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第 1041 期

作者 / 周海哲 嚴亞鋒 李軍 

陜西中醫(yī)藥大學國醫(yī)大師張學文學術思想與臨床經(jīng)驗研究所 

編輯 / 許紅 ⊙ 校對 / 劉剛

高血壓病是一種常見病、多發(fā)病，因其發(fā)展常伴有心、腦、腎等重要臟器的損傷，被認為是眾多心腦血管疾病的重要危險因子及慢性病中的代表疾病。歷來中醫(yī)學家都對高血壓病極為關注，形成了不同的學術觀點，比如從肝陽論治、從腎虛論治、從痰濕論治、從陰虛論治等。運用數(shù)據(jù)挖掘軟件，整理名老中醫(yī)醫(yī)案，挖掘名老中醫(yī)診治疾病的規(guī)律，并在臨證中進一步驗證，是傳承名老中醫(yī)藥專家必要的手段。

搜集并整理張學文教授臨證中有關高血壓病的醫(yī)話、醫(yī)論及醫(yī)案等，借助中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5版)，采用軟件頻次分析、關聯(lián)規(guī)則分析和復雜系統(tǒng)熵聚類分析等統(tǒng)計學方法對高血壓病相關醫(yī)案進行數(shù)據(jù)挖掘，分析治療高血壓病方劑中的核心藥物和高頻藥物，探究高血壓病方藥中隱藏的相關聯(lián)系及規(guī)律，總結張學文教授治療高血壓病的總體學術思想和辨證用藥規(guī)律。期望能夠取得更有科學價值的挖掘結果和更廣泛的知識發(fā)現(xiàn)，探索方劑中常用的藥物、組合規(guī)則、核心組合及發(fā)現(xiàn)新方，能夠為現(xiàn)代疾病的中醫(yī)診治提供更多的借鑒價值和新的思路，為新藥的開發(fā)研制提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 臨床資料采集起止時間為2014年6月1日—2015年5月31日，選擇張學文教授在陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院名醫(yī)館、陜西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院名醫(yī)工作室、張學文工作室出診病案為來源進行篩選，具體選擇的病例有147例，共診療162人次。其中男性71例，女性76例；30～40歲共14人，41～50歲共50人，51～60歲共53人，61～70歲共22人，＞70歲者共8人，平均年齡53.74歲。

1.2 高血壓診斷標準 采用2010年中國高血壓防治指南(修訂版)中的標準，見表1。

表1 血壓水平分類和定義

當收縮壓和舒張壓分屬于不同級別時，以較高的分級為準。

1.3 中醫(yī)辨證標準 參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》及《中醫(yī)病證診斷療效標準·眩暈的診斷依據(jù)、證候分類、療效評定》的相應內(nèi)容而擬定。①肝熱血瘀證，主癥：眩暈、頭痛、急躁易怒、口唇紫或暗；次癥：面紅、目赤或干澀、心悸、失眠、晨起口苦、便秘；舌邊紅或舌質紫暗，苔黃，舌下脈絡迂曲，或舌下有瘀斑、瘀點、瘀絲，脈弦，或兼數(shù)、澀象。②肝陽上亢證，主癥：眩暈、頭痛、急躁易怒；次癥：脅肋脹痛、面紅目赤、口苦口干、失眠多夢、便秘、溲赤、舌紅苔黃、脈弦數(shù)。③肝火上炎證，主癥：目赤、口苦、急躁易怒；次癥：口干、眩暈、頭痛、多夢、失眠、便秘、溲赤、舌邊紅苔黃、脈弦數(shù)。④肝腎陰虛證，主癥：頭暈、目干澀、五心煩熱；次癥：口干、腰酸膝軟、顴紅、便干、舌紅苔少、脈細數(shù)。⑤心血瘀阻證，主癥：胸痛、胸悶、氣短；次癥：心悸、頭暈、頭痛、健忘、失眠、唇舌紫暗、舌下脈絡迂曲，或舌下有瘀斑、瘀點、瘀絲，脈弦，或兼數(shù)、澀象。⑥肝熱痰瘀證，主癥：眩暈、頭痛、頭悶如裹或頭目不清、急躁易怒、胸悶、口唇紫或暗；次癥：面紅、目赤或干澀、心悸、失眠、晨起口苦、口淡或口干、肢麻、便秘或排便不爽、血脂異?；蛴兄靖位蚱剿囟囡嬀疲簧噙吋t或舌質紫暗，苔黃厚，舌下脈絡迂曲，或舌下有瘀斑、瘀點、瘀絲，脈弦，或兼滑、數(shù)、澀象。⑦腎虛血瘀證，主癥：腰痛膝軟、小便清長、耳鳴、頭暈；次癥：性欲淡漠、月經(jīng)改變、遺精、舌質淡紅或紫暗，舌下脈絡迂曲，或舌下有瘀斑、瘀點、瘀絲，脈弦，或兼滑、數(shù)、澀象。⑧瘀阻腦絡證，主癥：頭痛、頭暈、肢體麻木；次癥：健忘、失眠、肢體無力、視物改變、口干不欲飲、唇舌紫暗、舌下脈絡迂曲，或舌下有瘀斑、瘀點、瘀絲，脈弦，或兼數(shù)、澀象。

