霍金曾警告：“也許不用外星人或隕石撞擊出手，人類濫用抗生素所致的‘超級細菌’就足以顛覆世界秩序”。如今，科學家找到了足以對抗超級細菌的武器：噬菌體療法。噬菌體是一種可以感染和殺滅細菌的病毒，利用該特性可以將噬菌體用于抗菌治療。咦，難道霍金這次的預(yù)言要失效了？

出品：科普中國

制作：顏飛（中國科學院青島生物能源與過程研究所）

監(jiān)制：中國科學院計算機網(wǎng)絡(luò)信息中心

'超級細菌'這個字眼并不是第一次霸據(jù)熒屏，短短十幾年間它曾多次登上各大媒體的頭條。

KPBS Public Media（KPBS大眾傳媒）曾報道過加州大學教授Tom Patterson與病魔戰(zhàn)斗的傳奇事跡。

Patterson與妻子游覽埃及金字塔時突感身體不適，被當?shù)蒯t(yī)院診斷為胰腺炎。在接受治療后Patterson的病情卻持續(xù)惡化，于是妻子立刻將他轉(zhuǎn)移到了德國最好的醫(yī)院。德國的大夫?qū)atterson做了全面的檢查后拿著診斷報告找到了妻子。

'Strathdee女士，這里有一個好消息和一個壞消息。'

'呃……'

'好吧，好消息就是Patterson并沒有得胰腺炎。'

'太好了！'

'壞消息就是他感染了超級細菌——'鮑曼不動桿菌'。'

'天??！'

超級細菌：自然界的超級bug

世間萬物生生相克才能維持自然界的生態(tài)平衡，而超級細菌卻不斷地挑戰(zhàn)著這一生存法則。

超級細菌（Superbacteria）, 泛指對多種抗生素具有耐藥性的細菌，又稱'多重耐藥性細菌'。抗生素的濫用，可以說是細菌進化成耐藥菌的一大推手。

2016年霍金就在《衛(wèi)報》上發(fā)出警告：'也許不用外星人或隕石撞擊出手，人類濫用抗生素所致的'超級細菌'就足以顛覆世界秩序。'從長遠來看，濫用抗生素莫過于'飲鴆止渴'。人類一手打造的超級細菌，反過頭來又毒害著人類。在上文提到的'鮑曼不動桿菌'就是全球六大'毒梟'之一。

眼看著Patterson危在旦夕，醫(yī)生們已經(jīng)向超級細菌舉起了白旗。妻子Strathdee對醫(yī)生們說：'也許我可以試試！'原來妻子Strathdee的真實身份是加州大學圣迭戈全球健康研究所的所長兼?zhèn)魅静×餍胁＜遥?/p>

Strathdee認為既然主流醫(yī)學對超級細菌束手無策，就應(yīng)該另辟蹊徑。面對有35億年進化歷史的細菌，人類唯有到遠古時代去尋找擊敗它的武器。Strathdee歷經(jīng)千難萬險最終找到了這把'上古寶劍'——噬菌體療法。

噬菌體：人類的'病毒雇傭軍'

噬菌體是一種可以感染和殺滅細菌的病毒，利用該特性可以將噬菌體用于抗菌治療。

鑒于抗生素抗菌的良好療效，噬菌體療法漸漸被人們拋之腦后。直到超級細菌的出現(xiàn)，才使得這把 '上古寶劍'得以重出江湖。

噬菌體病毒結(jié)構(gòu)簡單，靠兩種方式繁殖

噬菌體結(jié)構(gòu)簡單，只由核酸和蛋白質(zhì)外殼構(gòu)成。

包括T4噬菌體在內(nèi)，大多數(shù)噬菌體呈'復(fù)合對稱殼體結(jié)構(gòu)'，其頭部呈二十面體對稱，尾部呈螺旋對稱。在幾何學立方對稱結(jié)構(gòu)中，以二十面體容積最大。因此采取此種蛋白結(jié)構(gòu)，使得噬菌體可以包裝更多的核酸。

