肥胖和2型糖尿病是當(dāng)今世界較為流行的疾病，嚴(yán)重威脅著公共健康。兩者均伴有胰島素抵抗，是代謝綜合征的重要組成成分，是心血管疾病發(fā)病的高危因素。

肥胖定義為過多的脂肪組織堆積的狀態(tài)，是2型糖尿病發(fā)病的重要危險因素之一。肥胖和2型糖尿病之間又存在內(nèi)在的聯(lián)系，目前認(rèn)為由于肥胖患者體內(nèi)過多的脂肪組織釋放較多的游離脂肪酸、甘油、炎癥因子、激素及其他因子，參與了胰島素抵抗的發(fā)生，同時也會導(dǎo)致胰島β細(xì)胞分泌功能異常，當(dāng)胰島素抵抗伴有胰島β細(xì)胞功能障礙時，β細(xì)胞分泌的胰島素不足以控制血糖達正常水平，最終導(dǎo)致糖尿病。

一、肥胖和2型糖尿病相關(guān)的流行病學(xué)

肥胖和2型糖尿病已成為世界范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅人類健康的流行疾病，其發(fā)病呈不斷增長趨勢。在流行病學(xué)上，肥胖與2型糖尿病有非常明確的聯(lián)系。在美國的幾項調(diào)查結(jié)果顯示：隨著BMI的增加，2型糖尿病的發(fā)病威脅增加，BMI 30～34.9kg/m2的女性糖尿病的發(fā)病風(fēng)險增加20.1倍，超重和肥胖是糖尿病的重要預(yù)測因子；有報道，體重每增加1 kg，發(fā)生糖尿病的風(fēng)險增加4.5%～9%。一項死亡率調(diào)查結(jié)果顯示：超過理想體重20%～30%以及40%的肥胖的2型糖尿病患者的死亡率比正常體重的2型糖尿病患者高2.5～3.3倍和5.2～7.9倍。根據(jù)美國疾病控制中心的最新資料顯示：2型糖尿病的發(fā)病率在過去的30年間已經(jīng)增加了3倍多，這其中主要歸因于肥胖的流行。約97%的2型糖尿病患者超重或肥胖。在中國也是如此，肥胖和糖尿病的發(fā)病人數(shù)逐年增多，并且發(fā)病年齡傾向年輕化。甚至一些學(xué)者提出一個新的術(shù)語“diabesity”來說明糖尿?。╠iabetes）和肥胖（obesity）之間內(nèi)在的聯(lián)系。

二、肥胖和2型糖尿病相關(guān)的發(fā)病機制

肥胖與2型糖尿病均是與胰島素抵抗相關(guān)的兩種疾病，但并非所有的肥胖伴胰島素抵抗的個體都會發(fā)生高血糖或糖尿病，估計有半數(shù)的肥胖患者發(fā)展為糖尿病。這是因為在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，胰島β細(xì)胞會代償性增加胰島素的分泌，來彌補胰島素作用不足，以維持正常的血糖水平。如果胰島素抵抗同時伴有胰島素分泌缺陷，則會導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生，所以胰島β細(xì)胞的功能異?？赡苁锹?lián)系肥胖和2型糖尿病的關(guān)鍵因素。

（一）肥胖對糖代謝的影響

1.血液中的葡萄糖是人體內(nèi)提供熱量的主要物質(zhì)，占總熱量的55%～65%，盡管人體不斷從食物中攝入碳水化合物，但人體血糖水平始終維持在一個相對狹小的范圍，即葡萄糖穩(wěn)態(tài)。這個穩(wěn)態(tài)的維持是體內(nèi)多種組織和器官共同作用的結(jié)果。進食后經(jīng)一系列消化，葡萄糖在小腸吸收入血，刺激胰腺β細(xì)胞分泌胰島素，首先作用肝臟促進糖原合成，抑制糖異生及糖原分解，同時促進外周組織如骨骼肌和脂肪組織攝取和利用葡萄糖，以抑制因進餐引起的血糖升高；空腹?fàn)顟B(tài)下，胰島β細(xì)胞分泌較少的胰島素與一些反調(diào)激素如胰高糖素、腎上腺素及腎上腺皮質(zhì)激素等共同作用維持血糖水平的穩(wěn)定。近期研究發(fā)現(xiàn)，腦組織通過直接或間接作用參與葡萄糖代謝調(diào)節(jié)。

