臨床上最重要的耐碳青霉烯類藥物的革蘭陰性桿菌包括以下幾種：耐碳青霉烯類藥物的腸桿菌（CRE）、銅綠假單胞菌（CRPA）、鮑曼不動桿菌（CRAB）與嗜麥芽窄食單胞菌，這些細菌的共同特點是主要在醫(yī)院內(nèi)傳播，往往引起嚴重的、致命性的感染。以上4種細菌對人類健康威脅程度的排名，國外不同機構(gòu)是有區(qū)別的，美國將CRE排在首位，而世界衛(wèi)生組織（WHO）的排序是CRAB、CRPA和CRE。筆者認為WHO的排序更符合我國與東南亞地區(qū)的實際情況，對我國臨床指導(dǎo)意義更大，我們應(yīng)拋棄只重視CRE而忽視CRAB的觀念與做法。

應(yīng)當(dāng)說明的是，嗜麥芽窄食單胞菌對碳青霉烯類藥物天然耐藥，而非獲得性耐藥，碳青霉烯類藥物的應(yīng)用會選擇出更多的嗜麥芽窄食單胞菌，但與促進其耐藥突變并無關(guān)系，因其耐藥機制與用藥選擇與另外3種細菌不同，故本文只談其他3種細菌。

1．CRE：

以肺炎克雷伯桿菌與大腸桿菌為主，我國各地區(qū)的分離率百分比從個位數(shù)到二十幾不等。CRE幾乎可引起全身任意部位的感染，特別是血流與顱內(nèi)感染。CRE感染病情險惡且病死率高，被美國衛(wèi)生部門定位為最緊迫、最具威脅性的耐藥菌感染。CRE主要的耐藥機制是產(chǎn)KPC型碳青霉烯酶（KPC酶），含有針對性酶抑制劑的合劑、黏菌素、替加環(huán)素等可供治療時選擇。在國外先進國家，醫(yī)院內(nèi)一旦發(fā)現(xiàn)CRE感染即要求嚴格隔離，并盡量在細菌徹底清除后才允許患者出院，特殊情況下帶菌出院的患者，要接受嚴格的監(jiān)測與隨訪。

2．CRAB：

我國大型醫(yī)院多中心流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明^[1]，醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎（HAP）的首位致病原是鮑曼不動桿菌，占到30%之多，其中超過70%為CRAB。CRAB也是菌血癥與顱內(nèi)感染的重要致病細菌。對于鮑曼不動桿菌的致病能力國內(nèi)一直存在著爭論，在過去很長一段時間內(nèi)曾認為其致病性非常弱，甚至某知名專家言：如果分離出不動桿菌來就'不要動'了（意思即不必治療），現(xiàn)在看此觀點是徹頭徹尾的錯誤。不能否定，不同標(biāo)本中分離出不動桿菌的臨床意義不同，無菌的血液、漿膜腔積液中分離出來的意義更大。至于痰標(biāo)本中分離到不動桿菌，則要結(jié)合患者的具體情況來判定是否為致病菌。CRAB的主要耐藥機制是產(chǎn)OXA酶（屬于Ambler D類β-內(nèi)酰胺酶），在我國以O(shè)XA-23和OXA-24型為主。針對CRAB的治療藥物主要有黏菌素、替加環(huán)素及舒巴坦等。

3．CRPA：

其耐藥機制是多元的，比較復(fù)雜，但其耐藥形勢最近幾年在我國并沒有惡化，反而有緩和的趨勢。我國HAP分離出的細菌中銅綠假單胞菌占第二位，達22%，其中近半數(shù)對碳青霉烯類藥物耐藥^[1]。

有關(guān)CRPA的好消息是，其雖然對碳青霉烯類耐藥，但卻對其他某些β-內(nèi)酰胺類，如哌拉西林、頭孢他啶及其酶抑制劑合劑仍保持敏感，同時也有較多β-內(nèi)酰胺類以外藥物可供選擇，如環(huán)丙沙星、某些氨基糖苷類或黏菌素等?？傊?，相對于CRE和CRAB，CRPA感染目前在我國可選擇的藥物相對較多，尚沒到'無藥可醫(yī)的程度' 。

1．舒巴坦：

屬廣義的β-內(nèi)酰胺類抗生素中的一種，其主要作用是與其他β-內(nèi)酰胺類組成合劑，應(yīng)用于產(chǎn)ESBLs的細菌。舒巴坦單獨應(yīng)用時僅有很微弱的殺菌作用，但唯一對不動桿菌有較好的活性。所以舒巴坦只針對上述細菌中的CRAB，并且也必須與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。對其他耐碳青霉烯的革蘭陰性菌感染，舒巴坦無任何應(yīng)用價值。

