腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥是腫瘤化療失敗的主要原因之一。腫瘤對(duì)化療耐藥后易進(jìn)展為腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，故80%～90%的腫瘤患者死亡直接或間接歸因于耐藥性。耐藥性的產(chǎn)生是由多種因素引起的復(fù)雜過程，包括患者的個(gè)體變異和腫瘤細(xì)胞遺傳差異。其產(chǎn)生機(jī)制有：1）腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性；2）腫瘤微環(huán)境（如血液供應(yīng)、組織流體動(dòng)力學(xué)、鄰近細(xì)胞的行為）；3）腫瘤干細(xì)胞；4）藥物靶點(diǎn)基因突變或發(fā)展替代途徑；5）解毒機(jī)制；6）藥理變化，如藥物失活、藥物吸收減少、藥物代謝活性增強(qiáng)、藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)增加等；7）細(xì)胞凋亡的敏感性降低；8）修復(fù)DNA損傷的能力提高；9）腫瘤免疫系統(tǒng)改變。腫瘤細(xì)胞可以同時(shí)利用其中的幾種機(jī)制產(chǎn)生耐藥。

隨著致癌信號(hào)傳導(dǎo)途徑與代謝活動(dòng)之間的眾多聯(lián)系漸漸為人所知，人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到代謝重編程在腫瘤中的重要性。目前已有多種靶向腫瘤代謝通路的藥物上市或在臨床研究階段。近年來，不少研究發(fā)現(xiàn)腫瘤耐藥時(shí)內(nèi)源性代謝譜也發(fā)生了明顯的改變，有望通過靶向特征的代謝改變逆轉(zhuǎn)耐藥。

2.1糖酵解通路的改變

腫瘤代謝重編程最顯著的一個(gè)特征就是優(yōu)先依賴于糖酵解的方式產(chǎn)生能量。盡管糖酵解在ATP的凈產(chǎn)率方面不如氧化磷酸化（OXPHOS）高，但癌細(xì)胞通過增加葡萄糖攝取促進(jìn)更高的糖酵解速率來彌補(bǔ)這種缺陷。除了提供細(xì)胞能量之外，糖酵解的代謝中間體在大分子生物合成中也起關(guān)鍵作用，因此在減少營養(yǎng)供應(yīng)的條件下賦予癌細(xì)胞生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。越來越多的證據(jù)表明，有氧糖酵解與腫瘤生長(zhǎng)和化療耐藥性有關(guān)。

對(duì)親代BT-474細(xì)胞及其耐拉帕替尼的BT-474-J4細(xì)胞進(jìn)行代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組分析，發(fā)現(xiàn)耐藥細(xì)胞內(nèi)葡萄糖水平較高，糖酵解中間體（葡萄糖-6-磷酸、甘油醛-3-磷酸和磷酸烯醇式丙酮酸）水平較高。與其親本細(xì)胞相比，耐藥細(xì)胞輸出更多的乳酸，并且大量分泌丙酮酸。乳酸不僅僅是代謝物，還可作為腫瘤細(xì)胞產(chǎn)能的燃料、促血管生成和慢性炎癥的信號(hào)分子，抑制免疫系統(tǒng)并有助于腫瘤對(duì)放射治療的抵抗。淋巴瘤細(xì)胞系Raji和HCT116在低氧條件下培養(yǎng)產(chǎn)生的乳酸量顯著高于常氧條件下培養(yǎng)產(chǎn)生的乳酸，證明細(xì)胞缺氧時(shí)糖酵解活性增加。這種代謝適應(yīng)伴隨著細(xì)胞對(duì)阿霉素和阿糖胞苷（Ara-C）的敏感性降低。腫瘤患者中，高乳酸水平與頭頸癌、直腸腺癌和宮頸癌的轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。乳酸還增強(qiáng)MCF-7人乳腺癌細(xì)胞的克隆形成能力并誘導(dǎo)干細(xì)胞樣相關(guān)的遺傳特征。

