2019年國家級繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育項(xiàng)目——第二期精神藥物治療藥物監(jiān)測及合理用藥培訓(xùn)，于2019年5月16日-5月19日在北京舉行。本次會(huì)議由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院，中國藥理學(xué)會(huì)治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會(huì)主辦，北京衛(wèi)新醫(yī)藥技術(shù)發(fā)展中心承辦。

在5月18日下午的培訓(xùn)中，來自北京大學(xué)第六醫(yī)院/精神衛(wèi)生研究所、國家精神心理臨床醫(yī)學(xué)研究中心的岳偉華教授給我們分享了《精神科藥物基因組學(xué)研究》的一些前沿內(nèi)容。報(bào)告主要分為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、藥物基因組學(xué)及精神科藥物基因組學(xué)等部分。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)大家都聽說過，最早是美國奧巴馬政府2015年1月宣布精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃，包括建立樣本庫、尋找癌癥相關(guān)基因、制定監(jiān)管政策、保護(hù)隱私/信息安全研究等。中國政府也投入600億元開展精準(zhǔn)計(jì)劃，現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)入第四個(gè)年頭，我們有許多專家的相關(guān)研究已經(jīng)結(jié)題或者有了很重要的發(fā)現(xiàn)。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究一般需要借助臨床的研究資料，結(jié)合生物基因組學(xué)的研究，目標(biāo)是找到和療效、不良反應(yīng)、用藥安全性及預(yù)測效應(yīng)等方面的生物學(xué)標(biāo)記，重點(diǎn)關(guān)注基因組學(xué)結(jié)構(gòu)方面的多態(tài)性、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等相關(guān)的一些生物標(biāo)記。在這個(gè)過程中，臨床研究的質(zhì)控，包括遺傳研究的質(zhì)控都是非常重要的。

另外，無論多么好的研究，都需要一個(gè)大樣本的驗(yàn)證。后續(xù)還希望能有一些相關(guān)的基因組學(xué)指導(dǎo)的試劑、試劑盒、儀器設(shè)備等等能夠納入臨床實(shí)踐的應(yīng)用，也包括醫(yī)保體系。所以我們就需要開展一些回顧性和前瞻性臨床試驗(yàn)，這個(gè)過程當(dāng)中需要納入基因組學(xué)，來驗(yàn)證基因突變對藥物代謝和效應(yīng)作用，驗(yàn)證藥物療效特別是長期終點(diǎn)影響。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的挑戰(zhàn)

目前來說，精神疾病病因非常復(fù)雜，由遺傳因素和環(huán)境因素交互作用導(dǎo)致。服用一些藥物，口服、肌肉注射、鼻腔吸入等不同的形式進(jìn)入到體內(nèi)之后，還要經(jīng)過血腦屏障來進(jìn)入我們的大腦，最后發(fā)揮一定的抗精神病藥效應(yīng)。這個(gè)過程中，有很多的影響因素，包括身高、體重、脂肪的分布情況、年齡與性別、具體的合并癥，還有吸煙的情況也會(huì)影響藥物的吸收分布。所以說，除了病因復(fù)雜，精神疾病的診斷目前還是基于癥狀的診斷，缺乏生物學(xué)的標(biāo)記。藥物的個(gè)體差異比較大，包括療效和不良反應(yīng)個(gè)體差異。

基因檢測篩查高危個(gè)體的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

利用精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，可以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥、基因診斷、靶向藥物、癌癥免疫療法等。當(dāng)初新聞報(bào)道影響比較大的應(yīng)該是Angelina Jolie的預(yù)防性雙側(cè)乳腺切除術(shù)。安吉麗娜.朱莉是家族性的婦科癌癥，乳房癌，家族性攜帶相關(guān)基因突變，這讓她感覺到非常不安，所以她最后選擇了預(yù)防性雙側(cè)乳腺切除術(shù)。這個(gè)事件之后呢，在美國有15%的人知道基因檢測服務(wù)的存在，每年進(jìn)行此類檢測有400-500萬。

我們精神科方面也有一些案例，可以使用基因檢測來篩查高危個(gè)體。易感基因增加精神疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，基因檢測有助于篩查高危群體：

• 腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)基因Val66 Met多態(tài)性與精神分裂癥發(fā)病易感性、情節(jié)記憶、大腦海馬活性關(guān)聯(lián)。

• 記憶相關(guān)基因(WWC1)兩個(gè)SNPs與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)。

• 5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(SLC6A4)基因與應(yīng)激事件的交互作用增加抑郁障礙發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。