2.脂肪細(xì)胞在葡萄糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中的作用早期認(rèn)為，人體進餐后吸收的葡萄糖主要在骨骼肌內(nèi)被代謝利用，而脂肪組織所利用的血糖僅占10%～15%。目前認(rèn)為，事實并非如此，脂肪組織作為人體最大的內(nèi)分泌器官，其分泌的多種蛋白質(zhì)物質(zhì)具有調(diào)節(jié)血糖代謝作用，是人體葡萄糖穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)因素。一種抗糖尿病藥物——噻唑烷二酮類藥物（TZD），通過激活PPAR-γ受體發(fā)揮抗高血糖效應(yīng)，而目前發(fā)現(xiàn)PPAR-γ主要在脂肪組織表達這一事實間接說明脂肪組織在血糖調(diào)節(jié)方面起重要作用。目前許多研究證實脂肪細(xì)胞分泌的多種物質(zhì)如瘦素、抵抗素、脂聯(lián)素等因子對糖代謝可以產(chǎn)生不同的效應(yīng)（表1）。

（1）瘦素（leptin）：是主要由脂肪細(xì)胞分泌的一種具有多功能的蛋白質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)，瘦素除了具有調(diào)節(jié)食欲及能量平衡作用外，在葡萄糖的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)方面具有抗高血糖的作用。瘦素通過多種器官發(fā)揮抗高血糖效應(yīng)，首先瘦素能降低肌細(xì)胞和肝細(xì)胞內(nèi)脂類水平從而改善肌肉組織和肝臟的胰島素敏感性，另外，去除了β細(xì)胞的瘦素受體可導(dǎo)致基礎(chǔ)胰島素分泌增多及空腹低血糖，瘦素作用于β細(xì)胞通過抑制前胰島素的合成抑制了胰島素的合成和分泌。

（2）脂聯(lián)素（adiponectin）：是脂肪細(xì)胞分泌的一種激素，在肥胖患者血中脂聯(lián)素水平低于非肥胖者。研究證實脂聯(lián)素的主要作用是促進脂肪酸的氧化和增強胰島素的敏感性。另有研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素還參與噻唑烷二酮類藥物（TZD）的部分抗糖尿病的效應(yīng)。

（3）內(nèi)臟脂肪素（visfatin）：內(nèi)臟脂肪素是新近發(fā)現(xiàn)的主要由人和小鼠內(nèi)臟脂肪組織分泌的一種脂肪細(xì)胞因子，其結(jié)構(gòu)與pre-B細(xì)胞集落增強因子（PBEF）相似。它能夠發(fā)揮類似胰島素的作用，可結(jié)合并激活胰島素受體，激活胰島素信號通路，促進葡萄糖的攝取，降低血糖。內(nèi)臟脂肪素與肥胖密切相關(guān)，能夠促進脂肪細(xì)胞的分化，還能促進血管平滑肌細(xì)胞成熟。內(nèi)臟脂肪素的表達受炎癥反應(yīng)因子和多種激素的調(diào)節(jié)。內(nèi)臟脂肪素可能是聯(lián)系機體糖脂代謝的重要因子。

（4）網(wǎng)膜素（omentin）：是人體內(nèi)臟脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)，能增強人脂肪細(xì)胞胰島素的敏感性。目前認(rèn)為它主要通過增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用發(fā)揮類似胰島素的作用，至于是否存在受體及受體后信號傳遞通路的機制尚不清楚。