多聚嘧啶區(qū)結(jié)合蛋白1（PTBP1）是糖酵解的調(diào)節(jié)因子，研究發(fā)現(xiàn)通過敲除PTBP1調(diào)控糖酵解，克服了耐藥結(jié)腸癌細(xì)胞對(duì)長(zhǎng)春新堿和奧沙利鉑的耐藥。己糖激酶2（HK2）是催化糖代謝的第一個(gè)限速步驟，促進(jìn)ATP的立即利用。HK2抑制劑在幾種體外模型中表現(xiàn)出了一定的逆轉(zhuǎn)耐藥的效果。使用2-DG作為HK2抑制劑致敏腫瘤細(xì)胞后，可提高細(xì)胞毒藥物阿霉素或紫杉醇的療效。研究發(fā)現(xiàn)沉默M2型丙酮酸激酶（PKM2）可導(dǎo)致ATP合成減少，增加多西他賽在A549肺癌細(xì)胞內(nèi)積累和抗腫瘤作用。乳酸脫氫酶-A（LDHA）催化丙酮酸和乳酸的相互轉(zhuǎn)化，在人類腫瘤中上調(diào)，并且與腫瘤侵襲性相關(guān)。在致癌基因K-RAS或EGFR驅(qū)動(dòng)的NSCLC小鼠模型中，LDHA的失活使腫瘤發(fā)生減少并導(dǎo)致疾病消退。同時(shí)，LDHA的小分子抑制劑減少了RAS誘導(dǎo)的腫瘤干細(xì)胞數(shù)量，也說明LDHA對(duì)于依賴于腫瘤干細(xì)胞的耐藥非小細(xì)胞肺癌是可行的治療靶標(biāo)。線粒體鈣攝入蛋白1（MICU1/CBARA1）驅(qū)動(dòng)卵巢癌中的有氧糖酵解。在體外沉默MICU1增加氧消耗，減少乳酸產(chǎn)生，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制卵巢癌細(xì)胞的遷移和侵襲。體內(nèi)沉默MICU1抑制腫瘤生長(zhǎng)，增加順鉑藥效和總體存活率。使用shRNA或單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（MCT1）抑制劑來抑制MCT1，在體內(nèi)外包括在骨肉瘤的原位模型中均延遲腫瘤生長(zhǎng)，也顯著抑制了骨肉瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲。同時(shí)，靶向MCT1極大地增強(qiáng)了人骨肉瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物ADR的敏感性。免疫化學(xué)分析顯示MCT1是骨肉瘤患者的陽性預(yù)后標(biāo)志物。

2.2 磷酸戊糖途徑（PPP）通路的改變

PPP是磷酸戊糖和核糖核苷酸合成所必需的途徑，也是NADPH的主要來源。PPP在幫助偏好糖酵解的腫瘤細(xì)胞滿足其合成代謝需求并對(duì)抗氧化應(yīng)激方面起著關(guān)鍵的作用。氧化應(yīng)激、電離輻射或化學(xué)療法可引起ROS水平升高，而腫瘤細(xì)胞通過增加PPP活性以抵抗氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。例如，在細(xì)胞暴露于電離輻射引起氧化應(yīng)激后，細(xì)胞中葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）增加使細(xì)胞免受輻射損傷。有研究表明，在非藥物誘導(dǎo)的耐藥細(xì)胞模型中，PPP也起到了關(guān)鍵作用。已知，MCF-7形成3D球體細(xì)胞的過程中，通過P-gp的過表達(dá)介導(dǎo)耐藥產(chǎn)生，對(duì)ADR耐藥性逐漸增加。同時(shí)，代謝組結(jié)果顯示PPP主要代謝物在耐藥性形成的過程中顯著減少，G6PD表達(dá)和活性均顯著降低。在2D MCF-7細(xì)胞中沉默G6PD，伴隨著ROS的增加，NADPH/NADP+和GSH/GSSG比值也降低，P-gp基因和蛋白水平顯著提高。同時(shí)，當(dāng)3D MCF-7細(xì)胞過表達(dá)G6PD時(shí)，ROS水平降低，NADPH/NADP+和GSH/GSSG升高，P-gp的基因和蛋白水平均顯著降低。