噬菌體在自然界中的含量極其豐富，約為107 /cm3，我們每天隨食物就可吃下大量噬菌體。

根據(jù)繁殖方式可分為溶菌性和溶原性噬菌體。

1、溶菌性噬菌體

溶菌性噬菌體是把自己的基因組注入到宿主菌內(nèi)進行編碼和復(fù)制，組裝成子代噬菌體后裂解宿主菌， 釋放出子代噬菌體。

2、溶源性噬菌體

溶源性噬菌體將基因整合于細菌染色體上，隨細菌染色體的復(fù)制而復(fù)制，并隨細菌分裂而分配至子代細菌的染色體中，從而達到共存狀態(tài)。偶爾可自發(fā)地或在某些外界因素的刺激下，進入溶菌性周期，導(dǎo)致細菌裂解。

根據(jù)溶菌性噬菌體的這一特性，可將噬菌體作為抗菌制劑來治療相關(guān)的細菌感染疾病。

那么噬菌體是如何吃掉細菌的呢？

以T4噬菌體為例，其溶菌周期包括吸附、注射、合成、裝配和釋放五個階段：

吸附：吸附是病毒復(fù)制的第一步，也是成功的關(guān)鍵。T4噬菌體尾部的尾絲蛋白可與宿主細胞壁上的受體蛋白特異性結(jié)合。

注射：噬菌體通過尾部收縮將衣殼內(nèi)的核酸注入宿主細胞內(nèi)。

合成：噬菌體基因組利用宿主細胞合成核酸和蛋白質(zhì)的場所、原料、能量，完成自身大分子的合成。

裝配：噬菌體大分子以一定方式結(jié)合，組裝成完整的子代噬菌體，標志著噬菌體的成熟。

釋放：T4噬菌體裝配完成后以裂解的方式釋放，釋放出的子代病毒又可繼續(xù)感染新的細菌，啟動新一輪的溶菌周期。

亮劍！噬菌體VS超級細菌

相比傳統(tǒng)的抗生素療法，噬菌體療法有諸多優(yōu)勢。

其一，噬菌體是可以復(fù)制的'活藥'，只需小劑量給藥；其二，抗生素的使用容易引起細菌的耐藥性，而噬菌體與細菌在自然界中共同進化，因此能克服細菌抗性；其三，抗生素的廣譜性導(dǎo)致其會對人體的有益菌產(chǎn)生不同程度的損害，破壞體內(nèi)菌群環(huán)境，而噬菌體的專一性則賦予了我們精準打擊的能力。

1、噬菌體雞尾酒療法

大多數(shù)噬菌體菌株的寄主范圍過于狹窄，也在一定程度上限制了噬菌體的臨床應(yīng)用。將多種具有不同裂菌譜的噬菌體制成混合制劑，就像'雞尾酒'，這種制劑可以很好的解決這一問題。

噬菌體雞尾酒療法已被成功應(yīng)用數(shù)十年，由于具有廣譜性，且可降低耐受細菌出現(xiàn)的頻率，仍是目前噬菌體治療主要發(fā)展方向之一。

2、噬菌體的基因編輯

合成生物學的興起，使得噬菌體的遺傳改造搭上了快車。

溶菌性噬菌體在裂解細菌的同時，會造成細菌內(nèi)毒素的大量釋放，引發(fā)機體的炎癥反應(yīng)。利用遺傳改造生產(chǎn)復(fù)制缺陷或裂解缺陷的噬菌體可避免這一問題。同樣，基因編輯也可以賦予噬菌體對細菌的廣譜性。

3、噬菌體編碼產(chǎn)物

研究發(fā)現(xiàn)噬菌體通過'早期蛋白'挾持宿主資源，完成其復(fù)制增殖過程。早期蛋白有干擾宿主細胞DNA復(fù)制、抑制細胞正常分裂等功能。目前已利用早期蛋白設(shè)計出多種小分子抗菌化合物。

同時，相比活性噬菌體，噬菌體裂解酶具有不可增殖、易于定向操作、較少細菌抗性影響等優(yōu)點，包括內(nèi)溶素在內(nèi)的噬菌體裂解酶已被用于多種細菌感染的防治。

多虧噬菌體療法挽回了Patterson教授的生命，時年70歲高齡的他擁抱著妻子和兒女，對救命恩人感激涕零：'噬菌體療法對我來說是一個奇跡，也意味著數(shù)百萬人在未來有了被治愈的希望。'

霍金老先生雖已仙逝，但他對世人的警示卻依舊回蕩在我們的耳邊。當代的科學家將會竭盡全力地對抗超級細菌，人類在抗生素濫用的道路上終將懸崖勒馬。

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