（5）腫瘤環(huán)死因子（TNF-α）等炎癥相關(guān)因子：TNF-α是第一個發(fā)現(xiàn)的由脂肪細(xì)胞分泌的具有調(diào)節(jié)血糖代謝的脂肪細(xì)胞因子。其在肥胖和2型糖尿病患者體內(nèi)水平升高，它能減弱胰島素的作用。對其他脂肪細(xì)胞因子如白介素6（IL-6）等的認(rèn)識不一，多數(shù)認(rèn)為可降低胰島素的作用，但也有報道可增加胰島素作用。

（6）抵抗素（resistin）：在許多肥胖的動物模型體內(nèi)血抵抗素水平升高，降低葡萄糖在肌肉和脂肪組織中的攝取，還可增加肝臟葡萄糖輸出，具有升高血糖作用。但在人體內(nèi)抵抗素的作用還存在爭議。

（7）視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP4）：動物研究發(fā)現(xiàn)，RBP4的過度表達可損傷胰島素在肝臟和肌肉組織中的作用，藥物降低或清除小鼠體內(nèi)RBP4后發(fā)現(xiàn)可增強胰島素的敏感性。在人體研究也發(fā)現(xiàn)，RBP4水平升高與肥胖的個體、2型糖尿病及有糖尿病家族史的瘦的非糖尿病個體相關(guān)。

（8）游離脂肪酸（FFA）：FFA在胰島素抵抗及糖尿病發(fā)病中發(fā)揮重要作用。大量研究證實肥胖和2型糖尿病患者的空腹血漿FFA水平普遍升高，其來源主要由于皮下和內(nèi)臟脂肪的脂解作用增強產(chǎn)生，腹型肥胖者腹內(nèi)脂肪的脂解作用更強。增多的FFA不僅通過抑制組織對葡萄糖的攝取和利用產(chǎn)生胰島素抵抗，還可損害胰島β細(xì)胞功能，產(chǎn)生所謂的“脂毒性”作用，使胰島素的合成和分泌功能下降，最終導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生。FFA可能是聯(lián)系肥胖和2型糖尿病發(fā)病的關(guān)鍵因子。

（二）肥胖與胰島素抵抗

肥胖患者常伴有胰島素抵抗，而胰島素抵抗是2型糖尿病獨立的危險因素?？杀憩F(xiàn)為全身多臟器的胰島素抵抗，主要有肝臟、肌肉和脂肪組織等。

1.胰島素抵抗：經(jīng)典的胰島素抵抗的定義是指正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)，即胰島素對外周組織，主要指肝臟、肌肉和脂肪組織的作用成弱。常伴有胰島素分泌代償性增多，表現(xiàn)為空腹或餐后高胰島素血癥。

（1）肝臟抵抗：肝臟是機體攝取和處理葡萄糖的主要器官，胰島素抵抗時肝臟對葡萄糖的攝取和利用降低，主要表現(xiàn)為肝糖產(chǎn)生及輸出增多，導(dǎo)致空腹高血糖及餐后高血糖。

（2）肌肉組織抵抗：肌肉對葡萄糖的攝取和利用減少，肌糖原生成及儲存減少。

（3）脂肪組織抵抗：胰島素抑制脂肪的分解作用減弱，血游離脂肪酸水平增高，促進了肝糖產(chǎn)生過多及抑制肌細(xì)胞胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運及肌糖原的合成。

2.人體總脂量與胰島素抵抗的相關(guān)性近年來肥胖和2型糖尿病的患病率均在急劇上升，大量的流行病學(xué)資料顯示超重和肥胖與2型糖尿病顯著相關(guān)，2型糖尿病的Pima印第安人全部有肥胖，北美人60%～70%肥胖，中國人62%超重。肥胖是2型糖尿病的一個重要致病因素，據(jù)估計2型糖尿病75%的危險因素為肥胖。隨著BMI的增加，2型糖尿病的發(fā)病率顯著增加。

3.體脂分布與胰島素抵抗肥胖是胰島素抵抗重要的決定因素，但胰島素抵抗不單純?nèi)Q于BMI，而與體脂分布狀態(tài)有關(guān)，內(nèi)臟脂肪含量與胰島素抵抗的關(guān)系比皮下脂肪更密切。有些消瘦伴胰島素抵抗者其內(nèi)臟脂肪含量增多。