相比于比藥物敏感的腫瘤，大多數(shù)多藥耐藥腫瘤中PPP氧化分支更活躍。例如，在小鼠淋巴細(xì)胞白血病P388耐藥細(xì)胞中，PPP的活性增加了2倍，這是由于兩個(gè)NADPH脫氫酶G6PD和6PGD的活性提高了40%。相似的，人T淋巴母細(xì)胞樣細(xì)胞系CEM在長(zhǎng)春堿的誘導(dǎo)下產(chǎn)生的CEM-VBL100耐藥細(xì)胞比敏感的細(xì)胞具有更高的G6PD活性和GSH水平。在PPP上調(diào)的情況下，GSH水平增加，這使得K-Ras突變的肺癌和胰腺癌在生長(zhǎng)增殖方面更有優(yōu)勢(shì)，而且耐藥性更強(qiáng)。因此，一些PPP通路抑制劑與放化療藥聯(lián)用可增強(qiáng)療效。比如，DHEA作為G6PD的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑在體外明顯抑制PPP通量和NADPH產(chǎn)生，增強(qiáng)了紫杉醇對(duì)MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞的治療潛力。

2.3 三羧酸循環(huán)（TCA cycle）通路的改變

雖然腫瘤細(xì)胞更依賴糖酵解途徑，但是有研究顯示化療藥物殺傷腫瘤細(xì)胞后，使得腫瘤細(xì)胞必須降低其增殖速度并轉(zhuǎn)向OXPHOS代謝。利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)方法進(jìn)行通路富集分析，顯示使用化療藥物后異種移植瘤中參與OXPHOS和線粒體生物轉(zhuǎn)化的基因顯著上調(diào)。對(duì)患者來源的結(jié)腸層培養(yǎng)物給予奧沙利鉑和5-FU可導(dǎo)致線粒體生物量增加、呼吸鏈酶表達(dá)增加、耗氧量增加，表明化療誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞代謝從糖酵解向OXPHOS轉(zhuǎn)變。這是由組蛋白去乙酰酶-1（Sirtuin 1）及其底物，轉(zhuǎn)錄輔因子PGC1α介導(dǎo)的。敲除Sirtuin 1編碼的基因SIRT1或PGC1α后可阻止化療藥引起的腫瘤代謝向OXPHOS轉(zhuǎn)變，同時(shí)也使得病人來源的結(jié)腸癌細(xì)胞及其異種移植瘤對(duì)藥物治療敏感。

研究發(fā)現(xiàn)，利用魚藤酮（線粒體電子傳遞復(fù)合物I的一種特異性抑制劑）對(duì)白血病細(xì)胞HL-60的線粒體呼吸進(jìn)行抑制，產(chǎn)生的這種呼吸缺陷型細(xì)胞對(duì)臨床常用的幾種抗腫瘤藥物包括Ara-C、ADR、紫杉醇和長(zhǎng)春新堿的敏感性明顯低于親本細(xì)胞。一些研究指出，腫瘤干細(xì)胞（CSC）對(duì)腫瘤耐藥和腫瘤復(fù)發(fā)起到了重要作用，例如，結(jié)腸CSC線粒體較少，并且ABT-737增加線粒體使結(jié)腸CSC對(duì)治療敏感。有研究觀察到紫杉醇耐藥細(xì)胞中檸檬酸水平降低，并且存在線粒體呼吸缺陷。二氯乙酸鹽特異性作用于線粒體呼吸缺陷細(xì)胞，誘導(dǎo)檸檬酸鹽積累，從而抑制糖酵解和糖蛋白，因此二氯乙酸鹽逆轉(zhuǎn)紫杉醇耐藥。線粒體DNA（mtDNA）減少的細(xì)胞具有增強(qiáng)的葡萄糖攝取能力并產(chǎn)生高水平的乳酸，并且HK2和磷酸果糖激酶（PFK）的活性增加。這表明mtDNA降低的細(xì)胞轉(zhuǎn)向有氧糖酵解，有利于細(xì)胞生存。此外，mtDNA降低的細(xì)胞對(duì)5-氟尿嘧啶（5-FU）和奧沙利鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡具有高度耐藥性，并且這種耐藥性在恢復(fù)mtDNA含量后是可逆的。作者還發(fā)現(xiàn)Akt/mTOR通路在mtDNA降低的細(xì)胞中被激活。該途徑可能在mtDNA降低細(xì)胞的耐藥性中發(fā)揮重要作用，當(dāng)該途徑被抑制時(shí)藥物敏感性得以恢復(fù)。mtDNA突變的胰腺癌細(xì)胞系CFPAC-1和CAPAN-2對(duì)5-FU和順鉑均具有耐藥性。

