文/張雨晨

導(dǎo)言：

2018年10月1日，美國(guó)科學(xué)家詹姆斯·艾利森與日本科學(xué)家本庶佑，因在癌癥治療領(lǐng)域做出了突出的原創(chuàng)性成就，共同獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

然而與此同時(shí)，全球數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的癌癥患者及其家人，依然默默承受著病魔的煎熬。顯然，與癌癥的戰(zhàn)斗不會(huì)因?yàn)橐粌身?xiàng)科學(xué)突破而輕易結(jié)束。但正因如此，我們更應(yīng)該鼓起勇氣，直面這個(gè)懸在我們所有人頭上的永生死神，用科學(xué)和理性，一步一步地點(diǎn)亮黑暗的深淵。

一、血 債

癌癥伴隨著整個(gè)人類(lèi)歷史。

早在距今3600多年前的尼羅河畔，古埃及的巫醫(yī)就在莎草紙上寫(xiě)下了人類(lèi)目前已知最早的癌癥記錄。古希臘的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)鼻祖希波克拉底，同樣在行醫(yī)過(guò)程中碰到過(guò)一些癌癥患者。因?yàn)榘┌Y組織外往往圍繞著輻射狀的血管，所以希波克拉底用希臘語(yǔ)中的“螃蟹（karkinos）”一詞來(lái)形容這種惱人的致命病變。

到了羅馬帝國(guó)時(shí)代，以博學(xué)著稱(chēng)的塞爾蘇斯繼承整理了古希臘先賢的學(xué)術(shù)遺產(chǎn)，將癌癥的希臘語(yǔ)名稱(chēng)翻譯為拉丁語(yǔ)“cancer（在天文中為巨蟹座）”，從此沿用至今。

而在此后的整整一千八百多年里，人類(lèi)對(duì)于癌癥的認(rèn)識(shí)都沒(méi)能更進(jìn)一步。直到現(xiàn)代生物學(xué)與醫(yī)學(xué)逐步建立的19世紀(jì)，人類(lèi)對(duì)癌癥的研究才終于進(jìn)入了科學(xué)的軌道。

但時(shí)至今日，癌癥依然如影隨形地糾纏著我們。就在本年度諾獎(jiǎng)揭曉前的“悲傷的9月”，藝術(shù)家?guī)焺俳芎完疤焖穮s因?yàn)榘┌Y相繼離世；羽毛球名將李宗偉，也正飽受著鼻咽癌的折磨；而央視的著名主持人李詠，也在10月25日因癌癥突然辭世……

癌癥的陰影如同死神的羽翼，平等地籠罩在每一個(gè)生命的頭上。僅在我國(guó)，每年新增癌癥患者就有約四百萬(wàn)人，平均每天都有一萬(wàn)多人被確診。與此同時(shí)，癌癥的研究，也成了科學(xué)熱點(diǎn)，相關(guān)的論文和專(zhuān)利早已鋪天蓋地、浩如煙海。

糾纏著生命與死亡的故事，正式開(kāi)始。

二、毒 瘤

在談及癌癥時(shí)，我們往往會(huì)同時(shí)說(shuō)起另一個(gè)與其似乎頗為曖昧的概念——腫瘤。

腫瘤是對(duì)一大類(lèi)機(jī)體細(xì)胞異常增殖疾病的泛指。它們大多會(huì)在機(jī)體內(nèi)形成名為“腫塊”的新生物，不過(guò)也有白血病這樣的例外。當(dāng)然，并非所有的細(xì)胞增殖都會(huì)劃入腫瘤范疇，機(jī)體正常的再生修復(fù)過(guò)程同樣會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞增殖。

那么，我們又要怎么分辨增殖細(xì)胞的“忠奸”呢？

一般來(lái)說(shuō)，正常的細(xì)胞增殖往往由一群細(xì)胞協(xié)同進(jìn)行，可以形成高度分化的復(fù)雜組織。然而，腫瘤卻往往是由單個(gè)異常細(xì)胞反復(fù)分裂增殖而來(lái)，分化程度比正常組織要低，在組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)上，都呈現(xiàn)出明顯的異型性。那些對(duì)人體健康危害極大的惡性腫瘤，其內(nèi)部的細(xì)胞大都已經(jīng)很難看出本來(lái)面目了。