除了基因類型，風(fēng)險(xiǎn)基因劑量也可以預(yù)示疾病嚴(yán)重程度：

1. 精神疾病患者攜帶風(fēng)險(xiǎn)等位基因與疾病嚴(yán)重程度有顯著的劑量依賴性，可為評估患者預(yù)后提供參考。如，DUF1220基因拷貝數(shù)與孤獨(dú)癥患者社交障礙、刻板行為等嚴(yán)重程度正相關(guān)；端粒長度與抑郁障礙嚴(yán)重程度呈現(xiàn)劑量-效應(yīng)關(guān)系，端粒越短，癥狀越重。端粒長度最早發(fā)現(xiàn)是與我們的壽命有關(guān)的，端粒越長，越長壽。

2. 罕見突變可能表現(xiàn)為拷貝數(shù)變異(copy numbervariants, CNVs)即染色體片段重復(fù)或缺失。

3. 精神分裂癥關(guān)聯(lián)CNVs相關(guān)基因常在突觸后密度形成及谷氨酸NMDA傳遞中發(fā)揮重要作用。這些CNVs中最著名的是22q11.2染色體區(qū)缺失，約有25%的概率會(huì)導(dǎo)致精神分裂癥，伴發(fā)育障礙、心臟缺陷以及面部特征。研究表明，22q11.2區(qū)1.5-3Mb重復(fù)可降低精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)，但會(huì)增加孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)。UCLA的Carrie Bearden教授前期發(fā)現(xiàn)，22q11.2微缺失/微重復(fù)與精神分裂癥或孤獨(dú)癥的關(guān)系。對143名被試行腦MRI掃描，66名22q微缺失，21名微重復(fù)，56名無突變。22q11.2微缺失者存在精神病性癥狀，大腦灰質(zhì)較厚、表面積較少。22q11.2微重復(fù)者存在孤獨(dú)癥癥狀，大腦灰質(zhì)變薄、表面積增加。這也在一定程度上解釋了1歲左右的孤獨(dú)癥的孩子經(jīng)常出現(xiàn)大頭娃娃，腦袋圓圓的很可愛，但他的頭圍是病理性增加的。

遺傳藥理學(xué)是研究遺傳因素在藥物反應(yīng)個(gè)體變異中的作用，它更關(guān)注的是單個(gè)基因的水平。機(jī)體內(nèi)藥物作用靶點(diǎn)（受體）、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和藥物代謝酶是在一定基因指導(dǎo)下合成的，所以遺傳基因的變異是構(gòu)成藥物反應(yīng)差異的決定因素。

藥物基因組學(xué)，它不考慮任何假說，是從基因組水平研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系，即研究基因本身及其突變體對不同個(gè)體藥物作用效應(yīng)差異的影響，以此為平臺開發(fā)藥物，指導(dǎo)合理用能藥，提高用藥的安全性和有效性。

藥物反應(yīng)有種族內(nèi)和種族間差異，相同的藥物對不同的種族和不同的個(gè)體會(huì)有質(zhì)和量的差異。前者指的是藥理效應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)，后者指高敏性和耐受性。比如，有些人屬于高敏感性，用一點(diǎn)點(diǎn)藥就出現(xiàn)了副反應(yīng)；而有些人用了很大的劑量還具有耐受性。遺傳和非遺傳因素在藥物代謝和疾病易感性中有不同的作用效應(yīng)，比如碳酸鋰，有85%的遺傳基因發(fā)揮很重要的作用，而另外15%是環(huán)境因素作用，如飲食、藥物互相作用。

藥物與代謝酶

細(xì)胞色素P450(CYP)是最重要的藥物代謝酶，市場上前200種藥物的73%是通過代謝機(jī)制清除的。在通過代謝機(jī)制清除的藥物中，約3/4的藥物是通過CYPs超家族代謝的。

精神科藥物常見的代謝酶有CYP2D6，CYP2C19，CYP1A2等。以CYP2D6為例，這個(gè)基因上有多個(gè)遺傳多態(tài)性，它的核苷酸的改變和位置進(jìn)一步?jīng)Q定了個(gè)體屬于快代謝型還是慢代謝型等差異。根據(jù)CYP2D6基因型調(diào)整抗抑郁藥劑量，以多慮平為例，如果患者是慢代謝型，他的用藥劑量只能是推薦劑量的38%左右，以保證不能有太多的藥物蓄積在體內(nèi)導(dǎo)致不良反應(yīng)。相應(yīng)的，如果患者屬于快代謝型，就需要把劑量相應(yīng)調(diào)高，以保證它達(dá)到有效的血藥濃度。

