MA分3類：（1）14元大環(huán)內(nèi)酯類：包括紅霉素（EM）、克拉霉素（CTM）、羅紅霉素（RTM）等；（2）15元大環(huán)內(nèi)酯類：如阿奇霉素（AZM）；（3）16元大環(huán)內(nèi)酯類：包括麥迪霉素等。

1．抗菌作用：

MA的抗菌譜較廣，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及非典型病原體等有較強(qiáng)抗菌活性，臨床上常用于治療肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、衣原體、支原體及軍團(tuán)菌等引起的呼吸系統(tǒng)感染或軟組織感染。此類藥物主要通過抑制病原菌蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮作用，這種作用還使其具有抑制生物膜、群體感應(yīng)、微生物黏附及外毒素產(chǎn)生等效應(yīng)，從而加強(qiáng)其抗菌作用^[3]。

MA具有較長的抗生素后效應(yīng)，即與病原菌短暫接觸，藥物濃度降至MIC以下后，仍持續(xù)抑制病原菌生長?？赡軝C(jī)制是在中性粒細(xì)胞和吞噬細(xì)胞內(nèi)累積，并隨細(xì)胞定位到病灶，使得組織濃度遠(yuǎn)高于血液濃度，從而持續(xù)發(fā)揮抗菌作用^[4]。

2．抗菌外作用：

14、15元環(huán)類MA具有非甾體抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用，從而可能發(fā)揮調(diào)節(jié)氣道分泌、免疫調(diào)節(jié)相關(guān)抗微生物效應(yīng)、激素節(jié)省效應(yīng)及抗病毒效應(yīng)等藥理作用^[5]。具體機(jī)制尚未完全闡明，可能與以下因素有關(guān)：（1）通過抑制IL-8、腫瘤壞死因子-α、趨化因子（如白三烯B₄）、黏附分子（如整合素CD_11b/CD₁₈、細(xì)胞間黏附分子-1）的表達(dá)，抑制IL-8、IL-6、粒細(xì)胞集落刺激因子及IL-1β的釋放，從而抑制中性粒細(xì)胞的趨化和活化^[6,7,8,9,10]；還可促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞吞噬凋亡的中性粒細(xì)胞，減輕炎癥反應(yīng)^[11]。（2）通過上調(diào)樹突狀細(xì)胞CD80的表達(dá)，調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化^[12]；抑制T細(xì)胞分泌IL-4和IL-5^[13]。（3）其他：通過抑制RANTES和嗜酸粒細(xì)胞活化趨化因子以及IL-5的釋放，抑制嗜酸粒細(xì)胞的趨化和活化；抑制內(nèi)皮素-1的表達(dá)和釋放；誘導(dǎo)緊密連接蛋白和功能性黏附分子A的合成，對抗磷脂酶A2^[5]。

1．作用機(jī)制：

MA可能通過兩種途徑改善哮喘，即控制呼吸道感染和直接改善呼吸道炎癥。多項臨床研究結(jié)果證明，肺炎衣原體、肺炎支原體感染可能與哮喘的發(fā)病、急性發(fā)作、肺功能迅速下降和控制不佳等有關(guān)^{[14,15,16,17]}；衣原體感染對哮喘的誘發(fā)作用也在動物模型中得到證實^[18,19]。MA對呼吸道炎癥的直接改善作用還在非感染性哮喘動物模型中得到證實。阿奇霉素可降低過敏性哮喘小鼠肺部的白細(xì)胞數(shù)量^[20]，克拉霉素可降低中性粒細(xì)胞性哮喘小鼠的肺部的白細(xì)胞數(shù)量以及IL-17、干擾素-γ等炎癥介質(zhì)水平和氣道高反應(yīng)性^[21]。因此直接抗炎作用可能是MA改善哮喘的主要機(jī)制。

2．作用效果：

2012年，Hahn等^[22]等開展了一項隨機(jī)對照臨床試驗（RCT），對97例哮喘患者給予12周的阿奇霉素或安慰劑輔助治療，治療組的臨床結(jié)局無明顯改善，但嚴(yán)重持續(xù)性哮喘患者的癥狀控制和生活質(zhì)量有明顯改善。Reiter等^[23]對2013年前的RCT進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示MA可顯著改善哮喘患者的呼氣峰流量、哮喘癥狀、生活質(zhì)量以及氣道高反應(yīng)性，但對FEV₁無明顯改善。2015年被Cochrane收錄的一篇系統(tǒng)綜述對23項RCT進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示MA治療組的臨床結(jié)局無明顯改善，但FEV₁和哮喘活動度指標(biāo)（嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白、嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量）改善；結(jié)果還提示可能對非嗜酸粒細(xì)胞性哮喘也有治療作用^[24]。2016年一項關(guān)于哮喘急性發(fā)作的RCT結(jié)果顯示，阿奇霉素對哮喘急性發(fā)作情況無明顯改善^[25]。2017年的一項納入420例的RCT結(jié)果顯示，阿奇霉素顯著改善了嗜酸粒細(xì)胞性和非嗜酸粒細(xì)胞性哮喘患者的急性發(fā)作情況、癥狀控制和生活質(zhì)量^[26]。