1.4 納入和排除標準 納入標準：①符合上述診斷標準者；②年齡、性別不限；③有完整病案記錄的病例。排除標準：①由其他疾病引起的高血壓患者，有明顯的原發(fā)病，如腎系疾病等；②中風、胸痹、水腫等重癥患者；③與處方有關的脈證、藥物組成、藥物劑量等資料信息不完整或有缺失；④復診后療效不明顯的處方。

1.5 名稱規(guī)范 對所搜集方劑的藥物及藥物的四氣、五味、歸經(jīng)的名稱參照《中華人民共和國藥典》(2015年版)，結合現(xiàn)行《中藥學》教材進行統(tǒng)一規(guī)范，如張學文教授習慣書寫的鉤丁錄入為鉤藤，八木錄入為鬼箭羽，生草錄入為生甘草，生龍牡錄入為生龍骨和生牡蠣，山梔錄入為梔子，草決明、決明子錄入為草決明，云苓、茯苓錄入為茯苓，粉葛錄入為葛根，炒酸棗仁錄入為炒棗仁等，以提高數(shù)據(jù)挖掘結果的準確性及可信性。若某一藥物有多種性味歸經(jīng)者，分別錄入統(tǒng)計。

1.6 數(shù)據(jù)分析軟件 中醫(yī)傳承輔助平臺(PCMISS V2.5)軟件，由中國中醫(yī)科學院中藥研究所與中國科學院自動化研究所聯(lián)合開發(fā)提供安裝。

1.7 醫(yī)案錄入與核對 將上述篩選的147個患者的就診信息及處方由專人錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(PCMISS V2.5)軟件。錄入數(shù)據(jù)前先對藥物名稱及藥物的四氣、五味、歸經(jīng)進行規(guī)范，以保證數(shù)據(jù)的完整和準確。為避免錄入數(shù)據(jù)時出現(xiàn)紕漏，單次輸入完成后，由雙人負責錄入數(shù)據(jù)的審核，以確保數(shù)據(jù)的正確性，為數(shù)據(jù)挖掘提供可靠的保證。

1.8 數(shù)據(jù)分析 將藥名輸入軟件，利用軟件中數(shù)據(jù)分析模塊中“方劑分析”功能，進行藥物頻次、組方規(guī)律分析，其中組方規(guī)律分析中的支持度個數(shù)是指藥物組合在所選處方中出現(xiàn)的頻次，按照藥物出現(xiàn)的頻次從大到小的順序進行排列。利用“統(tǒng)計報表”功能，將中醫(yī)證候頻次以及藥物藥性、藥味、歸經(jīng)數(shù)據(jù)導出，結果以數(shù)據(jù)表格表示。

2 結果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計 見表2。對所收集的162首方劑中包含的藥物進行頻次統(tǒng)計分析。藥物出現(xiàn)的頻次總和為次，其中使用頻次在13次以上的藥物共有50味，是治療高血壓病的主要藥物。

2.2 基于關聯(lián)規(guī)則分析的方劑組方規(guī)律分析 見表3、表4、圖1。利用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)中的“組方規(guī)律”分析所篩選方劑，“支持度個數(shù)”設為65(表示至少在65首方劑中出現(xiàn))，置信度設為0.94，得到常用藥對94個，并建立藥物之間關聯(lián)的網(wǎng)絡展示圖。