2.4 脂質(zhì)代謝通路的改變

相較于糖代謝，對(duì)腫瘤細(xì)胞中脂肪酸（FA）代謝的關(guān)注較少。但近幾年越來越多的人認(rèn)識(shí)到高脂合成是腫瘤的另一個(gè)重要的代謝特征。脂質(zhì)作為第二信使和激素也可以在信號(hào)傳遞中扮演重要的角色。脂質(zhì)代謝的變化可影響細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化和能動(dòng)性。

脂肪酸氧化（FAO）已經(jīng)被證明與化療耐藥有關(guān)。耐藥腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出對(duì)FAO的依賴，這可能源于FAO代償性增加細(xì)胞ATP和NADPH，并產(chǎn)生中間產(chǎn)物以支持細(xì)胞快速生長(zhǎng)，消除潛在的有毒脂質(zhì)，抑制細(xì)胞凋亡途徑。對(duì)FAO的抑制使癌細(xì)胞對(duì)藥物敏感，并有助于克服腫瘤耐藥。肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPT1）將長(zhǎng)鏈脂肪酸從胞質(zhì)運(yùn)輸?shù)骄€粒體中進(jìn)行氧化，是脂肪酸氧化的第一個(gè)限速步驟。CPT1C過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞顯示FAO增加，ATP產(chǎn)生增加，并且對(duì)葡萄糖剝奪或缺氧具有抗性。而缺乏CPT1C的癌細(xì)胞產(chǎn)生較少的ATP并且對(duì)代謝應(yīng)激更敏感。CPT1在許多腫瘤中被過度表達(dá)，對(duì)癌細(xì)胞的存活和耐藥的產(chǎn)生起著至關(guān)重要的作用。CPT1抑制劑Etomoxir可改善紫杉醇耐藥細(xì)胞對(duì)紫杉醇的敏感性。用拉諾拉嗪（ranolazine）或siRNA靶向CPT1可促進(jìn)了BCL-2拮抗劑ABT-737誘導(dǎo)的OCI-AML3細(xì)胞的凋亡。

脂質(zhì)堆積在腫瘤中非常常見，它本身可以被視為癌癥的標(biāo)志。例如，乳腺癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、肺癌和結(jié)腸癌中脂肪酸合成酶（FASN）和ATP檸檬酸裂解酶（ACLY）表達(dá)強(qiáng)烈增加，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。FASN和ACLY的抑制損害結(jié)腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和進(jìn)展，導(dǎo)致軟瓊脂上腫瘤細(xì)胞遷移和克隆形成減少。轉(zhuǎn)錄因子，甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1和2（SREBP1/2）是脂肪生成程序的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，誘導(dǎo)膽固醇和脂肪酸的生物合成。同時(shí)，SREBPs也是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤預(yù)后不良的標(biāo)志。

ACLY是脂肪從頭合成中的第一種限速酶，通過將檸檬酸鹽轉(zhuǎn)化為草酰乙酸和乙酰輔酶A，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為細(xì)胞質(zhì)中的脂肪酸，從而將葡萄糖代謝和脂肪酸代謝聯(lián)系起來。ACLY的表達(dá)在許多腫瘤中上調(diào)，包括結(jié)直腸癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、肝癌、胃癌。在人肺腺癌中，磷酸化ACLY的表達(dá)與腫瘤分期、分化程度和不良預(yù)后有關(guān)。有數(shù)據(jù)表明ACLY在伊立替康活性代謝產(chǎn)物SN38耐藥中起關(guān)鍵作用。通過慢病毒轉(zhuǎn)染結(jié)腸癌細(xì)胞HT29使其過表達(dá)外源性ACLY，導(dǎo)致其對(duì)SN38產(chǎn)生耐藥性。而siRNA敲低ACLY或使用小分子抑制劑GSK165抑制ACLY活性使結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)SN38更敏感。