根據(jù)CYP2C19基因型也可以調(diào)整TCAs和SSRIs的劑量

所以說，在臨床用藥上，如果你能有效檢測患者的基因型，那么在使用抗抑郁的過程中，可以根據(jù)這些方案來適當(dāng)?shù)恼{(diào)整或降低它的用藥劑量，進(jìn)一步提高療效并預(yù)防不良反應(yīng)。

藥物基因組學(xué)進(jìn)展為抗精神病藥個(gè)體化優(yōu)選治療帶來新的機(jī)遇，基于遺傳等多種生物指標(biāo)的療效預(yù)測模型有助于指導(dǎo)臨床用藥。臨床上需兼顧藥物療效和不良反應(yīng)兩個(gè)方面，開展藥物個(gè)體化優(yōu)選方案的研究，為患者選擇適宜藥物，并確定適宜劑量，以提高療效和減少不良反應(yīng)，改善服藥依從性、最大限度使患者堅(jiān)持長期服藥。

檢測特定生物標(biāo)記可預(yù)測患者對相應(yīng)治療的敏感度，對藥物療效進(jìn)行優(yōu)化(選擇治療敏感人群)并減少不良事件發(fā)生。FDA公布121個(gè)藥物基因標(biāo)志中，26個(gè)針對精神科藥物。藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)位點(diǎn)如：卡馬西平所致皮膚病與HLA顯著關(guān)聯(lián)、藥源性體重增加與MC4R基因關(guān)聯(lián)。

荷蘭皇家藥劑師協(xié)會(huì)藥物遺傳工作組在2011年發(fā)布了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，是根據(jù)CYP2D6基因型指導(dǎo)抗精神病藥物的劑量。

梅奧診所針對抗抑郁藥/抗精神病藥靶向治療，也有一定的推薦方案。

抗精神病藥療效預(yù)測

療效預(yù)測需要做兩方面的工作，一是基于不同作用機(jī)制抗精神病藥的藥物代謝酶及藥物靶標(biāo)基因，開展綜合療效預(yù)測模型構(gòu)建；二是結(jié)合靶向推薦方案優(yōu)化現(xiàn)有經(jīng)驗(yàn)式臨床治療方案。

一項(xiàng)納入94例精神分裂癥患者，隨機(jī)接受齊拉西酮、奧氮平并隨訪6個(gè)月的雙盲對照研究發(fā)現(xiàn)，精神疾病藥物治療良好預(yù)后與早期應(yīng)答顯著相關(guān)：早期應(yīng)答者6周末、6個(gè)月末BPRS評分、GAF評分均顯著優(yōu)于早期無應(yīng)答患者。

一方面是早期應(yīng)答與良好預(yù)后有關(guān)，另一方面卻是傳統(tǒng)試錯(cuò)法下精神疾病藥物早期應(yīng)答率欠佳。研究表明，抗精神病藥物中，約66.5%精神分裂癥患者能夠未達(dá)到臨床有效(減分率<50%)；約66.9%患者未達(dá)到臨床治愈；柳葉刀報(bào)道抗精神病藥物因療效原因中斷治療率為30-50%。而抗抑郁藥中，約38%抑郁癥患者臨床治療無效；30年數(shù)據(jù)meta分析表明抗抑郁藥物臨床治愈率30-40%。遺傳因素在抗抑郁藥物的應(yīng)答與副作用的個(gè)體差異方面大約發(fā)揮了42-50%的作用，這些證據(jù)為精神疾病個(gè)體化用藥奠定了基礎(chǔ)。

• 代謝酶基因影響藥物清除率，超快代謝型、超慢代謝型等不同人群的藥物清除率差異會(huì)達(dá)到25-200%。

• 毒性相關(guān)基因影響藥物的過敏反應(yīng)。比如，藥物基因組學(xué)檢測：HLA-B 基因型；藥物基因組學(xué)結(jié)果：HLA-B*58:01/15:02；藥物基因組學(xué)解釋：別嘌呤醇引發(fā)SJS/TEN風(fēng)險(xiǎn)高；卡馬西平/奧卡西平引發(fā)SJS/TEN風(fēng)險(xiǎn)高。

• 5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體基因影響抗抑郁劑療效。研究（Psychopharmacology(2009) 205:409–417）納入362例漢族抑郁癥患者，接受西酞普蘭治療6周后，HAMD-17減分率比較應(yīng)答率和緩解率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體基因調(diào)控區(qū)HTTLPR形態(tài)與西酞普蘭的療效關(guān)聯(lián)。攜帶LL基因型的患者西肽普蘭療效優(yōu)于LS SS基因型。

• 多巴胺受體基因影響抗精神病藥療效。不同DRD2基因型的125人中國精神分裂癥患者接受利培酮治療8周后，利用BPRS評分比較藥物應(yīng)答率。結(jié)果顯示為，DRD2為多巴胺受體，其基因多態(tài)性（rs1799978 A-241G）與利培酮療效相關(guān)。相比于C基因型，T基因型患者對藥物應(yīng)答和效果較好。（InternationalJournal of Neuropsychopharmacology (2007), 10, 631–637.）

大量研究證實(shí)抗精神病藥物和抗抑郁藥療效、副作用都與基因相關(guān)。抗精神病藥物中，近20年受關(guān)注的候選基因有：DRD2，DRD3，SLC6A4，COMT，GRID2，HTR2C, MC4R, ADRA2A，GNB3，INSIG2，ADRB3，BDNF，SNAP25。最新全基因組分析發(fā)現(xiàn)的基因有：GRM7，ADCK1，PTPRD，BTNL2。被證實(shí)與抗抑郁藥物療效相關(guān)最佳的單基因包括：SLC6A4，HTR2A，BDNF，GNB3，F(xiàn)KBP5，ABCB1，CYP450家族，包括CYP2D6、CYP2C19。

藥物基因組學(xué)發(fā)展歷程

國內(nèi)政策持續(xù)鼓勵(lì)基因科技研究與發(fā)展

藥物基因組學(xué)研究成果有了一些商業(yè)轉(zhuǎn)型，并呈現(xiàn)國際趨勢。如Genesight、CNSDose、Genecept、Neuropharmagen等。研究顯示，藥物基因組學(xué)檢測工具提高臨床應(yīng)答率2.26倍，提高臨床治愈率2.5倍，提高患者依從性6.3%，顯著改善患者生活質(zhì)量，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，降低治療費(fèi)用（3764美元/每人每年）。所以說，藥物基因組學(xué)檢測工具在精神科有很好的臨床意義。

值得一提的是，如果有患者拿著基因檢測的報(bào)告來找我們進(jìn)行遺傳學(xué)的咨詢，讓我們給出一定的指導(dǎo)意見。但現(xiàn)在國內(nèi)尤其是精神科，還缺乏遺傳咨詢資質(zhì)的評估和準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)。我們現(xiàn)在能提供的一個(gè)非常有效的數(shù)據(jù)就是流行病學(xué)，它可以給我們一定的支撐。精神分裂癥一般人群患病率為1%，三級親屬 2%，二級親屬 2-6%，一級親屬 6-17%，父母雙方共患或同卵雙生子高達(dá)48%。當(dāng)然，這不是說有家族史的一定會(huì)患精神分裂癥，只是比其他人高了一些風(fēng)險(xiǎn)，還有其他一些因素，如環(huán)境、教養(yǎng)方式等都會(huì)有一定的作用。如果父母雙方都有精神分裂癥的話，我們一般就會(huì)建議患者不要孩子，因?yàn)橛幸话氲娘L(fēng)險(xiǎn)。除了流行病學(xué)證據(jù)，遺傳咨詢時(shí)，我們還要告訴患者其他一些關(guān)鍵信息，比如遺傳因素是與環(huán)境因素共同作用的，精神疾病并非完全由遺傳決定，不存在單一因素導(dǎo)致個(gè)體患精神疾病，還要給他們一些精神保健建議等。

岳偉華教授，北京大學(xué)第六醫(yī)院（精神衛(wèi)生研究所）博士生導(dǎo)師、分管科研副院（所）長、國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心副主任。研究方向：生物精神病學(xué)。國家杰出青年科學(xué)基金及優(yōu)秀青年科學(xué)基金獲得者，入選教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才，獲教育部自然科學(xué)二等獎(jiǎng)。中國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)精神病學(xué)基礎(chǔ)與臨床分會(huì)委員；Front Genet、PLoS ONE、Gen Psychiatry、中華精神科雜志等雜志編輯；Human Frontier Science Program、國家自然科學(xué)基金等評審專家；New Engl J Med、Mol Psychiatry、Am J Psychiatry等雜志審稿專家。承擔(dān)國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、863計(jì)劃等。SCI收錄論文80余篇，代表性論著發(fā)表在Nature Genetics、Molecular Psychiatry、Lancet Psychiatry、Schizophrenia Bulletin等雜志。