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間充質(zhì)干細(xì)胞神奇藥囊:外泌體

 漸近故鄉(xiāng)時(shí) 2019-03-05

近年,干細(xì)胞因?yàn)榫哂锌尚迯?fù)損傷器官或組織、甚至再造人體器官的能力,已成為生物醫(yī)療屆炙手可熱的明星。間充質(zhì)干細(xì)胞作為其中一員,不僅能自我復(fù)制、自我更新,并且還具有多向分化潛能,分化形成不同細(xì)胞類型,所以各個(gè)生物領(lǐng)域都想將它拉入麾下效力。

干細(xì)胞種類繁多,如多能干細(xì)胞,干細(xì)胞家族中的“天皇巨星”。具有分化出多種細(xì)胞組織的潛能,可以幫助我們理解人類發(fā)育過程中的復(fù)雜事件,有諸多理由可說明多能干細(xì)胞對(duì)科學(xué)和人類健康的進(jìn)展的重要性;

全能干細(xì)胞,“一線明星”。其具有無限分化潛能,能分化成所有組織和器官的干細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞就屬于這一種,因其在臨床研究中受制于道德倫理的約束,所以只能屈居于多能干細(xì)胞之下;

單能干細(xì)胞,“二線明星”。增殖能力非常有限,是發(fā)育等級(jí)最低的干細(xì)胞,可分化為特定組織或器官的某一種特定細(xì)胞。

間充質(zhì)干細(xì)胞屬于巨星之列(多能干細(xì)胞),來源于發(fā)育早期的胚胎中胚層組織。最初分離的MSC來源于骨髓,后來陸續(xù)從脂肪、新生兒附屬物(臍帶、胎盤、羊膜、臍血等)以及人體肌肉、骨骼、肺、肝、胰腺、滑膜等組織、器官分別均獲得了間充質(zhì)干細(xì)胞??梢哉f,間充質(zhì)干細(xì)胞存在于人體各處。

間充質(zhì)干細(xì)胞最大的優(yōu)點(diǎn),是它的低免疫源性。也就是說,間充質(zhì)干細(xì)胞異體移植安全,不會(huì)觸發(fā)強(qiáng)烈免疫反應(yīng),也不會(huì)引起移植物抗宿主病(GVHD)。

作為修復(fù)原件直接參與損傷修復(fù):先分化為脂肪、骨、軟骨、肌肉或各器官、組織的支持細(xì)胞,然后移植,直接參與組織/器官的損傷修復(fù)。

通過3D細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù),科學(xué)家們?cè)趯?shí)驗(yàn)室內(nèi)利用間充質(zhì)干細(xì)胞制造出多種器官(微縮版),諸如肝、胰、胃、心、腎等等,來修復(fù)心梗疤痕,構(gòu)建肝臟補(bǔ)片修復(fù)肝纖維化。但一定要走類似戲路的話(臺(tái)下十年功必不可少),很可能還需要配角來陪襯(支架材料等),比較費(fèi)時(shí)費(fèi)力。

作為藥葫蘆“藥囊”釋放細(xì)胞因子間接發(fā)揮作用(外泌體)

間充質(zhì)干細(xì)胞通過分泌的外泌體啟動(dòng)人體組織/器官自身修復(fù)機(jī)制、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫平衡等。比如治療卵巢功能衰退、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。

鑒于部分誘導(dǎo)分化技術(shù)尚在探索之中,目前間充質(zhì)干細(xì)胞所能扮演的角色,大多屬于第二種風(fēng)格,即移植后作為緩釋“藥囊”發(fā)揮作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞“外泌體“內(nèi)所蘊(yùn)藏著細(xì)胞因子種類眾多,多達(dá)上百種,包括迄今發(fā)現(xiàn)的各種功能細(xì)胞因子類型。各細(xì)胞因子的分泌量從萬億分之一克到千萬分之一克,配比非常精確,而且會(huì)根據(jù)機(jī)體的情況隨時(shí)調(diào)整各細(xì)胞因子分泌量的配比,確保有效、溫和發(fā)揮作用。

已有研究及本中心實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體中,以白細(xì)胞介素、趨化因子、生長因子的數(shù)量最為豐富,這與間充質(zhì)干細(xì)胞已經(jīng)被證實(shí)的功能相一致:抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)生長,修復(fù)組織損傷以及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫。

間充質(zhì)干細(xì)胞強(qiáng)大的組織修復(fù)能力,與它分泌的各類型幾十種生長因子息息相關(guān)。如圖1

這么多細(xì)胞因子,光看名稱的話,好像包治百病呢。目前研究證明其改善衰老器官的功能(包括生殖系統(tǒng)功能),確實(shí)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)支持。

2015年,南京鼓樓醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心,在國際上率先開展了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞卵巢內(nèi)移植治療卵巢早衰合并不孕癥臨床研究。

為了攻克這個(gè)難題,該團(tuán)隊(duì)讓臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞附著在可降解的膠原支架材料上,然后利用支架幫助干細(xì)胞定植、分化,激活原始卵泡,修復(fù)早衰的卵巢,從而使卵巢早衰的女性能夠重新獲得生育的能力。

 經(jīng)過干細(xì)胞治療1周及1月后排卵變化,治療組排卵數(shù)目顯著增多

 全球首例干細(xì)胞復(fù)合膠原支架治療卵巢早衰臨床研究誕生的嬰兒。

兩年來,該臨床研究已入組患者23人,隨訪發(fā)現(xiàn)9位患者有優(yōu)勢卵泡活動(dòng),已有2位患者獲得臨床妊娠,另有2位患者已經(jīng)獲得可移植胚胎,正在準(zhǔn)備子宮內(nèi)膜等待移植。

間充質(zhì)干細(xì)胞來源廣泛,其能力與來源組織的發(fā)育狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系:越“幼嫩組織”來源的間充質(zhì)干細(xì)胞,其增殖能力、分化能力、外泌體能力越強(qiáng)。例如,臍帶、羊膜來源的間充質(zhì)干細(xì)胞,傳代次數(shù)、分泌細(xì)胞因子的種類及水平,明顯高于成年脂肪組織來源間充質(zhì)干細(xì)胞。臨床應(yīng)用上,應(yīng)根據(jù)疾病需要謹(jǐn)慎選擇適用間充質(zhì)干細(xì)胞類型以及劑量。

目前,間充質(zhì)干細(xì)胞的應(yīng)用已經(jīng)進(jìn)行到了新的階段:比如對(duì)其進(jìn)行基因改造,延長其壽命、同時(shí)增強(qiáng)其分泌某種特定外泌體的水平,以獲得針對(duì)特定適應(yīng)癥的、可大批量生產(chǎn)的臨床藥物細(xì)胞。

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