不過(guò)腫瘤也并不全都是奪命死神。很多良性腫瘤雖然也有持續(xù)分裂的能力，但其細(xì)胞的異型性一般都還被控制在一定程度內(nèi)，多少還有幾分“人樣”。因此，良性腫瘤往往與周邊的正常組織間隔有一層包膜，彼此之間涇渭分明、邊界清晰，一般不會(huì)在體內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)移——比如女性常見(jiàn)的子宮肌瘤。而它們對(duì)機(jī)體的損傷，大多只是局部膨脹生長(zhǎng)導(dǎo)致的擠壓占位，或者突入體腔后形成的梗阻，除非碰巧長(zhǎng)在了如大腦這樣的要害位置，否則一般不會(huì)致命。新聞偶有提到的“長(zhǎng)了十幾年的幾十斤大毒瘤”，幾乎都是些良性腫瘤。

然而，對(duì)于惡性的腫瘤來(lái)說(shuō)，情況就完全是另一回事了。這些真正的“毒瘤”具備高度的異型性，因此擁有了被稱(chēng)為“浸潤(rùn)生長(zhǎng)”的可怕能力！如此一來(lái)，惡性腫瘤的細(xì)胞就可以直接“滲透”進(jìn)正常的組織之中興風(fēng)作浪。如果累及了神經(jīng)末梢，還會(huì)產(chǎn)生頑固的持續(xù)劇痛，使患者的精神飽受地獄般的折磨。更為可怕的是，它們還可以侵入循環(huán)系統(tǒng)，以淋巴管和血管為“高速公路”，在全身各處“遍地開(kāi)花”，長(zhǎng)出大大小小的轉(zhuǎn)移病灶。發(fā)展到晚期，惡性腫瘤患者還會(huì)出現(xiàn)被稱(chēng)為“惡病質(zhì)”的可怕癥狀，身體被急速消耗，多個(gè)器官出現(xiàn)嚴(yán)重衰竭。我們一般所說(shuō)的癌癥（cancer），就是對(duì)所有惡性腫瘤的泛稱(chēng)。

那么，正常的機(jī)體細(xì)胞是怎么一步一步墮落為奪命的死神呢？

三、癌·變

凡事皆有因果，癌癥亦不例外。

正常細(xì)胞要變成惡性腫瘤，需要經(jīng)過(guò)一連串的“改造升級(jí)”。而其中最根本的變化，就發(fā)生在細(xì)胞自己的內(nèi)部。

在人們對(duì)癌癥機(jī)制還不很了解的時(shí)候，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)，一些攜帶有特定基因的病毒可以輕易地將感染的細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤。這些病毒攜帶的基因，就被稱(chēng)為“病毒癌基因”。

而隨著人類(lèi)對(duì)自身基因組的認(rèn)識(shí)不斷加深，科學(xué)家們?cè)谌梭w內(nèi)找到了不少和病毒癌基因看著挺像的基因。然而令人驚訝的是，這些“原癌基因”非但不是危害機(jī)體的“系統(tǒng)錯(cuò)誤”，反倒是生命活動(dòng)中極為重要的“核心代碼”。

隨著對(duì)其他物種的基因研究全面鋪開(kāi)，更加驚人的結(jié)果呈現(xiàn)在人類(lèi)面前：原癌基因在生命演化中的地位比之前想象得還要重要，一些最為古老的原癌基因，其歷史甚至可以一路追溯到單細(xì)胞生物，經(jīng)過(guò)億萬(wàn)年生命演化的無(wú)數(shù)次“版本升級(jí)”，依舊巋然不動(dòng)。

