這里介紹一個關(guān)鍵中間體1的合成

原始合成路線：

第一批交貨后。接下來考慮到工藝的robust，成本，原材料供應，需要開發(fā)新的工藝。

第一步：suzuki

1,4-二氧六環(huán)做溶劑，會形成過氧化物，被ICH guideline歸類為有毒，水中的高溶解性導致難回收，所以考慮換掉它。經(jīng)過篩選，最終確定條件為：0.25 mol % Pd2dba3, 1 mol % X-Phos,1.5 equiv Cs2CO3， 2-MeTHF 回流4.5 h. 反應中如果加入TBAB相轉(zhuǎn)移催化劑,收率有所增加,并且原料可以一直保持消耗完畢.

最終,2.4kg 化合物2以85%收率,99.4wt%,99.38 LCAP交貨.

2. SNAr Reaction to Prepare 1

此SNAr反應,一開始采用7 eq 肼, 在異丙醇中65°C下進行. 但是發(fā)現(xiàn)原料4溶解放熱, 溫度升高到90°C,有安全隱患. 因為肼易燃,甚至在沒有氧氣的情況下都可以進行, 所以必須進行改進.

  使用水做為溶劑,肼的水溶液會相對更實用,并且更安全. 反應溫度需要提高到100°C才能增加原料4的溶解度, 降低到80°C雖然結(jié)果一樣,但是反應時間延長(10h vs 4h). 

由于產(chǎn)品1不溶解于水,溫度降低下來以后, 就可以高純度地拿到固體. 在暴露空氣的過程中,主要生成了雜質(zhì)5. 大概有2%, 并且在此結(jié)晶的過程中,5可以被完全除去.

改進以后, 以97%的收率, 99.6wt%, 100%LCAP的質(zhì)量交貨幾公斤.

在第二次交貨以后,就開始考慮商業(yè)化進程.重新優(yōu)化反應

首先交貨Pd殘留不穩(wěn)定(2-720ppm), 并且通過統(tǒng)計，22%生產(chǎn)API的費用都消耗在合成化合物1，幾千美元/1kg，需要更加便宜的工藝。

繼續(xù)分析發(fā)現(xiàn)，合成1的52%費用用在了原料3. 它的大規(guī)模制備和分離難度比較大，于是開始開發(fā)新的偶聯(lián)試劑，化合物7被嘗試來替代原料3.

經(jīng)過優(yōu)化，確定條件如下：

反應中發(fā)現(xiàn)了雜質(zhì)9，原始工藝可以通過控制使用1.2eq的原料3來控制9的生成，但是使用7的時候，雜質(zhì) 9的生成不穩(wěn)定，不同批次間含量經(jīng)常變化。

研究雜質(zhì)9的形成，從而有控制它的方案。通過慢慢加入原料7，使用離線HPLC進行檢測雜質(zhì)9的生成。

檢測發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)9的生成是在反應末期，前期基本控制在很低水平?？刂茖嶒灠l(fā)現(xiàn)，把產(chǎn)品4投入到標準反應條件，可以高轉(zhuǎn)化率生成雜質(zhì)9.說明雜質(zhì)9的生成來源于產(chǎn)品4. 

于是通過控制7的使用量，讓氯化物過量，9可以得到控制，延長反應時間也沒有問題。

   小規(guī)模反應的時候,先將各種物料混合,再加熱到80°C,規(guī)模小的時候可以迅速達到80°C. 但是大規(guī)模生產(chǎn)的時候,加熱比較緩慢,為了研究傳熱影響, 花費3h緩慢加熱到80°C, 轉(zhuǎn)化率從99%掉到<75%, 并且有>25%的N-甲基吡唑生成, 可能在溫度比較低的時候,質(zhì)子化的速率大于偶聯(lián)速率. 

確實，化合物7在標準條件或者沒有Pd的條件下，都會質(zhì)子解。

但是在標準偶聯(lián)條件下,沒有或者很少有質(zhì)子化產(chǎn)物,這說明提高溫度,偶聯(lián)速率就大大快于質(zhì)子化速率. 為了降低7的質(zhì)子解，將7加入到2和Pd的加熱的混合溶液。由于化合物7比較難溶于異丙醇/水，最終選擇加入7的漿液。室溫下，7在叔丁醇/水中是穩(wěn)定的，可以大于18h沒有變質(zhì)。

在開發(fā)好條件以后，就是工藝后處理問題了，分離純化4。反應結(jié)束以后，加入甲苯作為共溶劑，可以降低產(chǎn)品損失，又可以降低有機相的含水量。其中還有有一個重要的要求就是除Pd。兩次20%亞硫酸氫鈉洗滌，Pd可以穩(wěn)定在100ppm以下（100g規(guī)模）。公斤級生產(chǎn)，洗完后加個活性碳處理保證控制在50ppm一下。最后，使用0.5 M KF溶液洗滌除去硼相關(guān)副產(chǎn)物，然后水洗除去鹽。

  單獨使用異丙醇或者實用異丙醇/甲苯都會有較大的損失。叔丁醇/正庚烷效果較好，極大的降低了損失，并且除雜效果很好。根據(jù)溶解度曲線，使用30%比例的叔丁醇/正庚烷結(jié)晶。

由于有叔丁醇/甲苯置換為叔丁醇/正庚烷的過程，為了評估30%叔丁醇/正庚烷如果沒有完全達到比例對母液損失的影響，一系列30-50%的叔丁醇/正庚烷被用來進行結(jié)晶嘗試。研究發(fā)現(xiàn)，在30-50%這個范圍內(nèi)，4可以完全溶解，并且在降溫的時候結(jié)晶出來。

最后對花費進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)盡管多了一步制備硼化物7，但是制備1的費用降低了42%。這引起了合成API總費用8%的降低。經(jīng)過研發(fā)，可以高效的供應化合物4.