FASN也是調(diào)節(jié)脂質(zhì)從頭合成的關(guān)鍵酶，可催化碳骨架縮合成脂肪酸。在前列腺癌細(xì)胞LNCaP中，F(xiàn)ASN表達(dá)與細(xì)胞凋亡率呈負(fù)相關(guān)。FASN沉默導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，而FASN過表達(dá)則保護(hù)前列腺上皮細(xì)胞iPrECs免受喜樹堿誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。FASN抑制劑奧利司他（orlistat）可使白血病細(xì)胞OCIAML3在單獨(dú)培養(yǎng)或與骨髓來源間充質(zhì)細(xì)胞的滋養(yǎng)層共培養(yǎng)時(shí)對(duì)ABT-737治療更敏感。

有研究提出，鞘脂代謝的改變提高了腫瘤的化療敏感性，使吉西他濱耐藥的胰腺癌細(xì)胞敏感。促生存的鞘氨醇-1-磷酸（S1P）和促凋亡的神經(jīng)酰胺鞘脂在細(xì)胞內(nèi)的平衡決定了細(xì)胞命運(yùn)，細(xì)胞神經(jīng)酰胺/S1P比率可預(yù)測(cè)胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的敏感性。使用鞘氨醇激酶-1（SphK1）藥理學(xué)抑制劑或神經(jīng)酰胺類似物上調(diào)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)酰胺水平或使用siRNA來降低SphK1活性，可增加神經(jīng)酰胺/S1P比率，使胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱敏感。相反，通過上調(diào)SphK1活性來降低神經(jīng)酰胺/S1P比例，促進(jìn)了胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的耐藥性。

2.5其他

最近的數(shù)據(jù)表明，細(xì)胞內(nèi)ATP是化療耐藥性的關(guān)鍵因素。細(xì)胞外ATP通過胞飲作用內(nèi)化，誘導(dǎo)A549細(xì)胞內(nèi)ATP增加，也使癌細(xì)胞對(duì)ATP競(jìng)爭(zhēng)類抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性。有研究通過瞬時(shí)轉(zhuǎn)染技術(shù)將包裹在脂質(zhì)體載體中的ATP遞送至HT29和HCT116細(xì)胞，結(jié)果顯示，外源性ATP補(bǔ)充部分地阻斷了奧沙利鉑在兩種細(xì)胞系中的細(xì)胞毒性作用。

最近的證據(jù)表明，線粒體的細(xì)胞間轉(zhuǎn)移在腫瘤化療耐藥中也發(fā)揮著重要作用。與MCF-7對(duì)照相比，獲得的內(nèi)皮細(xì)胞線粒體的MCF-7顯示出對(duì)ADR更高的化學(xué)抗性（1.91至3.19倍）。急性髓性白血病（AML）細(xì)胞在與骨髓基質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)的過程中可以從中攝取線粒體，使線粒體質(zhì)量增加高達(dá)14%。在化療期間在體內(nèi)白血病起始細(xì)胞（LIC）中觀察到類似的線粒體轉(zhuǎn)移。LIC通常與化學(xué)耐藥和疾病復(fù)發(fā)相關(guān)。這些結(jié)果表明腫瘤細(xì)胞具有強(qiáng)大的代謝適應(yīng)性，可克服不利環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)橛欣谧陨砩L(zhǎng)的代謝模式。