一般認為，舒巴坦臨床可單用或與其他β-內(nèi)酰胺類組成合劑，與舒巴坦組成合劑中的其他藥物對CRAB是無作用的，但也有研究結(jié)果表明，頭孢哌酮與舒巴坦組成的合劑，兩藥間對CRAB有一定的協(xié)同作用。在治療產(chǎn)ESBLs細菌感染時，舒巴坦藥物說明書中推薦的劑量一般不超過4 g/d,但用于抗CRAB時可能需要更高的劑量。

2．替加環(huán)素：

是四環(huán)素的衍生物，其特點是具有非常廣的抗菌譜，包括革蘭陽性球菌（包括MRSA）、革蘭陰性桿菌、厭氧菌及非典型致病原。但銅綠假單胞菌、某些變形桿菌對其天然耐藥，因此替加環(huán)素可用來治療CRE與CRAB感染，但不能用于CRPA。

應(yīng)用替加環(huán)素治療嚴重CRAB、CRE感染時還存在著藥物說明書中推薦劑量不足的問題。當(dāng)MIC即使在敏感范圍內(nèi)的增高時，也可能需要藥物說明書中的劑量翻倍使用，或還需要聯(lián)合其他有效藥物。高劑量使用時要注意消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)。

3．黏菌素：

是由多黏桿菌產(chǎn)生的一組抗生素的總稱，其中只有黏菌素E與黏菌素B可在臨床應(yīng)用，也有人將E稱為黏菌素，將B稱為多黏菌素。黏菌素在20世紀中期就已開始在臨床應(yīng)用，主要有兩大類，即多黏菌素E和多黏菌素B，當(dāng)時主要用于銅綠假單胞菌感染。后來因?qū)︺~綠甲單胞菌效果好，毒性更低的哌拉西林、頭孢他啶等的誕生，多黏菌素曾長期停止在臨床應(yīng)用，只在動物領(lǐng)域應(yīng)用。進入21世紀后，因上述對碳青霉烯類耐藥的細菌廣泛流行，可選擇的藥物又非常有限，才恢復(fù)了黏菌素在臨床的應(yīng)用?，F(xiàn)在我國臨床應(yīng)用的'抗敵素' （硫酸多黏菌素E）等實際上是50年前已批準(zhǔn)過的藥物。

黏菌素對上述CRE、CRPA、CRAB均有效，據(jù)筆者有限的臨床經(jīng)驗，認為其獲得性耐藥可能比替加環(huán)素發(fā)展的要慢。應(yīng)注意的是，黏菌素并不是對所有的革蘭陰性菌都有效，如變形桿菌、沙雷菌等可對多黏菌素耐藥，但卻對碳青霉烯類仍敏感。因下述含阿維巴坦的制劑只對部分耐藥菌有效，替加環(huán)素又受到適應(yīng)證、劑量、體外MIC不理想等因素的限制，臨床需應(yīng)用黏菌素的機會在逐步增多。

4．含阿維巴坦的抗生素合劑：

目前在我國臨床應(yīng)用的只有頭孢他啶/阿維巴坦，將來也會有碳青霉烯類與阿維巴坦或其他類似酶抑制劑組成的合劑上市。此類制劑主要用于產(chǎn)KPC酶的CRE感染的治療，因CRPA很少產(chǎn)KPC酶，且如上述，還有其他藥物可供選擇，因此選用該類合劑的機會較少。阿維巴坦合劑對大多數(shù)CRAB無效，只有少數(shù)產(chǎn)OXA-48和OXA-51酶的細菌才可能有效，而我國不動桿菌以產(chǎn)OXA-23和OXA-24酶為主。另外要強調(diào)的是，如果CRE是產(chǎn)金屬酶的，頭孢他啶/阿維巴坦無效，應(yīng)考慮選用黏菌素或替加環(huán)素等。

耐碳青霉烯類藥物細菌感染的患者往往病情危重，治療困難，同時也有許多模糊的問題令臨床醫(yī)生困惑，筆者僅列舉以下常見問題供讀者參考。

1．增大碳青霉烯類藥物的劑量或雙碳青霉烯類藥物療法：

文獻報道，雖然細菌對碳青霉烯類藥物體外不敏感，但當(dāng)MIC≤16 mg/ml，特別是≤8 mg/ml時，如將碳青霉烯類藥物的用量增加，臨床也會取得較滿意的效果，當(dāng)然最終結(jié)果也取決于采用多大劑量及患者能否耐受。對這一主張筆者是贊成的，但遺憾的是，我國耐碳青霉烯類藥物的各種細菌的體外平均MIC往往>64 mg/ml,甚至更高，所以這種策略在我國很難奏效。