2.3 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析

2.3.1 基于改進的互信息法的藥物間關聯(lián)度分析 見表5。選擇張教授治療高血壓病的所有處方，依據(jù)方劑數(shù)量，結合數(shù)據(jù)挖掘文獻資料、經(jīng)驗判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預讀，設置相關度為8，懲罰度為4，進行聚類分析，得到治療高血壓病方劑中209味中藥兩兩之間的關聯(lián)度，將其中關聯(lián)系數(shù)在0.024以上的藥對進行列表如下。

2.3.2 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的核心藥物組合分 見表6。以改進的互信息法的分析結果為基礎，按照相關系數(shù)與懲罰系數(shù)的約束，基于復雜系統(tǒng)熵聚類，衍化出4～5味藥物的核心組合，共30個，其中有14個核心組合中含有清熱作用的藥物，有8個核心組合中含有活血作用的藥物。

表2 1 62首處方中使用頻次超過1 0次的藥物分布

圖1 關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡展示圖 (支持度65，置信度0.9 5)

表3 高血壓病方劑中頻次65以上的組合

2.3.3 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析 見表7。在以上核心組合所提取的基礎上，點擊系統(tǒng)中“提取組合”按鈕，通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法，得到15個新處方。

2.4 中醫(yī)證候分布情況 見表8。證候分析表明，肝熱血瘀證最常見，共使用122次，其次為肝陽上亢證、肝火上炎證、肝腎陰虛證、心血瘀阻證、肝熱痰瘀證、腎虛血瘀證、瘀阻腦絡證。

表4 高血壓病方劑中使用頻次65以上藥物組合的

注：分析上述所得藥對的用藥規(guī)則，其中“置信度”的含義是，當出現(xiàn)“→”左側藥物時，出現(xiàn)右側藥物的概率。如“鉤藤”出現(xiàn)后，“天麻”出現(xiàn)的概率為1，即100%。本研究中置信度為1的藥物組合共32對，大于0.94的藥對組合共98對，主要集中在清肝和活血藥物。

2.5 藥物藥性的頻次頻率分布 見表9。對方劑中藥物的藥性分析表明，寒性藥物最多，為1 132次，其次為平性藥物使用，頻次為405次，溫性藥物404次，涼性藥物為236次，熱性藥物為6次。其中清熱藥(寒性藥物和涼性藥物)共使用1 368次，占總頻數(shù)的62.67%；溫熱藥共使用410次，占總頻數(shù)的18.78%。

2.6 藥物藥味的頻次分布 見表10。對藥物藥味進行分析表明，味藥物應用頻次統(tǒng)計，其中甘味最多，為1 063次，其次是苦味(1 023次)，辛味(640次)，咸味(405次)，酸味(111次)，澀味(12 次)。

2.7 藥物歸經(jīng)的頻次分布 見表11。對所有方劑中的藥物歸經(jīng)進行分析發(fā)現(xiàn)，方劑中藥物的歸經(jīng)幾乎涉及到心、肝、脾、肺、腎五臟及胃、大腸、膽、小腸、膀胱、三焦六腑。其中，歸肝經(jīng)藥物頻次最多，為1 538次，其他依次為心經(jīng)(688次)，肺經(jīng)(582次)，脾經(jīng)(540次)，胃經(jīng)(505次)，腎經(jīng)(445次)，膽經(jīng)(299次)，大腸經(jīng)(276次)，心包經(jīng)(245次)，膀胱經(jīng)(149次)，小腸經(jīng)(100次)，三焦經(jīng)(3次)。

表5 基于改進的互信息法的藥物間關聯(lián)度分析

表6 用于新方聚類的核心組合

表7 基于熵層次聚類的治療高血壓病新處方

表8 中醫(yī)證候分布情況

表9 藥物藥性的頻次頻率分布

表10 藥物藥味的頻次分布

表11 藥物歸經(jīng)的頻次分布

3 討論

數(shù)據(jù)挖掘作為新型的智能工具和方法應用于中醫(yī)藥領域，雖仍處于新生期，但對于積淀了幾千年，具有豐碩成果和浩瀚文獻的中醫(yī)藥寶庫，歷來主要通過感性認識來傳承的醫(yī)學體系，無疑具有不可或缺的重要作用。利用數(shù)據(jù)挖掘技術探討名老中醫(yī)專家的經(jīng)驗規(guī)律，識別其龐大無序數(shù)據(jù)中有效的、潛在的、新穎的信息，可以完整而又深入地探討其思路方法、用藥規(guī)律，尤其是將那些難以描述、不為人知但又非常有用的知識和信息呈現(xiàn)出來。

