開始頂尖藥物的臨床試驗(yàn)了。 近期，M7824的研發(fā)廠商，德國默克計(jì)劃啟動PD-L1/TGFβ雙抗M7824在中國的二期臨床實(shí)驗(yàn)。臨床方式為單臂，國際多中心進(jìn)行。其中計(jì)劃總招募人數(shù)為141人，包括中國患者50人。 咚咚及時跟進(jìn)了此次劃時代的“升級版”PD-1藥物的臨床試驗(yàn)，感興趣的患者可以點(diǎn)擊“閱讀全文”下載咚咚腫瘤科app，在app首頁點(diǎn)擊招募板塊了解本次招募信息。同時，如果有患者有關(guān)于這個臨床的更多消息，歡迎在文章下方留言。
參考資料： [1]http://abstracts./214/AbstView_214_218971.html [2]http://abstracts./214/AbstView_214_217737.html
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