由此可見，MA對哮喘患者的呼吸功能、臨床結(jié)局、生活質(zhì)量及哮喘亞型的治療效果的差異較大，甚至存在矛盾。不同專家組也存在不同意見，2010年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組提出低劑量MA有助于難治性哮喘的治療，可減輕中性粒細(xì)胞為主的氣道炎癥，降低氣道高反應(yīng)性^[1]。考慮到臨床效果不確定，且可能誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性，2014年ERS/ATS提出重癥哮喘未合并感染的情況下，不推薦使用MA^[27]。因此，MA對哮喘患者的療效評價還需進(jìn)行規(guī)模更大、更規(guī)范、針對性更強(qiáng)的試驗研究。

在目前抗感染藥物'枯竭'的嚴(yán)峻形勢下，MA長期低劑量應(yīng)用時其本身不良反應(yīng)和對機(jī)體正常菌群、細(xì)菌耐藥性的影響是必須重視的問題。

（一）不良反應(yīng)

MA長期使用可能導(dǎo)致心臟毒性和耳毒性，與他汀類藥物、鈣離子拮抗劑、華法林及地高辛等存在藥物相互作用。由于其在肝臟代謝，且可引起QT間期延長，因此肝功能異常和QT間期較長的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

盡管理論上可能出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，但臨床試驗中很少出現(xiàn)。Kadota等^[28]對10例彌漫性細(xì)支氣管炎患者給予克拉霉素200 mg/d維持治療4年，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。對7 747例有心肌梗死病史的患者進(jìn)行的RCT中，治療組給予12周的阿奇霉素維持劑量600 mg/周，最常見的不良反應(yīng)是腹瀉發(fā)生率增高（8.1% vs 1.4%）^[29]。2017年的一項大規(guī)模RCT試驗也得到類似結(jié)論^[26]。因此在較低治療劑量下，MA的安全性普遍較高，腹瀉可能是最常見的不良反應(yīng)，至今為止的臨床試驗未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。實驗證明阿奇霉素是胃動素受體激動劑，可促進(jìn)胃腸道運(yùn)動^[30]，可能是引起輕度腹瀉的主要機(jī)制。

（二）對細(xì)菌耐藥性及人體正常菌群的影響

MA長期應(yīng)用可能誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥、過度抑制體內(nèi)正常菌群，后者尤甚，ERS/ATS更是因此不建議MA在難治性哮喘患者中使用^[27]。

1．選擇窗理論：

抗生素對細(xì)菌耐藥性的影響主要與藥物濃度有關(guān)。選擇窗理論認(rèn)為，在最低抑制濃度（MIC）和防耐藥突變選擇濃度（MPC）之間的抗生素濃度是耐藥菌株的選擇窗口，即在該區(qū)間內(nèi)易篩選出耐藥菌。當(dāng)抗生素濃度高于MPC時，細(xì)菌必須同時產(chǎn)生2種或2種以上耐藥突變才能生長，因此不易引起耐藥；低于MIC時，由于藥物濃度較低而對耐藥突變菌群不產(chǎn)生明顯影響，因此也不易引起耐藥，更不易對正常菌群產(chǎn)生影響^[31]。該理論對指導(dǎo)抗菌藥物的臨床應(yīng)用有重要價值，對指導(dǎo)MA在非抗感染方面的應(yīng)用也有重要意義。

2．抗菌藥物與微生態(tài)：

人體的消化道、上呼吸道、表皮及尿道等部位有大量正常細(xì)菌寄生，對人體微生態(tài)平衡和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的維持有重要意義。抗菌藥物對耐藥菌的選擇作用或?qū)φ＞旱倪^度抑制作用常導(dǎo)致菌群失調(diào)，臨床可表現(xiàn)為急、慢性炎癥，如慢性結(jié)腸炎、慢性支氣管炎、白色念珠菌及銅綠假單胞菌等所致的局部或全身感染。大腸是人體最大的駐菌庫，所含細(xì)菌占人體微生物的80%左右，95%以上是正常細(xì)菌。抗菌藥物對腸道菌群的干擾、對生態(tài)屏障的破壞，將使外襲菌在腸道定植和繁殖；而敏感原生菌的減少甚至消除導(dǎo)致耐藥菌株產(chǎn)生和大量擴(kuò)散^[32]。因此抗生素長期應(yīng)用的后果可能更嚴(yán)重。

