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二甲雙胍或能消除癌細(xì)胞干性!川大和UCSD科學(xué)家發(fā)現(xiàn),二甲雙胍可以直接作用于癌起始細(xì)胞,或可用于癌癥...

 圖書(shū)館三千零一 2019-07-21

今天二甲雙胍又成為奇點(diǎn)糕的座上貴賓。

因?yàn)閬?lái)自四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院的陳謙明教授團(tuán)隊(duì),聯(lián)合加州大學(xué)圣迭戈分校Moores癌癥中心(UCSD)的Scott M. Lippman和J. Silvio Gutkind團(tuán)隊(duì),在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn):二甲雙胍可直接作用于頭頸癌細(xì)胞的起始細(xì)胞,消除它的干細(xì)胞特性,阻止其惡變?yōu)榘┌Y[1]。

這項(xiàng)發(fā)表在著名期刊Cancer Research上的研究意味著,對(duì)于高危人群,二甲雙胍或許有預(yù)防癌癥的作用。這也為后續(xù)的臨床研究提供了理論依據(jù)。

二甲雙胍的可能功效(diabetologia-journal.org)

2005年,鄧迪大學(xué)Josie M M Evans團(tuán)隊(duì)在BMJ上發(fā)文稱:在分析了蘇格蘭地區(qū)31萬(wàn)人的數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn),與使用其他藥物治療的2型糖尿病患者相比,使用二甲雙胍治療與癌癥發(fā)病率下降23%相關(guān)[2]。

這篇論文在醫(yī)療圈引起了軒然大波,也開(kāi)創(chuàng)了二甲雙胍抗癌的先河。

隨后,很多研究得到了二甲雙胍的使用與糖尿病患者的癌癥發(fā)病率和死亡率降低有關(guān)的結(jié)論[3,4]。

由于二甲雙胍的降糖和控制胰島素水平的作用,很容易想到這就是二甲雙胍防癌抗癌的作用機(jī)制[5,6]。去年,復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院石雨江教授課題組就發(fā)現(xiàn),高血糖搞亂了癌癥相關(guān)基因TET2的“開(kāi)關(guān)”狀態(tài),促進(jìn)了癌癥的發(fā)生[7]。

也有研究表明,二甲雙胍降糖的本職工作,不是唯一的抗癌機(jī)制,因?yàn)樵诓环逝帧](méi)有胰島素抵抗的動(dòng)物模型中,二甲雙胍也表現(xiàn)出抗癌效果[8,9]。

甚至有III期臨床試驗(yàn)表明,二甲雙胍對(duì)于非糖尿病的腸癌患者有一定的抗癌效果[10]。

已經(jīng)被證實(shí)的二甲雙胍作用機(jī)制(doi: 10.1007/s00125-017-4342-z)

那二甲雙胍抗癌究竟是降糖帶來(lái)的,還是直接作用于癌細(xì)胞本身?

陳教授團(tuán)隊(duì)想弄明白這個(gè)問(wèn)題。

作為口腔醫(yī)學(xué)專家,陳教授團(tuán)隊(duì)選擇的試驗(yàn)對(duì)象是頭頸鱗癌。

頭頸鱗癌的五年生存率在63%左右,這個(gè)數(shù)據(jù)保持了幾十年沒(méi)有改變過(guò)。這主要是因?yàn)闄z測(cè)和治療滯后,而且一旦腫瘤轉(zhuǎn)移,晚期頭頸鱗癌基本沒(méi)什么好的治療方法[11]。因此,頭頸鱗癌的早期預(yù)防和化學(xué)預(yù)防非常重要。

而且,已經(jīng)有大型回顧性分析和廣泛的實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果表明,二甲雙胍可能對(duì)頭頸鱗癌有預(yù)防作用[12,13]。

因此用頭頸鱗癌研究二甲雙胍的抗癌機(jī)制,也是個(gè)不錯(cuò)的選擇。

來(lái)源:Sanford-Burnham Medical Research Institute

為了研究二甲雙胍對(duì)癌細(xì)胞的直接作用。研究人員巧妙地在頭頸鱗癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)入了對(duì)二甲雙胍不敏感的酵母線粒體NADH脫氫酶(NDI1)

緊接著第一步,研究人員用二甲雙胍分別處理了攜帶NDI1的癌細(xì)胞和正常的癌細(xì)胞,結(jié)果正常細(xì)胞的基礎(chǔ)細(xì)胞耗氧率降低,而表達(dá)NDI1的癌細(xì)胞則沒(méi)有。這表明,二甲雙胍通過(guò)影響靶向頭頸鱗癌細(xì)胞的線粒體復(fù)合物I,影響細(xì)胞的代謝

然后,他們又證實(shí),之前就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的二甲雙胍激活A(yù)MPK,抑制mTORC1信號(hào)傳導(dǎo)[8,14]的降糖機(jī)制,也是通過(guò)二甲雙胍靶向線粒體復(fù)合物I導(dǎo)致的。

而且,二甲雙胍的對(duì)細(xì)胞增殖的影響,以及它的抗癌活性都是依賴于線粒體復(fù)合物I。

二甲雙胍作用機(jī)制[1]

最后,研究人員從癌細(xì)胞基因表達(dá)層面分析了二甲雙胍對(duì)癌細(xì)胞的影響。

發(fā)現(xiàn)二甲雙胍降低了與細(xì)胞周期和MYC/E2F靶標(biāo)相關(guān)的基因的表達(dá),還有一些與胚胎細(xì)胞多能性有關(guān)的基因的表達(dá)也受到影響

不僅如此,與Wnt/βcatenin,TGFβ和Notch信號(hào)通路相關(guān)的基因的的表達(dá)也被抑制,而這些通常都參與維持癌癥干細(xì)胞的自我更新。

更重要的是,他們還發(fā)現(xiàn)到長(zhǎng)期使用二甲雙胍會(huì)誘導(dǎo)鱗狀細(xì)胞分化,表現(xiàn)為角質(zhì)形成和鱗狀分化標(biāo)記物CK10的高陽(yáng)性。這也意味著,二甲雙胍會(huì)消除癌細(xì)胞的干性。而大量的研究表明,癌細(xì)胞的干性與預(yù)后差密切相關(guān)[15,16]。

在表達(dá)NDI1的癌細(xì)胞中,二甲雙胍就失去了抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng),以及促進(jìn)癌細(xì)胞分化的能力。

基于以上數(shù)據(jù),研究人員認(rèn)為,這些結(jié)果表明二甲雙胍降低了癌癥干細(xì)胞程序的表達(dá),并引發(fā)癌細(xì)胞的分化,因此支持二甲雙胍可直接作用于頭頸癌起始細(xì)胞

二甲雙胍對(duì)人體的影響(doi: 10.1007/s00125-017-4342-z)

這個(gè)研究結(jié)果對(duì)于二甲雙胍治療癌癥臨床研究的開(kāi)展非常有意義。對(duì)于高危的易患癌人群,可以考慮早期預(yù)防癌癥的發(fā)生;而對(duì)于接受手術(shù)治療的癌癥患者而言,開(kāi)展預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)的臨床研究也是非常有價(jià)值的。

實(shí)際上,作為一個(gè)年近百歲的老藥,二甲雙胍的臨床使用非常廣泛,而且價(jià)格相對(duì)比較便宜。

因此,自打科學(xué)家發(fā)現(xiàn)他有抗癌的潛力之后,就成為研究熱點(diǎn)。

除了上面介紹過(guò)的機(jī)制之外。我們還介紹過(guò):二甲雙胍和血紅素可抑制三陰乳腺癌腫瘤生長(zhǎng);二甲雙胍可降解PD-L1,解除癌細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的壓制,提高抗癌能力;二甲雙胍可以通過(guò)消耗天冬氨酸抗癌,等等。

盡管,近15年來(lái)關(guān)于二甲雙胍的抗癌機(jī)制研究的比較多,流行病學(xué)數(shù)據(jù)也不少,但臨床的轉(zhuǎn)化還沒(méi)有看到非常讓人滿意的效果?;蛟S我們還沒(méi)有找到二甲雙胍抗癌的關(guān)鍵所在,因此,無(wú)論如何,大家不要盲目嘗試。

編輯神叨叨

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參考資料:

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本文作者 | BioTalker

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