（1）腹型肥胖與胰島素抵抗：許多證據(jù)表明，不僅總脂量與胰島素抵抗相關(guān)，而且脂肪組織的分布與胰島素抵抗有關(guān)。其中腹部脂肪組織的堆積在胰島素抵抗中起重要作用。腰圍是反映胰島素抵抗的重要指標(biāo)，對BMI＜30kg/m2的個體尤有意義。影像學(xué)如CT、MRI被認(rèn)為是評估腹部脂肪量的金標(biāo)準(zhǔn)。

（2）肌肉內(nèi)脂肪組織與胰島素抵抗：目前認(rèn)為骨骼肌內(nèi)脂肪量是肥胖者胰島素抵抗的強標(biāo)志物。

4.肥胖致胰島素抵抗及糖尿病的機制

（1）肥胖者皮質(zhì)醇分泌增加：研究顯示腹型肥胖者糖皮質(zhì)激素受體功能有缺陷，下丘腦-垂體-腎上腺軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)紊亂，皮質(zhì)醇分泌增加，一方面導(dǎo)致胰島素抵抗，另一方面進一步增加腹部脂肪堆積。

（2）肥胖者外周靶組織胰島素受體減少，親和力降低。

（3）現(xiàn)認(rèn)為脂肪組織是內(nèi)分泌器官，可分泌多種脂肪細(xì)胞因子如游離脂肪酸、腫瘤壞死因子、瘦素、抵抗素、脂聯(lián)素等，這些因子在調(diào)節(jié)能量代謝平衡方面發(fā)揮重要作用。其分泌異常從不同層面影響胰島素的效應(yīng)，導(dǎo)致胰島素抵抗。

（4）脂肪細(xì)胞對胰島β細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用：脂肪細(xì)胞分泌的多種活性因子通過內(nèi)分泌方式調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞的胰島素分泌、基因表達以及細(xì)胞凋亡等多方面的功能。脂肪因子影響胰島β細(xì)胞功能主要通過三條相互聯(lián)系的途徑而實現(xiàn)，第一是調(diào)節(jié)β細(xì)胞內(nèi)葡萄糖和脂肪的代謝；第二是影響β細(xì)胞離子通道的活性；第三是改變β細(xì)胞本身的胰島素敏感性。脂肪細(xì)胞的內(nèi)分泌功能是一個動態(tài)的過程，在不同的代謝狀態(tài)下，各脂肪因子的分泌發(fā)生不同變化，從正常代謝狀態(tài)發(fā)展到肥胖以及2型糖尿病的過程中，脂肪因子參與了胰島β細(xì)胞功能障礙的發(fā)生與發(fā)展。

三、肥胖合并2型糖尿病的治療

（一）肥胖的治療帶給糖尿病患者的益處

肥胖的治療目標(biāo)包括體重減輕及減重后的體重維持。流行病學(xué)資料顯示，輕度的體重減低（5%～10%）就能夠顯著減少與肥胖相關(guān)的危險因子。對于肥胖的2型糖尿病患者來說，減重帶來的益處更多，主要有以下幾個方面：

（1）改善血糖控制：輕度的體重減低即可獲得血糖水平的改善。

（2）降低空腹胰島素水平，增加胰島素的敏感性。

（3）減少內(nèi)臟脂肪含量，減輕腹型肥胖，進而改善胰島素敏感性。

（4）調(diào)脂作用：減重可降低甘油三酯及小而密低密度脂蛋白膽固醇，升高高密度脂蛋白膽固醇。

（5）降低血壓。

（二）肥胖合并2型糖尿病的治療

肥胖和2型糖尿病均伴有胰島素抵抗，它們是代謝綜合征的一部分，臨床上，此類患者常常合并高血壓病和血脂異常等。因此，肥胖患者的2型糖尿病的治療目標(biāo)應(yīng)該是包含減重、降糖、降壓和降脂的綜合治療達標(biāo)。治療措施包括飲食、運動、藥物和手術(shù)治療，前兩者是前提，藥物治療時需要強調(diào)的是，在藥物治療過程中應(yīng)綜合考慮，既要控制達標(biāo)，又要考慮某些藥物對代謝的影響，尤其是對血糖的影響。本文主要介紹藥物治療和手術(shù)治療。