學習思考：

1. suzuki 出場率極高，基本是必懂的一個環(huán)節(jié)。關(guān)于一些suzuki的細節(jié)，要多了解點。里面有一些常規(guī)考慮的東西，比如用哪種催化劑組合？催化劑量能不能降低？怎么降低Pd殘留？原料轉(zhuǎn)化率？各種各樣雜質(zhì)，配體，配體氧化，原料，質(zhì)子解等。是一個比較綜合性的一步反應。平時多收集一些案例，以后自己做的時候會方便點。

2. 控制雜質(zhì)。要想控制雜質(zhì)，最好知道雜質(zhì)的來龍去脈。文中知道雜質(zhì)9的來源，就可以通過改變底物的當量比來控制。只有了解了雜質(zhì)的來源，才能有更好的應對策略。還有發(fā)現(xiàn)質(zhì)子解雜質(zhì)6，可以通過慢慢加入6. 基本上問題的解決都得益于知道雜質(zhì)是什么東西。

3. 做工藝，要有備選方案,了解波動造成的影響。文中置換溶劑，但是大家知道，工廠里面有時候濃縮定量不是太好控制，要做到很精確很難，難免最終置換溶劑，比例與要求會有偏差。有時候結(jié)晶對比例要求比較高，可能稍微偏差都會有明顯影響。這里作者比較細心，考察了比例對結(jié)晶的影響。如果擔心某個地方哪個指標可能會有重大影響，我們實現(xiàn)在實驗室的時候就應該考察波動可能造成的影響，不能感覺實驗室OK，工廠生產(chǎn)就會完全達到預設(shè)值，最起碼應該想想：如果達不到怎么辦?

4. 安全因素。使用水做溶劑，考慮到肼的不安全性。在工藝生產(chǎn)的時候，要兼顧安全，反應的設(shè)計，試劑的選擇，后處理的實施，都要考慮不安全因素，盡量勻出一些時間來思考下這方面的問題。

5. 及時跟蹤。雜質(zhì)9的全程跟蹤，發(fā)現(xiàn)是后期才生成的，是產(chǎn)物轉(zhuǎn)化過去的。一些結(jié)晶的關(guān)鍵參數(shù)，溶解度和溫度的關(guān)系，或者結(jié)晶的時候，跟蹤上清液assay，這些數(shù)據(jù)做出來的曲線，都能幫你很好地理解反應，或者工藝的動力學過程，有助于你在合適的階段，做出合理的判斷。及時地收集數(shù)據(jù)，全程收集數(shù)據(jù)，有時候可以提供更加全面的信息。

原文：OPRD 2017 APSP

標題：Synthesis of Hydrazinyl-Pyridine Intermediate: Phase–AppropriateDelivery

DOI:10.1021/acs.oprd.7b00172

后處理：

Synthesis of 4 

To a clean and dry 650 L glass lined reactor containing nitrogen sparging dip tube was charged 2-butanol  (96 L, 6 L/kg). The solution was sparged by bubbling nitrogen  through a dipstick  in the  solution  for  2  h  at  25  ±  5  °C with  agitation. The  sparging was  discontinued  and  nitrogen  sweep  was  initiated.  Xphos  palladacycle  (315  g,  0.43  mol)  was  charged  under  nitrogen atmosphere, and heated the solution to 75–80 °C. 2,3 Difluoro 5-chloropyridine (16 kg, 107 mol)  was  then charged  to  the  reactor. A  slurry of  lithium boranate  salt 7  (31.54 kg crude, 18.92 kg  corrected assay, 100 mol)  in sparged 2butanol (25.6 L, 1.6 L/kg) and water (25.6 L, 1.6 L/kg) 

was added slowly  through an addition vessel. The  reaction mixture was cooled  to 50 °C and 8  L/kg of toluene was charged. After addition of 20% sodium bisulfite solution (64 L, 4 L/kg, the  mixture was stirred for 3 h. The insoluble particles were filtered and rinsed with 50% 2-butanol toluene  (6.4  L,  0.4 V).  The  filtrate was  charged  in  the  reactor  and maintained  at  50  °C. The aqueous layer was separated and organic layer stirred with 20% sodium bisulfite solution (64 L, 4 L/kg)  for  13  h  at  50  °C. The  aqueous  layer was  once more  separated  and  the  organic  layer  stirred with 0.5 M KF (64 L, 4 L/kg) for 30 min at 50 °C. Separated the lower aqueous layer and the organic  layer was stirred with water (64 L, 4 L/kg) at 50 °C for 30 min. The aqueous  layer was separated and the organic layer stirred with charcoal (1.6 Kg, 10 wt/wt %) for 1 h at 45–50 °C.  The  solution was  filtered  through  celite  and washed with  (960  L,  15  L/kg)  of  THF.  The filtrate was  concentrated  under  vacuum  at  50  °C  until  residual  volume  reaches  to  2  L/kg.  2-Butanol (112 L, 7 L/kg) was charged and concentrated until residual volume reached 3 L/kg. n-Heptane (112 L, 7 L/kg) was charged and heated  the contents  to 90 °C. Stirred and maintained for 15 min followed by cooling to 20 °C in 3 h. The solid was filtered and washed the solid with 30% 2-butanol/n-heptane (32 L, 2 L/kg) and nheptane (32 L, 2 L/kg). The cake was dried under vacuum for 8 h at 40 °C. Batch 1: 13.7 kg isolated product; 98.6 LCAP, 20.0 ppm Pd. Batch 2: