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來來來，先回顧一下這篇舊文章，奇點(diǎn)糕科學(xué)家說什么來著？帕金森病，說不準(zhǔn)是種自身免疫性疾病！ 今日《自然》發(fā)表重磅研究，科研團(tuán)隊(duì)來自蒙特利爾大學(xué)、蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所和麥吉爾大學(xué)?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在缺失帕金森病相關(guān)基因Pink1的小鼠中，輕微的腸道感染就能引發(fā)針對(duì)多巴胺神經(jīng)元的異常免疫反應(yīng)，并導(dǎo)致小鼠成年后出現(xiàn)帕金森樣運(yùn)動(dòng)障礙[1]！ 結(jié)合既往的一些流行病學(xué)證據(jù)和基礎(chǔ)研究結(jié)果，我們可以大膽猜測(cè)帕金森病的根基是異常的免疫功能，病毒/細(xì)菌感染等免疫刺激就是扣動(dòng)發(fā)病的扳機(jī)！ 感覺距離帕金森的真相又進(jìn)了一步，是快要拼好拼圖的快樂~  神經(jīng)元中的α-突觸核蛋白 圖源 | sciencemag.org 最開始有必要說一下這個(gè)Pink1基因。 我們印象里帕金森是種老人病，不過也有10%患者在40歲以下就會(huì)發(fā)病，我們稱為家族性帕金森病或青年帕金森病。一看這個(gè)名字就知道了，這部分患者具有特殊的致病突變，Pink1功能缺失突變就是其中占比比較大的一個(gè)。 另外還有一個(gè)Prkn基因，因?yàn)樗鼈z功能有聯(lián)系，所以提到的時(shí)候都是成對(duì)出入的。 這兩個(gè)基因有什么特別之處呢？ 既然是已知的致病突變，那么制作相關(guān)的疾病動(dòng)物模型應(yīng)該是可以的吧?？上?，雖然人類中Pink1和Prkn突變幾乎百分百致病，但是敲除這倆基因的小鼠一般都很健康，極少出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀[2]。 科學(xué)家們只好猜，唉，說不準(zhǔn)這兩個(gè)基因在人和嚙齒類動(dòng)物里還是不一樣，研究帕金森用不上啊。 圖源 | UCSF 到底是不是這樣先賣個(gè)關(guān)子，咱們先來看看它倆是什么功能。 Pink1表達(dá)的蛋白PINK1和Prkn表達(dá)的Parkin，在細(xì)胞中最大的作用就是線粒體自噬。 簡(jiǎn)單點(diǎn)說，當(dāng)細(xì)胞損傷發(fā)生時(shí)，線粒體也會(huì)因?yàn)楣δ苷系K而不能再履行職責(zé)，可它這份兒資源不能浪費(fèi)啊，于是細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體系就會(huì)把損傷線粒體嚼吧嚼吧消化了，把營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)送到其他需要的地方去。 PINK1和Parkin就是尋找、標(biāo)注損傷線粒體，激活自噬的關(guān)鍵步驟。 2016年，與本文同個(gè)研究團(tuán)隊(duì)又發(fā)現(xiàn)了PINK1和Parkin的新功能，這兩種蛋白，竟然還能和適應(yīng)性免疫扯上關(guān)系[3]！ 此時(shí)鑫英小姐姐插話道，我知道啊，自噬本來就能介導(dǎo)抗原提呈啊，那這兩個(gè)自噬蛋白和適應(yīng)性免疫有關(guān)不是很正常么。Nonono，這回還真不是靠自噬。 研究者們討論的這個(gè)過程叫做線粒體抗原提呈（MitAP），依賴的是線粒體產(chǎn)生的囊泡（MDV），PINK1和Parkin可以抑制MDV形成。如果沒有這倆蛋白中的任意一個(gè)，那么炎癥情況下免疫細(xì)胞中就會(huì)發(fā)生MitAP，直觀說結(jié)果，就是，會(huì)產(chǎn)生專門針對(duì)自身線粒體的殺傷性T細(xì)胞。 這不就是自身免疫性疾病么！ （鑫英：？？這么牛逼?。。?/p>  PINK1/Parkin的缺失導(dǎo)致MitAP 姑且先不說自身免疫性疾病的事兒，這個(gè)實(shí)驗(yàn)過程給了科學(xué)家靈感一擊。做實(shí)驗(yàn)的時(shí)候用了脂多糖（LPS）刺激免疫反應(yīng)，可是實(shí)驗(yàn)小鼠的生活環(huán)境說實(shí)話比人類干凈多了，會(huì)不會(huì)接觸不到感染源才是Pink1/Prkn敲除小鼠不發(fā)病的真正原因？ 給它們喂菌！喂革蘭氏陰性菌！  LPS刺激Pink1缺陷抗原提呈細(xì)胞發(fā)生MtiAP 就……發(fā)病了。 最終研究者選擇的是一種檸檬酸桿菌屬的細(xì)菌Citrobacter rodentium，經(jīng)過一系列檢查，小鼠感染后的表現(xiàn)是這樣的：感染不嚴(yán)重，20天左右就完全好了；正常小鼠和Pink1敲除小鼠的免疫反應(yīng)差不多，比如循環(huán)細(xì)胞因子水平、基因表達(dá)差異之類；過段時(shí)間再重復(fù)感染，小鼠們都建立了有效的適應(yīng)性免疫。 但是在感染4個(gè)月以后，Pink1敲除小鼠開始“不會(huì)走路”了。它們明顯全身都不太靈活，頭抬不起來，特別是后腿的不靈活——這是帕金森病大鼠模型的典型特征。 更有說服力的是，給小鼠來點(diǎn)左旋多巴，一個(gè)小時(shí)之內(nèi)它們的癥狀就好轉(zhuǎn)了。 帕金森啊，沒跑了。  