隨著對腫瘤驅(qū)動基因研究的進(jìn)一步加深以及基因檢測技術(shù)的快速發(fā)展，腫瘤治療已走進(jìn)精準(zhǔn)治療時代，本期MED24邀請浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院袁瑛主任，結(jié)合結(jié)直腸癌患者的基因突變情況，對結(jié)直腸癌的個體化治療現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行梳理。

/RAS基因突變（突變率40%-45%）/

RAS基因?qū)τ诟隳c癌的醫(yī)生而言，并不陌生，其中最有名的便是K-RAS基因。早在1988年著名的Vogelstein教授提出的腸癌發(fā)展模式圖中就指出，K-RAS基因在早期腺瘤轉(zhuǎn)化為中期腺瘤的過程中所起的作用。 但當(dāng)時K-RAS基因?qū)τ谂R床治療的價值和指導(dǎo)意義尚不明確，直到2008年Crystal 研究的出現(xiàn)。

Crystal 研究的本意是想評估，在標(biāo)準(zhǔn)FOLFIRI方案（亞葉酸鈣、5-FU和伊立替康）基礎(chǔ)上增加EGFR單抗西妥昔單抗是否能使患者產(chǎn)生獲益。但遺憾的是，1198例入組的病人中，PFS的延長絕對值只有0.9個月，os只延長了1.3個月。每月幾萬元的西妥昔單抗加到化療中，患者獲益卻并不明顯，結(jié)果顯然并不令人滿意。

后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，如果患者為K-RAS野生型，或者N-RAS野生型，那么PFS、OS以及RR都將有較大的提升，即K-RAS，NRAS突變的患者不能從西妥昔單抗中獲益。自此針對結(jié)直腸癌患者的治療，進(jìn)入全RAS基因檢測時代。

/BRAF基因突變（突變率<10%）/

盡管突變率只有不到10%，但每一個搞結(jié)直腸癌的醫(yī)生都至少會有一個印象深刻的BRAF突變患者，為什么？因為進(jìn)展太快！根據(jù)美國Mayo和MD Anderson 2018在ASCO聯(lián)合報道的2282例結(jié)直腸患者數(shù)據(jù)分析顯示，BRAF突變的患者OS只有22.5個月，僅是全野生型患者的一半。

既然BRAF這么兇，那在治療上有何好的方法？BRAF基因作為EGFR信號傳統(tǒng)通路上重要的分子（位于RAS基因的下游），在治療上自然就想到了EGFR抑制劑，但結(jié)果卻是并不盡如人意。兩項重磅研究均證實化療 EGFR抑制劑的治療方法，患者PFS，OS均未獲益。

PietrantonioF, et al. Eur J Cancer. 2015;51(5):587-594.

Br JCancer. 2015;112(12):1888-1894.

同年，柳葉刀雜志上的一項三藥聯(lián)合化療 貝伐珠單抗VS兩藥聯(lián)合化療 貝伐珠單抗的研究結(jié)果提示，相較兩藥化療方案而言，三藥聯(lián)合化療 貝伐珠單抗針對BRAF突變的患者，把握更大，PFS和OS也均有較大的提升。

LancetOncol. 2015;16(13):1306-1315.

既然是BRAF突變，那么單用BRAF抑制劑有沒有用？尤其是在黑色素瘤當(dāng)中，維莫非尼單藥的客觀有效率（78%）取得了較好結(jié)果的情況下，結(jié)直腸癌單獨應(yīng)用BRAF抑制劑是不是也能取得好的效果？答案是否定的。

那么是不是意味著BRAF抑制劑不行？也不是，一項“From Bench to Bed”（從實驗室結(jié)果推到臨床）實驗提示，BRAF突變的患者能從“西妥昔單抗 伊立替康 維莫非尼”的聯(lián)合用藥方案中獲益。結(jié)果顯示，只要是BRAF突變的患者，與西妥昔單抗 伊立替康方案相比，使用西妥昔單抗 伊立替康 維莫非尼的方案，患者PFS，從2個月提升到4.3個月，翻了一倍，總體的腫瘤的控制率也達(dá)到67%。

因此在2017年的NCCN指南中，對BRAF突變的患者，新增加了“西妥昔單抗 維莫非尼 伊立替康”三藥方案的推薦。

人們常說“上帝在關(guān)上一扇門的同時，會開上一扇窗”，那么對于如此兇殘的BRAF突變患者而言，這扇被打開的治療之窗便是微衛(wèi)星問題。

眾所周知，PD-1抗體、PD-L1抗體這類藥對微衛(wèi)星不穩(wěn)定的病人效果特別好。相較BRAF野生型的病人當(dāng)中只有8%的微衛(wèi)星不穩(wěn)定情況，BRAF突變的病人當(dāng)中，發(fā)現(xiàn)有21%的病人處于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定的狀態(tài)。因此BRAF突變患者，可以考慮檢測微衛(wèi)星狀態(tài)，然后應(yīng)用PD-1抗體藥物。

/Her-2基因突變（陽性率<10%）/

根據(jù)2017年在ASCO上公布的數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸患者中有5%左右存在Her-2變異，且主要出現(xiàn)在男性、直腸癌以及神經(jīng)侵犯的腫瘤分級比較高的病人中。由于Her-2突變是抗EGFR單抗治療的一個的負(fù)相關(guān)因子，因此西妥昔單抗效果并不好。

Her-2基因突變最早發(fā)現(xiàn)于乳腺癌，胃癌，但化療 抗Her-2藥物的治療經(jīng)驗對于結(jié)直腸癌患者而言并不好使——單藥使用抗Her-2的藥物赫賽汀或拉帕替尼效果都不好。不過將赫賽汀和拉帕替尼聯(lián)用卻取得了1 1>2的效果，并在后線治療中取得了35%的有效率。

/dMMR(陽性率<10%)/

微衛(wèi)星不穩(wěn)定的患者能從PD-1抗體與PD-L1抗體藥物中獲益，因此針對微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定的患者，2017版NCCN指南推薦，除標(biāo)準(zhǔn)化療不耐受的患者外，對于MSI-H患者的后線治療可采取，帕博利珠單抗單藥（KEYNOTE164 & KEYNOTE-158）或納武利尤單抗 依匹木單抗聯(lián)合（checkmate-142）的方案。

此外阿特珠單抗 PD-L1單抗 貝伐珠單抗的聯(lián)合治療方案也在小樣本的探索性研究中取得了不錯的成績（10例病人中有3例PR），從而也彰顯了PD-L1聯(lián)合抗血管在腸癌中的光明前景。

/ 未知（Unknown）/

精準(zhǔn)醫(yī)療時代要求，不同病人，根據(jù)分子檢測結(jié)果的不同，應(yīng)給予不一樣的治療策略。但目前仍有不少患者屬于未知狀態(tài)，因此這部分病人的個體化治療之路是仍是將來需要繼續(xù)探索努力的方向。