作為基因中有數(shù)的“元老”，原癌基因往往承擔(dān)了指導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖的重要使命。譬如說(shuō)ras基因，其表達(dá)的蛋白產(chǎn)物就在細(xì)胞生長(zhǎng)因子的信號(hào)通路中負(fù)責(zé)向“下游”轉(zhuǎn)達(dá)命令，使細(xì)胞啟動(dòng)分裂增殖的程序。而它一旦出現(xiàn)突變，就將不再理會(huì)上游的信息，轉(zhuǎn)而開(kāi)始自作主張地“假傳圣旨”，持續(xù)激活下游通路，讓細(xì)胞陷入不停增殖的瘋狂循環(huán)中不能自拔。

幸好，光有原癌基因突變還不一定會(huì)讓事情變得無(wú)法收拾。細(xì)胞內(nèi)的另一批基因——“抑癌基因”——可以及時(shí)發(fā)揮作用，為異常增殖踩下剎車(chē)。

p53就是一種被深入研究的抑癌基因。它的表達(dá)產(chǎn)物就像一名嚴(yán)謹(jǐn)?shù)馁|(zhì)檢員，會(huì)守在細(xì)胞即將正式開(kāi)始分裂的時(shí)間節(jié)點(diǎn)上，對(duì)細(xì)胞內(nèi)各個(gè)基因的DNA代碼進(jìn)行仔細(xì)檢查。如果發(fā)現(xiàn)了DNA的損傷，p53蛋白就會(huì)迅速誘導(dǎo)相關(guān)的基因進(jìn)行表達(dá)，緊急叫停細(xì)胞分裂的進(jìn)程，將其卡在分裂之前；同時(shí)，p53蛋白還會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞的自我修復(fù)機(jī)制，對(duì)損傷的DNA進(jìn)行緊急搶修。假如損傷得到了修復(fù)，那么p53就會(huì)對(duì)分裂程序“放行”，讓細(xì)胞正常分裂；但倘若DNA損傷太過(guò)嚴(yán)重，修復(fù)工程宣告失敗，那么p53就將大量復(fù)制，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序，用一道玉石俱焚的“滅絕令”，徹底阻斷突變基因隨細(xì)胞分裂而擴(kuò)散的可能。

然而，當(dāng)損傷或突變出現(xiàn)在抑癌基因自己身上的時(shí)候，問(wèn)題就嚴(yán)重了。功能異常甚至失活的抑癌基因，將不再對(duì)細(xì)胞的遺傳代碼進(jìn)行正確的檢查，轉(zhuǎn)而放任突變細(xì)胞繼續(xù)增殖。

假如一個(gè)細(xì)胞的抑癌基因和原癌基因都發(fā)生了突變，那么最壞的情況就發(fā)生了！

一方面，細(xì)胞失去了修復(fù)突變的能力，另一方面，卻又進(jìn)入了不斷分裂的瘋狂狀態(tài)，二者結(jié)合在一起，將會(huì)使突變隨著一代又一代的連續(xù)分裂而飛速積累，最終導(dǎo)致基因出現(xiàn)嚴(yán)重的變異。

反過(guò)來(lái)說(shuō)，正因?yàn)榘┘?xì)胞需要先通過(guò)失控的分裂積累突變，因此那些幾乎不會(huì)分裂的“佛系”細(xì)胞——比如心臟的心肌細(xì)胞以及神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元——就極少變成癌細(xì)胞。因此，大部分人從未聽(tīng)說(shuō)過(guò)心臟會(huì)出現(xiàn)腫瘤，而大腦中的腫瘤，也是由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的。

不過(guò)，即便細(xì)胞突變到這個(gè)地步，局面仍然可以挽回。自然演化早就對(duì)細(xì)胞設(shè)定了分裂的倒計(jì)時(shí)工具——端粒。這頂位于染色體末端的“帽子”會(huì)隨著細(xì)胞分裂而不斷縮短，并在耗盡后啟動(dòng)細(xì)胞的凋亡程序。因此，即便是原癌基因和抑癌基因雙雙突變的細(xì)胞，其分裂次數(shù)依然有著和正常細(xì)胞一樣的上限（一般50多次），一直連續(xù)分裂的話，蹦跶不了多久就會(huì)一命嗚呼。