3．MA對腸道菌群的影響：

人體腸道的正常菌群以厭氧菌、腸桿菌科及腸球菌屬細(xì)菌為主。歐洲抗菌藥物敏感試驗委員會（EUCAST）發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)中，MA（如阿奇霉素、克拉霉素）對厭氧菌、腸桿菌科和腸球菌屬細(xì)菌的MIC均無效或沒有充分證據(jù)證明能發(fā)揮作用^[33]。腸桿菌科細(xì)菌對MA天然通透性差，起著天然屏障的作用。腸球菌比較特殊，MA對其有一定作用，但耐藥率高，目前我國臨床檢出的腸球菌對紅霉素和阿奇霉素的耐藥率均在70%以上^[34]。根據(jù)選擇窗理論，MA低劑量（遠(yuǎn)低于MIC）應(yīng)用時，對腸道正常菌群理論上不產(chǎn)生明顯影響；目前的臨床試驗結(jié)果也支持這一理論^{[35,36,37,38]}，但這也可能與相關(guān)臨床試驗未進(jìn)一步檢查腸道菌群有關(guān)，因此需進(jìn)一步研究以明確低劑量MA對腸道菌群的實際影響。

4．對上呼吸道菌群的影響：

上呼吸道也屬于富含細(xì)菌的部位，主要包括鼻腔的金黃色葡萄球菌，咽喉的草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等。與腸道菌群不同，這些細(xì)菌多對MA敏感，需更加重視。

支氣管擴(kuò)張癥患者長期應(yīng)用阿奇霉素后，鼻咽部的肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌和卡他莫拉菌的耐藥性增強(qiáng)^[35,36]，肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌的載量降低，金黃色葡萄球菌的載量提高^[36]。肺氣腫患者應(yīng)用阿奇霉素8周后，上呼吸道菌群總載量不變，但多樣性小幅度減少^[37]。針對哮喘患者的臨床試驗也有類似結(jié)果，應(yīng)用阿奇霉素6周后，呼吸道菌群多樣性減少，假單胞菌、嗜血桿菌和葡萄球菌的載量也出現(xiàn)減少^[38]。總體而言，長期使用MA可小幅度降低上呼吸道菌群的多樣性，減少肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等的載量，增加多種菌群的耐藥程度。MA對上呼吸道微生態(tài)影響的具體臨床效應(yīng)尚不明確，但臨床試驗未顯示明顯不良后果^[3]。

（三）用法用量

現(xiàn)已在彌漫性泛細(xì)支氣管炎、支氣管擴(kuò)張癥、肺囊性纖維化、慢性阻塞性肺疾病等疾病中長期應(yīng)用MA，以阿奇霉素為例，用法由1次/d至1次/周、3次/周不等，1周總劑量多為750~1 500 mg，多建議應(yīng)用1年或2年，定期隨訪，若無明顯不良反應(yīng)，則繼續(xù)應(yīng)用^[5]。對于哮喘患者，MA的用法、用量差別更大，但2015年4月以前發(fā)表的23項RCT中，阿奇霉素最常用的劑量是250 mg、2次/周^[24]，2017年的一項納入420例的RCT則是500 mg、3次/周^[26]。根據(jù)上述選擇窗理論和實際情況，可認(rèn)為MA對機(jī)體正常菌群的影響微弱，安全性相對有保障。

（四）與抗感染治療的差異

對于一般感染性疾病，阿奇霉素的口服常用劑量為500 mg、1次/d，連用3 d，或初始劑量500 mg，以后250 mg/d，連續(xù)4 d；對于社區(qū)獲得性肺炎，首選靜脈滴注給藥，劑量相當(dāng)于500 mg、1次/d；也可在靜脈滴注至少2 d后，改為口服給藥。MA用于肺炎鏈球菌感染時，用藥至患者熱退后72 h即可；用于肺炎支原體、肺炎衣原體感染時，建議療程為10~14 d。對比可知，阿奇霉素的非抗感染治療劑量更低、療程更長。

盡管阿奇霉素口服吸收率相對較高，其生物利用度也僅為40%。低劑量應(yīng)用時，阿奇霉素的血藥濃度基本無法達(dá)到或遠(yuǎn)低于MIC，不僅難以發(fā)揮抗菌作用，對正常菌群也不產(chǎn)生明顯影響。因此推測此種給藥條件下，阿奇霉素的主要作用機(jī)制為抗炎作用；且不易影響正常菌群，也很少產(chǎn)生不良反應(yīng)。

阿奇霉素在白細(xì)胞中的藥物濃度較血漿高，這一點(diǎn)在支原體、衣原體等胞內(nèi)菌感染誘發(fā)的哮喘中可能有一定意義；但同樣胞內(nèi)濃度高、抗感染作用更強(qiáng)，而無抗炎作用的抗生素，如氟喹諾酮類卻并未在哮喘的治療中獲得應(yīng)用，因此間接推測抗菌作用可能不是阿奇霉素對哮喘的主要作用機(jī)制，阿奇霉素對非感染性哮喘的改善作用也支持這一點(diǎn)^[20,21]。