本研究應用中醫(yī)傳承輔助平臺軟件，采用關聯(lián)規(guī)則分析張學文教授治療高血壓病的用藥經(jīng)驗，經(jīng)過數(shù)據(jù)分析，首先發(fā)現(xiàn)張教授辨證高血壓病最常使用的類型為肝熱血瘀證，又提煉出其治療高血壓常用的藥物有天麻、川牛膝、丹參、菊花、生杜仲、鉤藤、石決明、磁石、黃芩、生龍骨、梔子等，這些藥物主要有清肝熱、平肝陽、熄肝風、化瘀血等功效。

通過對張教授診治的高血壓病病案進行分析，發(fā)現(xiàn)其對高血壓病的辨證中以肝熱血瘀證占絕對優(yōu)勢，達87.65%，完全驗證了張教授認為的高血壓病患者陽熱亢盛和血脈瘀滯的觀點。而其它證型，如肝陽上亢證、肝火上炎證、肝腎陰虛證、心血瘀阻證、肝熱痰瘀證、腎虛血瘀證、腎虛血瘀證、瘀阻腦絡證，在張教授的病案中，亦可見到，體現(xiàn)了其辨證高血壓病的全面性。通過對處方藥味及劑量的整體分析，發(fā)現(xiàn)張教授治療高血壓病用藥以甘味藥最多，苦味藥緊隨其次。因甘能緩、能和、能補，其中甘味最多，為1 063次，其次是苦味(1 023次)，辛味(640 次)，咸味(405 次)，酸味(111 次)，澀味(12 次)?？嗨幘哂袨a火清熱、泄降亢逆、通便燥濕、化瘀通絡等作用，《靈樞·九針論》曰：“苦走血”，成無己認為“苦走血，血結不行者以苦攻之”，用苦味藥治療高血壓病一則用其苦泄之力直折亢熱逆上之勢，二則苦味藥具有行氣活血化瘀、疏通經(jīng)絡的功效，針對血脈瘀滯最為合宜。治療心腦血管疾病，張教授也常囑咐患者日?？啥嗍晨喙弦晃铮布创艘?。因寒性藥物具有清熱瀉火、涼肝熄風、清心開竅、滋陰清熱、涼血化瘀等功效，張教授使用寒涼藥物總計占總頻次的62.67%，體現(xiàn)了其用寒藥治療熱病的思想。溫性藥物尚可溫經(jīng)通滯、溫陽利水、補陽散寒，張教授使用溫性藥物僅占總頻次的18.78%，他曾指出，在大隊的寒涼藥中，以少量溫熱藥物反佐，避免苦寒過甚，傷及陽氣；并針對兼癥中的陽虛、寒飲等病機，酌情使用溫熱藥物，使其邪去正復。

以上研究較好的驗證了張教授診療高血壓病的思路，高血壓病之病機比較復雜，卻總不離肝熱和血瘀這兩大病機，且以虛實為綱，治療總以補虛瀉實為徑。瀉實者最常使用，一清肝熱，包括疏肝郁熱、瀉肝火熱、平肝陽熱；二化瘀血，常用涼血活血和行氣活血之品；兼痰濕者祛痰利濕。補虛者分補肝腎陰液、益氣養(yǎng)陰、補腎益髓和溫補腎陽等。納入本研究的病案以肝熱血瘀居多，故張教授處方所用藥物以清肝潛陽、化瘀通脈為主。如單味藥中出現(xiàn)頻次最高的前5味中藥分別為天麻、川牛膝、丹參、菊花、生杜仲，均為其最善使用的清肝活血藥物。

本研究基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)平臺開展張學文教授用藥規(guī)律挖掘研究，為其對高血壓病治驗規(guī)律的深入挖掘和傳承提供了參考。當然，數(shù)據(jù)挖掘方法亦有其局限性，應用關聯(lián)規(guī)則和聚類研究得到的組方規(guī)則、核心組合和新處方等還需與臨床實際結合，驗證分析，并與中醫(yī)藥理論密切聯(lián)系，使張教授對高血壓病的診治思路和經(jīng)驗更清晰、明朗和完整。