然而，任何防御系統(tǒng)都有漏洞。通過(guò)基因的一連串變異，一些“幸運(yùn)”的突變細(xì)胞可以“解鎖”一種名為“端粒酶”的特殊武器。這些端粒酶有著近乎“逆天改命”的強(qiáng)大能力，可以把縮短的端粒重新加長(zhǎng)，讓細(xì)胞實(shí)現(xiàn)無(wú)限分裂的永生化（immortality）?，F(xiàn)在被科學(xué)家們廣泛用于生物學(xué)研究的“海拉細(xì)胞”，就是這樣一種不會(huì)衰老死亡的細(xì)胞。雖然捐獻(xiàn)者海瑞塔·拉克斯早在1951年就已去世，但來(lái)自她體內(nèi)的海拉細(xì)胞卻一直存活至今，在全世界千千萬(wàn)萬(wàn)的實(shí)驗(yàn)室中日夜不停地分裂，持續(xù)擴(kuò)增著早已超過(guò)捐獻(xiàn)者本人體重若干倍的浩大規(guī)模，永遠(yuǎn)地造福于人類(lèi)。

不過(guò)諷刺的是，所謂的永生細(xì)胞，歸根結(jié)底依然只是肉體凡胎，面對(duì)外界的理化刺激根本談不上“死神永生”，甚至無(wú)法逃脫“人是鐵飯是鋼”的自然法則，一旦斷水?dāng)嗉Z就會(huì)被活活餓死。因此，在“造反”的道路上，永生細(xì)胞還需要通過(guò)額外的突變“解鎖技能”，獲得誘導(dǎo)血管向自己生長(zhǎng)的能力，這樣才能獲得充足的營(yíng)養(yǎng)和氧氣，為“占山為王”打下后勤基礎(chǔ)。當(dāng)年希波克拉底第一次用“螃蟹”命名的那個(gè)腫瘤，顯然就是這樣一個(gè)有著諸多血管供養(yǎng)的“幸運(yùn)兒”。

然而，即便走到了這一步，這個(gè)腫瘤對(duì)人體的威脅依然有限。它成為死神化身的最關(guān)鍵一步，是獲得浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的能力。而隨著病程的進(jìn)展，原本由同一個(gè)細(xì)胞分裂而來(lái)的腫瘤，內(nèi)部的細(xì)胞也在連續(xù)分裂的過(guò)程中積累了大量突變，最終呈現(xiàn)出高度的差異。其中尤其危險(xiǎn)的一類(lèi)，就是在之前的連續(xù)突變中獲得了“免疫逃避”能力的細(xì)胞。

我們的機(jī)體，對(duì)于腫瘤天然存在著一套“免疫監(jiān)視”系統(tǒng)。即便內(nèi)部突變已經(jīng)到了無(wú)可挽回的程度，腫瘤細(xì)胞依然可以被免疫系統(tǒng)從外部進(jìn)行消滅。身為“反恐精英”的T細(xì)胞，可以通過(guò)“貼身肉搏”的方式結(jié)合腫瘤細(xì)胞，再用穿孔素把對(duì)手像氣球一樣扎爆。而扮演著“狙擊手”角色的B細(xì)胞，則能分泌腫瘤特異性的抗體，百步之外取敵首級(jí)。至于“蝙蝠俠”一樣我行我素的自然殺傷（NK）細(xì)胞，同樣也有捉拿腫瘤細(xì)胞的能力，單獨(dú)進(jìn)入血液的腫瘤細(xì)胞，大多都被游蕩其中的NK細(xì)胞獵殺，只有和血小板“抱團(tuán)”形成腫瘤細(xì)胞栓的“偷渡客”才能安全轉(zhuǎn)移。此外，作為“重型戰(zhàn)車(chē)”的巨噬細(xì)胞，也可以通過(guò)分泌腫瘤壞死因子來(lái)“炮轟”目標(biāo)。實(shí)際上，大部分人在一生中都有可能在體內(nèi)零星存在一些腫瘤細(xì)胞，但它們幾乎都會(huì)被免疫系統(tǒng)有效地限制、消滅。那些能夠“做大一方”的腫瘤，不管是良性還是惡性，都有著各式各樣的“免死金牌”護(hù)身。

