既往認(rèn)為，驅(qū)動(dòng)基因突變和PD-L1高表達(dá)往往是互斥的，但隨著PD-L1檢測(cè)的普及，兩者共存的現(xiàn)象并不少見。既往一項(xiàng)小樣本研究首先探索了這一問題^[1]。在這一研究中，71例患者同時(shí)接受PD-L1及EGFR/ALK/ROS1檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅1.4%的患者PD-L1高表達(dá)(≥50%)合并驅(qū)動(dòng)突變。但這一結(jié)果與后續(xù)幾項(xiàng)研究存在較大差異。

6月2日Lung Cancer雜志在線發(fā)表的EXPRESS研究^[2]是一項(xiàng)多中心、前瞻性研究，旨在探索真實(shí)世界中，PD-L1的表達(dá)特點(diǎn)及不同國(guó)家/地區(qū)PD-L1的表達(dá)差異。研究共入組2368 例患者接受PD-L1檢測(cè)，是該領(lǐng)域最大樣本含量的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，分別有13%和20%的EGFR/ALK 突變陽性患者TPS≥50%， ALK融合突變的患者似乎更容易合并PD-L1高表達(dá)。

隨后，另外一項(xiàng)研究也得出了相似的結(jié)論^[3]，在這項(xiàng)研究中，71例EGFR和9例ALK陽性的患者中，分別有7例(9.9%)和2例(22.2%)為 PD-L1高表達(dá)。有趣的是，既往一項(xiàng)基于亞裔人種的研究發(fā)現(xiàn)，ROS1融合的患者有較大比例同時(shí)存在PD-L1高表達(dá)。這項(xiàng)研究中，407患者接受驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)并發(fā)現(xiàn)14例(3.4%)攜帶ROS1融合的患者，這14例患者中，12例(85.7%)患者 PD-L1表達(dá)＞1%，5例(35.7%)患者PD-L1表達(dá)≥50%^[4]。

對(duì)于攜帶敏感驅(qū)動(dòng)突變的患者，相應(yīng)的靶向藥物應(yīng)當(dāng)作為首選。PD-L1高表達(dá)對(duì)靶向治療的療效有何影響呢？

既往一項(xiàng)研究^[6]通過SP142檢測(cè)PD-L1表達(dá)，以5%和50%作為截?cái)嘀祵⒒颊叻譃閺?qiáng)表達(dá)、弱表達(dá)和不表達(dá)三組，接受一代TKI治療后，三組的ORR分別為35.7%、63.2%和67.3%，PFS分別為3.8個(gè)月、6.0個(gè)月和9.5個(gè)月，與不表達(dá)組相比，弱表達(dá)和強(qiáng)表達(dá)的患者發(fā)生疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)分別提高2.86倍(95% CI: 1.53-5.35)和5.19倍(95% CI: 2.72-9.86)。在19del的患者中，三組的PFS為3.0個(gè)月、7.0個(gè)月和12.0個(gè)月，而在21L858R突變的患者中，三組的PFS分別為4.7個(gè)月、6.0個(gè)月和9.0個(gè)月。

這一研究得到了另外一項(xiàng)回顧性研究的確認(rèn)^[7]。這項(xiàng)研究分別納入66例EGFR-TKI原發(fā)耐藥的患者和57例疾病被控制的患者(即療效評(píng)估為SD/PR/CR)。原發(fā)耐藥組和疾病控制組TPS≧50%的患者比例分別為22.7%和1.8%；兩組TPS≧25%的患者比例分比為30.3%和3.5%；兩組TPS≧1%的患者比例分比為45.5%和12.3%，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若以1%作為截?cái)嘀担?span>PD-L1陽性表達(dá)患者的耐藥風(fēng)險(xiǎn)為陰性表達(dá)患者的5.95倍(95% CI: 2.35-15.05, P＜0.001)；當(dāng)以25%和50%為截?cái)嘀禃r(shí)，PD-L1陽性表達(dá)患者的耐藥風(fēng)險(xiǎn)分別為陰性表達(dá)患者的11.96倍(95% CI: 2.65-53.87, P＜0.001)和16.47倍(95% CI: 2.10-129.16, P＜0.001)。PD-L1＜1%和PD-L1≧1%患者的PFS分別為7.3個(gè)月和2.1個(gè)月。

關(guān)于PD-L1高表達(dá)對(duì)于ALK-TKI及ROS1-TKI治療療效的影響，目前研究數(shù)據(jù)尚不多見。

在攜帶驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期NSCLC患者中，研究者對(duì)后線免疫單藥、后線免疫聯(lián)合靶向、后線免疫聯(lián)合化療及一線免疫聯(lián)合靶向等不同的治療模式均有探索和分析。