典型后腿不會(huì)動(dòng)（右） 所以小鼠們到底發(fā)生了什么？ 前面說到Pink1和MitAP有關(guān)。研究者分離了感染小鼠的脾細(xì)胞，果然發(fā)現(xiàn)Pink1敲除小鼠的抗原提呈細(xì)胞里出現(xiàn)了MitAP，產(chǎn)生了針對(duì)線粒體的殺傷性T細(xì)胞。  Pink1缺失導(dǎo)致MitAP和線粒體特異性殺傷性T細(xì)胞 當(dāng)把這些免疫細(xì)胞和各種各樣的腦細(xì)胞共培養(yǎng)的時(shí)候，研究者發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞沒事兒，其他的神經(jīng)元沒事兒，只有多巴胺能神經(jīng)元死翹翹了。 準(zhǔn)確地說，在培養(yǎng)第二天，神經(jīng)元開始變形，胞體變大，突觸密度降低長(zhǎng)度縮短；培養(yǎng)第五天，40%多巴胺能神經(jīng)元死亡。 這個(gè)發(fā)現(xiàn)也很有趣。多巴胺能神經(jīng)元并不是一口氣死掉的，而是有個(gè)從末端到細(xì)胞體的過程，那么從損傷到死亡中間的時(shí)間窗口，就是我們治療能夠把握的最后時(shí)機(jī)。  經(jīng)抗原提呈細(xì)胞訓(xùn)練T細(xì)胞開始針對(duì)線粒體 至于為啥是多巴胺能神經(jīng)元先走，這個(gè)可能和多巴胺能神經(jīng)元表面MHC1表達(dá)更高，更容易受到T細(xì)胞毒害有關(guān)。此外，包括多巴胺能神經(jīng)元在內(nèi)的兒茶酚胺能神經(jīng)元本身也對(duì)氧化損傷和代謝應(yīng)激更敏感，更容易受到線粒體活性異常的影響。 這個(gè)研究還有一點(diǎn)蠻遺憾的，要是更具體地檢測(cè)一下小鼠的其他非運(yùn)動(dòng)帕金森癥狀，估計(jì)結(jié)果會(huì)更有力一些吧。 其實(shí)帕金森病和感染的關(guān)系早就不清不楚了。 1918年，西班牙爆發(fā)流感疫情，期間出生的人患帕金森風(fēng)險(xiǎn)比1888年之前或1924年之后出生的人要高上2-3倍[4]；科學(xué)界發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)生活環(huán)境的群體，帕金森的發(fā)病率比常人更高[5]；帕金森患者外周感染期間運(yùn)動(dòng)障礙癥狀會(huì)惡化[6]…… 結(jié)合今天的研究，我們可以合理猜想，帕金森病的發(fā)病是個(gè)1+x的故事：一個(gè)有缺陷的免疫基礎(chǔ)，加上不知何時(shí)會(huì)觸發(fā)扳機(jī)的免疫刺激。 從另一方面看，家族性帕金森和散發(fā)性帕金森可能比我們以前認(rèn)為的更加相似，都涉及到免疫系統(tǒng)的功能障礙，這其中的故事還有待科學(xué)家去發(fā)掘。 搓手等更新~ 編輯神叨叨 我，預(yù)言家！ 亞慧： 這篇文章細(xì)思恐極。原來人們以為Pink1和Prkn就是垃圾回收二人組，負(fù)責(zé)找到報(bào)廢的線粒體給回收了。結(jié)果現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)這兩哥們還是個(gè)判死官，沒有他們，線粒體周圍有個(gè)風(fēng)吹草動(dòng)，就搖旗說我掛了，然后T細(xì)胞就上去了。。。 這是個(gè)啥設(shè)計(jì)呢 參考資料： [1] https://www./articles/s41586-019-1405-y [2] Oliveras-Salvá, M., Van Rompuy, A. S., Heeman, B., Van den Haute, C. & Baekelandt, V. Loss-of-function rodent models for parkin and PINK1. J. Parkinsons Dis. 1, 229–251 (2011). [3]Matheoud D, Sugiura A, Bellemare-Pelletier A, et al. Parkinson’s disease-related proteins PINK1 and Parkin repress mitochondrial antigen presentation[J]. Cell, 2016, 166(2): 314-327. [4]Dickman M S. von Economo encephalitis[J]. Archives of neurology, 2001, 58(10): 1696-1698. [5] https://www./home/2017/4/7/flu-and-you [6]Yeo L, Singh R, Gundeti M, et al. Urinary tract dysfunction in Parkinson’s disease: a review[J]. International urology and nephrology, 2012, 44(2): 415-424. [7]https://www./articles/d41586-019-02094-6 [8]https://nouvelles./article/2019/07/17/la-maladie-de-parkinson-pourrait-elle-etre-declenchee-par-une-infection-intestinale/ [9]https://en./wiki/PINK1 本文作者 | 代絲雨 |
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