3.1細(xì)胞毒類藥物耐藥后的腫瘤代謝改變

ADR的抗癌作用機(jī)制是直接嵌入DNA核堿對(duì)之間，或破壞拓?fù)洚悩?gòu)酶，從而干擾核酸的合成。ADR誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞耐藥的過程中，蛋白質(zhì)、嘌呤、嘧啶和谷胱甘肽生物合成被顯著抑制，甘油代謝和糖酵解增強(qiáng)。ADR長(zhǎng)期給藥還抑制了MCF-7細(xì)胞中胱氨酸（GSH的來源）的流入和SLC7A11轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（負(fù)責(zé)胱氨酸攝?。┑幕钚浴LC7A11的下調(diào)/沉默，或胱氨酸的缺失，或ROS暴露的增強(qiáng)，均顯著增加了MCF-7細(xì)胞中P-gp的表達(dá)和耐藥性。

順鉑主要通過產(chǎn)生核仁DNA加合物，使DNA結(jié)構(gòu)變形，使其復(fù)制轉(zhuǎn)錄出現(xiàn)障礙，進(jìn)而發(fā)揮抗癌作用的。順鉑可以增加卵巢癌細(xì)胞A2780中HIF-1α的降解，但沒有下調(diào)耐藥細(xì)胞A2780/CP中的HIF-1α。敲低A2780/CP細(xì)胞中的HIF-1α促使細(xì)胞代謝從糖酵解偏向線粒體OXPHOS，產(chǎn)生過量ROS導(dǎo)致細(xì)胞死亡，改善了A2780/CP細(xì)胞對(duì)順鉑的反應(yīng)。

用Ara-C治療患者來源的急性髓系白血病異種移植瘤后，Ara-C耐藥細(xì)胞顯示出高水平的活性氧，線粒體質(zhì)量增加，并保留活性極化線粒體，與高OXPHOS狀態(tài)一致。這表明Ara-C化療誘導(dǎo)腫瘤代謝從糖酵解向OXPHOS轉(zhuǎn)變。此外，Ara-C治療后殘留的細(xì)胞還表現(xiàn)出脂肪酸氧化增加，CD36表達(dá)上調(diào)的特征。另外，在利用半乳糖作為唯一碳源誘導(dǎo)人白血病U937細(xì)胞轉(zhuǎn)向高OXPHOS代謝后，明顯抑制了Ara-C導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡。替加環(huán)素處理的高OXPHOS的MOLM14細(xì)胞顯示出電子傳遞鏈復(fù)合物蛋白質(zhì)翻譯水平顯著降低，線粒體質(zhì)量和膜電位以及氧耗率降低，并顯著增強(qiáng)Ara-C的抗白血病作用。

紫杉醇類藥物通過穩(wěn)定微管蛋白阻礙細(xì)胞周期的進(jìn)程。MDA-MB-435紫杉醇耐藥的乳腺癌細(xì)胞中，LDHA的表達(dá)和活性顯著高于紫杉醇敏感細(xì)胞。應(yīng)用siRNA下調(diào)LDH-A顯著增加了紫杉醇耐藥細(xì)胞對(duì)紫杉醇的敏感性。而且，紫杉醇耐藥細(xì)胞顯示對(duì)特異性LDH抑制劑草氨酸有更高敏感性。這些結(jié)果表明乳酸代謝在紫杉醇的耐藥過程中具有重要作用。

5-FU耐藥的結(jié)腸癌細(xì)胞與敏感結(jié)腸癌細(xì)胞相比，miR-122顯著下調(diào)，Glut-1、PKM2和LDHA顯著上調(diào)。單獨(dú)轉(zhuǎn)染miR-122進(jìn)入HCT116細(xì)胞降低了PKM2的表達(dá)并使耐藥HCT116對(duì)5-FU敏感。同時(shí)轉(zhuǎn)染miR-122和PKM2使HCT116耐藥。這些結(jié)果表明PKM2在調(diào)節(jié)HCT116對(duì)5-FU敏感性中發(fā)揮了重要作用。通過直接抑制PKM2的表達(dá)可以克服結(jié)腸癌細(xì)胞對(duì)5-FU的抗性。耐藥結(jié)腸癌細(xì)胞分泌的蛋白中，糖酵解酶包括甘油醛-3-磷酸脫氫酶、PKM2、轉(zhuǎn)酮酶和蘋果酸酶1均顯著增加。對(duì)46例結(jié)腸癌患者的血清進(jìn)行分析，結(jié)果顯示5-FU治療無響應(yīng)的患者血清中PKM2明顯增加。