1.飲食治療主要是減少能量攝入和脂肪攝入，特別是減少飽和脂肪酸的攝入。目的是減輕體重并控制血糖，減少降糖藥物的使用，延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，并減少其他與胰島素抵抗相關(guān)的并發(fā)癥。減重的目標(biāo)并非是將體重降至理想體重，因為對多數(shù)肥胖者來說，單純控制飲食進行減重是很困難的，減重的措施還包括運動和藥物治療。在動物及人的營養(yǎng)干預(yù)研究證實：富含植物雌激素的豆蛋白和亞麻籽能減輕體重，改善胰島素抵抗。另有報道，增加鈣的攝入可減少脂肪堆積，增加脂肪分解，顯著促進減肥。

2.運動治療流行病學(xué)資料顯示：運動過少是2型糖尿病的危險因素，長期運動可使2型糖尿病的發(fā)生減少高達50%。研究認(rèn)為，運動可通過增加葡萄糖轉(zhuǎn)運子4的表達而增加骨骼肌對葡萄糖的攝取和利用，增加胰島素敏感性，還能減少內(nèi)臟脂肪組織。經(jīng)常性的運動有助于維持減輕的體重，同飲食治療一樣，是肥胖和2型糖尿病的基礎(chǔ)治療，對有效地保持藥物療效有重要的作用。

3.藥物治療

（1）肥胖：治療肥胖的常用藥奧利司他是一種長效和強效的特異性胃腸道脂酶抑制劑，通過與胃和小腸腔內(nèi)胃脂酶和胰脂酶活性絲氨酸部位形成共價鍵，使酶失去活性。失活的酶不能將食物中的脂肪，主要是甘油三酯水解為可吸收的游離脂肪酸和甘油。未消化的甘油三酯不能被身體吸收，從而減少熱量攝入，控制體重。在肥胖合并2型糖尿病患者，體重減輕的同時常常伴隨著血糖控制的改善。該藥還可以降低與肥胖相關(guān)的危險因素和與肥胖相關(guān)疾病的發(fā)病率，包括高膽固醇血癥、2型糖尿病、糖耐量減低、高胰島素血癥、高血壓，并可減少臟器中的脂肪含量。

（2）肥胖合并2型糖尿病：如前所述，2型糖尿病是一個進展性疾病，其發(fā)病包含兩個因素即胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷，尤其肥胖合并2型糖尿病患者均伴有不同程度的胰島素抵抗，在不同時期兩者所占地位不同，早期以胰島素抵抗為主并貫穿糖尿病整個病程，隨著病程進展，胰島β細(xì)胞功能逐漸減退。因此，針對胰島素抵抗的治療在2型糖尿病的治療中占據(jù)非常重要的地位。胰島素的治療并非首選。根據(jù)2006年中國糖尿病指南及美國ADA指南，肥胖的2型糖尿病應(yīng)首選二甲雙胍，或其他胰島素增敏劑如噻唑烷二酮類藥物（TZD）。根據(jù)糖尿病病程或胰島β細(xì)胞功能以及血糖水平，可采用聯(lián)合磺脲類藥物、阿卡波糖或適當(dāng)補充胰島素等治療。

1）二甲雙胍：屬雙胍類降糖藥，可通過多種機制調(diào)節(jié)血糖，包括延遲胃腸道對葡萄糖的吸收，通過增加外周組織對血糖的攝取和利用來增加胰島素的敏感性，同時抑制肝糖異生及肝糖原分解降低肝糖輸出，還具有減輕體重的作用，因此是肥胖合并2型糖尿病的首選藥。