后線免疫單藥：ATLANTIC研究^[8]是一項(xiàng)II期臨床研究，旨在探索PD-L1抑制劑Durvalumab單藥三線及三線后治療NSCLC患者療效及安全性。研究根據(jù)驅(qū)動(dòng)基因突變狀態(tài)及PD-L1表達(dá)水平將患者分為三組：
隊(duì)列1 為攜帶EGFR/ALK突變的患者（根據(jù)PD-L1表達(dá)水平，以25%為截?cái)嘀捣譃锳、B兩組）
隊(duì)列2 為EGFR/ALK突變陰性的患者（同樣根據(jù)PD-L1表達(dá)水平，以25%為截?cái)嘀捣譃锳、B兩組）
隊(duì)列3為EGFR/ALK突變陰性且PD-L1表達(dá)超過90%的患者
三個(gè)隊(duì)列的ORR分別為12.2%、16.4%和30.9%；隊(duì)列1中，A、B兩組的PFS均為1.9個(gè)月，OS分別為9.9個(gè)月和13.3個(gè)月；隊(duì)列2中，A、B兩組的PFS分別為1.9個(gè)月和3.3個(gè)月，OS分別為9.3個(gè)月和10.9個(gè)月；而隊(duì)列3的PFS僅為2.4個(gè)月，OS尚未達(dá)到。從數(shù)值上來看，驅(qū)動(dòng)基因陽性晚期NSCLC患者后線接受Durvalumab單藥治療時(shí)，ORR數(shù)據(jù)較差，PFS及OS與驅(qū)動(dòng)基因突變陰性的患者無明顯差異(ALTER-0303研究中，三線及以后接受安羅替尼單藥治療，OS同樣約為9個(gè)月)，因此，在缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)，Durvalumab單藥治療也可能是這部分患者的潛在治療選擇之一。

另外一項(xiàng)回顧性研究^[9]則得出了相似的結(jié)論，攜帶EGFR/ALK突變的患者接受免疫治療的ORR僅3.6%，PFS與ATLANTIC研究相似，為2.07個(gè)月，但相較于野生型患者，其ORR(23.6%, P=0.053)及PFS(2.58個(gè)月, P= 0.018)均要更差。

因此，從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因突變陽性的患者，后線免疫單藥治療在患者無標(biāo)準(zhǔn)治療的情況下提供了一個(gè)潛在的治療手段，但療效尚不能令人滿意，且較驅(qū)動(dòng)基因陰性的患者可能效果更差。

后線免疫聯(lián)合靶向：Checkmate-012研究^[10]分析了Nivolumab聯(lián)合厄洛替尼后線在驅(qū)動(dòng)基因陽性的患者療效及安全性。入組的21例患者中，20例患者既往接受過TKI類藥物治療。整個(gè)隊(duì)列的ORR僅為15%，25%的患者出現(xiàn)3度以上不良反應(yīng)；中位PFS和OS僅為5.1個(gè)月(95% CI: 2.3-12.1個(gè)月)和18.7個(gè)月(95% CI: 7.3-未達(dá)到)。5.1個(gè)月的中位PFS和驅(qū)動(dòng)基因突變陽性患者一線TKI治療進(jìn)展后接受含鉑雙藥化療的療效在數(shù)值上相似(IMPRESS研究中，EGFR突變患者接受一代TKI進(jìn)展后，在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合安慰劑或繼續(xù)聯(lián)合一代TKI治療，PFS均為5.4個(gè)月)。

后線免疫聯(lián)合化療：近期，IMpower-150研究公布了其關(guān)鍵亞組的分析結(jié)果^[11]，其中包括了驅(qū)動(dòng)基因突變陽性的隊(duì)列，在這一隊(duì)列中，所有患者均接受過靶向治療但未接受化療。在EGFR突變?nèi)巳褐?，貝?紫衫+卡鉑的基礎(chǔ)上聯(lián)合Atezolizumab在數(shù)值上有改善患者預(yù)后的趨勢(shì)(HR=0.61, 95% CI: 0.29-1.28)，盡管無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但兩組的生存曲線明顯分開，貝伐+紫衫+卡鉑組的OS為18.7個(gè)月，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合Atezolizumab的OS尚未達(dá)到，且聯(lián)合Atezolizumab組無論在12個(gè)月、18個(gè)月和24個(gè)月時(shí)，OS率均更好；而在攜帶EGFR敏感突變組，聯(lián)合Atezolizumab治療則顯示出了統(tǒng)計(jì)學(xué)的優(yōu)勢(shì)(HR=0.31, 95% CI: 0.11-0.83)。

因此，從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，攜帶EGFR敏感突變的患者，接受靶向治療耐藥后，化療聯(lián)合貝伐單抗的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步聯(lián)合免疫治療可以給患者帶來獲益。

一線免疫聯(lián)合靶向：Checkmate-370是一個(gè)多隊(duì)列的研究^[12]，隊(duì)列E分析了在ALK融合陽性的患者中，一線克唑替尼聯(lián)合Nivolumab (240mg Q2W)的療效及安全性，這項(xiàng)研究?jī)H僅入組13例患者后，38%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷，2例患者因肝損導(dǎo)致死亡，因此研究被提前叫停，而已經(jīng)入組的13例患者，其ORR僅為38%。2018年ASCO年會(huì)上，另一項(xiàng)研究^[13]則分析了二代藥物阿來替尼聯(lián)合Atezolizumab的療效及安全性，這項(xiàng)研究首先入組7例患者觀察該治療策略的安全性，隨后進(jìn)一步擴(kuò)展入組14例患者觀察其療效。在入組的21例患者中，66.7%的患者發(fā)生3度及以上不良反應(yīng)，ORR為85.7%，PFS僅為21.7個(gè)月，低于ALEX研究34.8個(gè)月的PFS的數(shù)據(jù)。

因此，從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，對(duì)于ALK融合陽性的晚期NSCLC患者，一線免疫聯(lián)合靶向治療非但不能帶來獲益，有可能使嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率增加。