總而言之，一個(gè)細(xì)胞需要經(jīng)過(guò)層層的突變積累，才能最終成為可怕的癌細(xì)胞，這一漫長(zhǎng)的過(guò)程甚至可以持續(xù)二三十年。但對(duì)于我們來(lái)說(shuō)，這個(gè)時(shí)間卻成了挽救生命的重要窗口。

四、死 戰(zhàn)

想要治愈癌癥，預(yù)防是第一步。

癌癥的外部誘因，主要集中于兩大部分：對(duì)基因的損傷，以及對(duì)細(xì)胞分裂的刺激。

目前已知的化學(xué)致癌物已有數(shù)百種之多。有機(jī)物燃燒產(chǎn)生的多環(huán)芳烴、加工肉類(lèi)中的亞硝酸鹽、黃曲霉產(chǎn)生的黃曲霉素、防火材料中的石棉、草藥中常見(jiàn)的馬兜鈴酸……所有這些物質(zhì)，在劑量足夠大的情況下，都有可能誘發(fā)癌癥。而生活中最常見(jiàn)的致癌物，就是香煙了。我國(guó)作為世界頭號(hào)吸煙大國(guó)，同樣“承包”了全球1/3的肺癌。

此外，紫外線與電離輻射，會(huì)對(duì)染色體與基因造成損傷，從而誘發(fā)腫瘤。而病毒的感染，同樣也是不可小視的致癌因素：人乳頭瘤病毒（HPV）在感染細(xì)胞后表達(dá)的蛋白可結(jié)合p53，從而導(dǎo)致子宮頸癌等疾??；乙肝病毒（HBV）通過(guò)持續(xù)感染、損傷肝臟，可將肝癌發(fā)生率提高200倍。另外，持續(xù)的潰瘍或炎癥都會(huì)反復(fù)刺激細(xì)胞再生，最終將一部分細(xì)胞“逼上梁山”；我國(guó)“趁熱吃”的飲食傳統(tǒng)，就容易將食道反復(fù)灼傷，導(dǎo)致食道癌發(fā)病率居高不下。

不過(guò)，從癌癥的整體發(fā)病率來(lái)看，自然環(huán)境、醫(yī)療資源更好的發(fā)達(dá)國(guó)家，卻反而成了癌癥的“重災(zāi)區(qū)”。這又是為什么呢？

答案很簡(jiǎn)單：盡管這些國(guó)家的居民避免了大部分導(dǎo)致腫瘤的“外因”，卻擁有著最大的“內(nèi)因”——衰老。越是上了年紀(jì)，體內(nèi)細(xì)胞的分裂次數(shù)就越多，也就越有可能通過(guò)積累突變湊出一個(gè)點(diǎn)亮“全套技能”的癌細(xì)胞。也正是因?yàn)榘┌Y集中出現(xiàn)于個(gè)體已經(jīng)完成傳宗接代任務(wù)的中老年階段，所以“自然選擇”這一進(jìn)化法寶一直拿它沒(méi)什么辦法，未能將其淘汰出局。

在我國(guó)，癌癥已經(jīng)成了和心腦血管病不相上下的最主要死亡原因之一。為了盡早確診，病理學(xué)、影像學(xué)、生化學(xué)的聯(lián)合檢查就必不可少。然而，早期癌癥的體積往往很小，難以準(zhǔn)確檢測(cè)；此外，目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)人都不注重腫瘤的早期篩查，即便癌癥已經(jīng)小有規(guī)模，也無(wú)法及時(shí)察覺(jué)。兩方面因素加在一起，導(dǎo)致相當(dāng)比例的患者在首次就診時(shí)就不得不面對(duì)“一發(fā)現(xiàn)就是晚期”的絕望處境。