3.2 酪氨酸激酶抑制劑耐藥后的腫瘤代謝改變

抗腫瘤血管生成的酪氨酸激酶抑制劑治療具有高效、抑瘤譜廣、無明顯毒副作用等優(yōu)勢(shì)，但長(zhǎng)期使用仍舊會(huì)出現(xiàn)耐藥，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移?？鼓[瘤血管生成藥物引起的腫瘤代謝變化主要?dú)w因于缺氧和營養(yǎng)供應(yīng)不足。Sounni等研究了sunitinib誘導(dǎo)的腫瘤代謝紊亂。通過蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，撤藥后脂肪酸、丙酮酸和氨基酸代謝增加，而葡萄糖代謝和碳水化合物分解代謝則下調(diào)。這種代謝變化與腫瘤快速生長(zhǎng)和侵襲性增加相關(guān)。在脂肪組織附近生長(zhǎng)的癌癥，包括乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和肝細(xì)胞癌，往往表現(xiàn)出對(duì)抗血管生成治療的耐藥性，而阻斷脂質(zhì)合成可以抑制腫瘤轉(zhuǎn)移及耐藥性的產(chǎn)生。在sunitinib或sorafenib治療期間，腫瘤生長(zhǎng)受到抑制。然而，治療停止后血管恢復(fù)生長(zhǎng)，脂質(zhì)合成增強(qiáng)，腫瘤再生。使用orlistat或shRNA下調(diào)FASN，抑制了sunitinib治療戒斷后的腫瘤再生和轉(zhuǎn)移。最近的幾項(xiàng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，糖酵解的負(fù)調(diào)節(jié)可能增強(qiáng)腫瘤抗VEGF治療的治療效力。這可能是因?yàn)榭筕EGF治療后，高糖酵解的腫瘤細(xì)胞表型得到加強(qiáng)。在肝細(xì)胞癌模型中利用二氯乙酸（DCA）調(diào)節(jié)糖酵解可以提高sorafenib的治療效力。

3.3抗體類藥物耐藥后的腫瘤代謝變化

研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞對(duì)靶向HER-2的曲妥珠單抗的耐藥性與糖酵解通路增強(qiáng)相關(guān)。耐藥腫瘤呈現(xiàn)熱休克因子1和LDHA上調(diào)的趨勢(shì)。曲妥珠單抗與糖酵解抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可在體外和體內(nèi)協(xié)同抑制曲妥珠單抗耐藥的乳腺癌。Bensaad等觀察到，靶向VEGF的貝伐單抗治療后的腫瘤中脂肪酸攝取和代謝上調(diào)，包括FATBP3和FATBP7的表達(dá)增加，以及腫瘤細(xì)胞中脂滴的積累。Keunen等通過磁共振波譜學(xué)研究了用貝伐單抗治療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異種移植物的代謝特征，發(fā)現(xiàn)乳酸和丙氨酸代謝物的增加，以及HIF-1α和PI3K/AKT途徑激活。通過透射電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，用貝伐單抗治療的GBM異種移植物中線粒體數(shù)量顯著減少。此外，將結(jié)腸癌細(xì)胞接種到脂肪變性或正常肝臟組織中，發(fā)現(xiàn)植入脂肪肝組織的腫瘤血管密度較高?？寡苌伤幬镓惙慰怪委熀笳T導(dǎo)腫瘤缺氧，啟動(dòng)FAO代謝重編程，增加游離脂肪酸的攝取，刺激腫瘤細(xì)胞再增殖。而Etomoxir對(duì)CPT1的抑制顯著抑制游離脂肪酸誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖，使貝伐單抗對(duì)脂肪肝中生長(zhǎng)的腫瘤療效增強(qiáng)。