2）噻唑烷二酮類藥物（TZD）：本品為過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPAR-γ）的高選擇性、強效激動劑。通過提高胰島素的敏感性而有效地控制血糖。人類的PPAR受體存在于胰島素的主要靶組織如肝臟、脂肪和肌肉組織中。本品激活PPAR-γ核受體，可對參與葡萄糖生成、轉(zhuǎn)運和利用的胰島素反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄進行調(diào)控。此外，PPAR-γ反應(yīng)基因也參與脂肪酸代謝的調(diào)節(jié)。該藥可降低空腹血糖（FPG）和糖化血紅蛋白（HbA1c），同時伴有血胰島素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰島素水平下降。該藥還可使伴有胰島素抵抗的絕經(jīng)前期和無排卵型婦女恢復(fù)排卵。

3）促胰島素分泌劑：包括磺脲類和格列奈類藥物。此類藥物主要通過刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素增加來降低血糖。由于胰島素分泌增多，除了降低血糖作用外，常會使體重增加，而體重增加反過來又會加重胰島素抵抗，因此，該藥不適合肥胖合并2型糖尿病的首選治療。聯(lián)合治療方案中也應(yīng)考慮對體重的影響。

4）阿卡波糖：屬α-糖苷酶抑制劑。作用于腸道抑制α-糖苷酶（參與雙糖、寡糖和多糖的降解）的活性，可延緩碳水化合物來源的葡萄糖的降解和吸收，可降低餐后血糖水平，并且由于平衡了葡萄糖從腸道的吸收，減小了全天血糖的波動，故能夠降低糖化血紅蛋白的水平。該藥不增加體重，有時還可以減輕體重，因此常作為肥胖合并2型糖尿病的輔助治療。

5）胰島素的使用：目前臨床上胰島素的應(yīng)用范圍越來越廣，這似乎得益于人們對糖尿病發(fā)病機制的認(rèn)識的深入或者說是對各種胰島素及其類似物的研究開發(fā)的結(jié)果。其實，醫(yī)生的診療觀念是最主要的因素。毋庸置疑，1型糖尿病是胰島素應(yīng)用的絕對適應(yīng)證。對于2型糖尿病，尤其是肥胖的2型糖尿病，早期胰島素在體內(nèi)的水平并不低，甚至還高于正常水平，說明其發(fā)病的主要因素應(yīng)是胰島素抵抗為主，盡管胰島素的分泌量呈現(xiàn)相對不足，但治療的關(guān)鍵仍應(yīng)以改善胰島素的敏感性為主，而不應(yīng)該以補充胰島素為主，況且胰島素的治療還會造成人為的高胰島素血癥，進而有導(dǎo)致肥胖及促進動脈粥樣硬化及心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險。盡管隨著糖尿病病程的進展，胰島β細(xì)胞分泌功能逐漸衰退，但胰島素抵抗仍持續(xù)存在，此時在原有治療的基礎(chǔ)上補充適當(dāng)?shù)囊葝u素是必要的。總之，胰島素的使用應(yīng)個體化，而不應(yīng)盲目擴大化。

（3）降壓藥物的選擇：有報道大約50%的2型糖尿病患者患有高血壓，在全面控制達標(biāo)的目標(biāo)下，針對肥胖合并2型糖尿病及高血壓的治療需要注意降壓治療的同時，某些藥物可能對代謝的影響，尤其對血糖的影響。

1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）：新近的許多指南里都指出，2型糖尿病合并高血壓的治療應(yīng)首選ACEI或ARB類降壓藥。除了具有腎臟保護作用外，許多研究證實此類藥物在降壓治療同時可以減少新發(fā)糖尿病的發(fā)生。如LIFE（Losartan intervention for Endpoint Reduction in Hypertension）：在高血壓伴左室肥厚患者中，氯沙坦組較阿替洛爾組，新發(fā)糖尿病減少25%。VALUE（Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation）：在高血壓病患者中，纈沙坦組較氨氯地平組，新發(fā)糖尿病減少23%。HOPE（Heart Outcomes Prevention Evaluation)：在心血管高?；颊咧校酌灼绽M較安慰劑組，新發(fā)糖尿病減少32%。進一步研究結(jié)果顯示：ACEI或ARB能促進胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（IR-IRS-PI3K），增加胰島素敏感性，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運子4的表達和活性，增加脂聯(lián)素的水平，降低TNF-α、IL-6等水平。另有研究證實部分ARB類藥物如厄貝沙坦和替米沙坦具有激活PPAR-γ改善胰島素敏感性的作用。