所謂雙碳青霉烯類藥物療法，一般是指在厄他培南的基礎(chǔ)上再加一種對非發(fā)酵菌也有效的碳青霉烯類藥物，前者用來保護后一種藥物不被水解，以發(fā)揮效果。其本質(zhì)應(yīng)與增大劑量區(qū)別不大，同樣也會受到高MIC值的抵消作用。

2．是單藥治療還是聯(lián)合治療：

如前所述，如選用舒巴坦治療CRAB，必須要聯(lián)合其他有效藥物。至于其他3種藥物是否應(yīng)聯(lián)合使用，筆者認為一是取決于MIC值，二是病情嚴重程度。對于MIC值較低的非致命性感染，單一藥物也可能取得滿意療效。但對于嚴重致命的感染，國內(nèi)大多數(shù)指南與專家共識都建議早期聯(lián)合用藥。恰當(dāng)?shù)穆?lián)合治療能收到協(xié)同作用，減少單一藥物的劑量與不良反應(yīng)，也可減緩細菌急性獲得性耐藥突變的發(fā)生。

聯(lián)合治療所選藥物，除以上藥物互相聯(lián)合外，也可根據(jù)體外藥敏試驗結(jié)果選用氨基糖苷類與喹諾酮類，國外指南建議也可聯(lián)合利福平或磷霉素，但鑒于我國有關(guān)細菌對以上2種藥物的耐藥情況，一般很難收到效果。

3．有關(guān)黏菌素的幾個問題：

黏菌素類雖然開發(fā)歷史已很久，但在臨床上累計應(yīng)用的時間并不長，難以找到足夠符合循證醫(yī)學(xué)觀點的研究結(jié)果，許多問題仍然模糊不清：（1）多黏菌素E與B到底哪個毒性更大？筆者記憶中的陳舊觀念是B的毒性大于E，這種說法也不是完全沒有道理。如同樣的劑量時B的毒性可能大于E，但因B是硫酸鹽，E是甲磺酸鹽，后者要轉(zhuǎn)化成游離的多黏菌素E才能發(fā)揮作用，而轉(zhuǎn)化率只有25%左右，并且轉(zhuǎn)化過程是在腎臟進行的，所以現(xiàn)在認為相同的有效治療劑量，硫酸多黏菌素B的腎毒性要小于甲磺酸多黏菌素E。問題是國內(nèi)開發(fā)的多黏菌素E（抗敵素）是硫酸鹽而非甲磺酸鹽，按上述理論它是否比甲磺酸鹽有更大的優(yōu)越性，目前尚缺乏證據(jù)，有待進一步研究。由于黏菌素類鹽基的不同也給有效劑量相互間的換算帶來了很多的問題，因篇幅關(guān)系，本文省略。（2）異質(zhì)性耐藥問題：異質(zhì)性耐藥（簡單說就是指在有效抑菌圈內(nèi)仍有少數(shù)菌落生長的現(xiàn)象）在黏菌素類比較突出且更常見。異質(zhì)性耐藥可能會帶來致病菌難以徹底清除和單一藥物易選擇出耐藥菌優(yōu)勢生長的問題，這種現(xiàn)象的存在也是國內(nèi)共識對于黏菌素類藥物多推薦聯(lián)合治療的依據(jù)之一，但國外仍有許多指南并不這樣認為。誰是誰非，尚待進一步研究。（3）關(guān)于黏菌素治療后出現(xiàn)色素沉著的問題：筆者應(yīng)邀去南方某醫(yī)院會診，突然看到重癥監(jiān)護室內(nèi)住著一名'黑人'患者，但仔細看，除面部一致性全黑與黑人無異外，長相仍是中國人。對于筆者的少見多怪，該院同行告訴我，他們對此已經(jīng)習(xí)以為常了，經(jīng)常能見到此類患者，據(jù)說黑色素一旦沉積要停藥后3~4個月后才能開始消褪，都是應(yīng)用了多黏菌素B的結(jié)果。據(jù)說有些年輕的女性患者，因懼怕此種現(xiàn)象的發(fā)生，而無論如何都拒絕應(yīng)用多黏菌素B。此種副作用是屬于過敏（如光敏）反應(yīng)還是其他原因，真正發(fā)生率有多高，是否有種族區(qū)別？除多黏菌素B外，多黏菌素E是否也會引起？目前也尚無確切的答案。