而在確診之后，就是治療了。曾經(jīng)，外科手術(shù)是唯一能夠治愈癌癥的手段。對(duì)于及早篩查出來(lái)的早期癌癥，手術(shù)切除在大部分時(shí)候確實(shí)非常有效。但是對(duì)于已經(jīng)進(jìn)入晚期的癌癥，手術(shù)操作反而可能會(huì)加劇癌癥的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，放療和化療加入了治療的方案，前者通過(guò)在體內(nèi)集中照射放射線來(lái)殺滅特定部位的腫瘤，而后者則通過(guò)聯(lián)合使用各種抑制細(xì)胞分裂增殖的藥物（比如阿糖胞苷、長(zhǎng)春新堿等），來(lái)控制病情的發(fā)展。

然而，化療藥物對(duì)于機(jī)體內(nèi)正常處于分裂狀態(tài)的細(xì)胞同樣具備很強(qiáng)的毒性，因此患者往往會(huì)出現(xiàn)血象低、惡心、嘔吐和脫發(fā)等各種各樣的副作用，可謂“殺敵一千自損八百”。而市場(chǎng)對(duì)于紫杉醇這一化療藥物的迫切需求，也直接讓作為提取原料的紅豆杉瀕臨滅絕。

為了在控制副作用的同時(shí)將療效最大化，化療開(kāi)始與外科手術(shù)相結(jié)合。手術(shù)前的化療可以使腫瘤縮小，增加完全切除的可能性。而術(shù)后化療則會(huì)盡可能地消滅手術(shù)無(wú)法確保清除的微小轉(zhuǎn)移病灶，防止癌癥死灰復(fù)燃。

隨著人們對(duì)癌癥致病機(jī)理的深入研究，出現(xiàn)了通過(guò)特異性阻斷突變產(chǎn)物的代謝來(lái)治療癌癥的“靶向治療藥物”。其中最為典型的，就是能夠極大緩解慢性粒細(xì)胞白血病癥狀的“格列衛(wèi)”。

而最新一代的抗癌手段，便是今年諾貝爾獎(jiǎng)所提出的免疫療法。兩位獲獎(jiǎng)科學(xué)家分別發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞表面兩種名為CTLA-4和PD-1的蛋白。這兩種蛋白就好像是T細(xì)胞身上的剎車(chē)踏板，可以讓機(jī)體對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行抑制，防止其過(guò)度活躍。但是，它們的存在也讓癌癥獲得“免疫逃避”的機(jī)會(huì)。有些癌細(xì)胞甚至可以長(zhǎng)出PD-1的配體分子PD-L1，將撲上來(lái)的T細(xì)胞抑制住，讓“反恐精英”們拿自己毫無(wú)辦法。

不過(guò)，隨著新一代的免疫療法投入使用，這些原本的漏洞反而成了我們對(duì)抗癌細(xì)胞的突破口。當(dāng)藥物中特殊設(shè)計(jì)的抗體結(jié)合上這些“剎車(chē)蛋白”并阻斷其功能之后，解除了抑制的T細(xì)胞會(huì)迅速轉(zhuǎn)入高度激活的“狂暴”模式，開(kāi)始對(duì)癌細(xì)胞展開(kāi)毫不留情的全身追殺。顯然，這種療法的效果非常驚人，潛力更是不可估量。然而，殺紅了眼的T細(xì)胞也有著失控“暴走”的風(fēng)險(xiǎn)，有可能造成免疫相關(guān)的肺炎、肝炎、心肌炎和神經(jīng)毒性，甚至出現(xiàn)過(guò)導(dǎo)致患者死亡的情況。

當(dāng)然，對(duì)于面對(duì)死神并肩作戰(zhàn)的臨床醫(yī)生和患者來(lái)說(shuō)，療法本身并無(wú)一定的優(yōu)劣之分，風(fēng)險(xiǎn)與獲益的利弊權(quán)衡，才是選擇治療方式的核心標(biāo)準(zhǔn)。如今擺在科學(xué)家和醫(yī)生面前的癌癥研究，依然是一片浩瀚的未知海域。希望隨著科學(xué)的發(fā)展，越來(lái)越多的癌癥患者可以看到下一天的陽(yáng)光，然后是再下一天、再下一天、再下一天……

謹(jǐn)以此文紀(jì)念劉天津老先生。

本文來(lái)自：科幻世界