2）鈣離子拮抗劑：有報道短效的硝苯地平可增加胰島素抵抗，而緩釋劑型則無此影響。目前認(rèn)為大多數(shù)鈣離子拮抗劑對胰島素敏感性的影響是中性的。臨床上常用于與ACEI或ARB及其他降壓藥聯(lián)合治療。

3）噻嗪類利尿劑：早期研究認(rèn)為，該藥可降低葡萄糖耐量，增加糖尿病發(fā)生的危險。但也有不增加糖尿病發(fā)生率的報道。目前認(rèn)為小劑量的噻嗪類利尿劑可以聯(lián)合ACEI或ARB治療能發(fā)揮協(xié)同降壓作用，而不影響代謝。但大劑量應(yīng)用可引起生化和激素異常如低鉀血癥、高血糖、高尿酸血癥、高膽固醇血癥及胰島素敏感性降低。一種新型的利尿劑——吲達帕胺為具有鈣拮抗劑作用的利尿劑，對血糖、血脂及胰島素敏感性無不良影響。

4）β受體阻滯劑：實驗表明，非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾治療可使周圍組織葡萄糖攝取減少達32%。選擇性β受體阻滯劑阿替洛爾及美多心安減少葡萄糖攝取約25%。Gress報道β受體阻滯劑治療使3～6年后糖尿病發(fā)病危險增加28%。有報道β受體阻滯劑用于治療肥胖并高血壓患者時可能有潛在的增加體重的作用。此外，β受體阻滯劑還可抑制胰島素的分泌，升高血糖。噻嗪類利尿劑和β受體阻滯劑聯(lián)合用藥可加重代謝異常。所以，在降壓藥物的選擇上，應(yīng)權(quán)衡利弊，既要追求控制達標(biāo)，又要考慮藥物對代謝的影響。

4.手術(shù)治療近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)，減肥手術(shù)對2型糖尿病患者高血糖的控制具有顯著且持久的效果，2009年ADA、2011年IDF以及CDS和中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會關(guān)于糖尿病治療指南都將減肥手術(shù)列為肥胖伴2型糖尿病患者的治療方式之一。

（1）手術(shù)方式：目前治療2型糖尿病的減肥手術(shù)方式最常用的主要有兩種，分別為腹腔鏡下可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)（LAGB）和胃旁路手術(shù)（RYGB）。

（2）手術(shù)治療糖尿病的機制：除了術(shù)后攝食減少，體重下降，胰島素敏感性增加，進而有效控制血糖之外，目前普遍認(rèn)為腸道神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)說是最重要的機制之一，通過手術(shù)改變了腸道內(nèi)分泌激素的分泌以及胰島細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)，進而改變了葡萄糖穩(wěn)態(tài)，使代謝朝向有利于血糖控制的方向。

（3）適應(yīng)證：目前國外對于生活方式和藥物治療難以控制的體質(zhì)指數(shù)＞35kg/m2的2型糖尿病患者應(yīng)考慮接受減肥手術(shù)；體質(zhì)指數(shù)為30～35kg/m2的難治2型糖尿病患者可以考慮接受手術(shù)治療，但不推薦其為首選治療。國內(nèi)中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會在《中國2型糖尿病防治指南》（2010年版）中提出手術(shù)治療糖尿病的適應(yīng)證是：①體質(zhì)指數(shù)≥35kg/m2，有或無合并癥的2型糖尿病亞裔人群可考慮手術(shù)治療；②體質(zhì)指數(shù)為30～35kg/m2且有2型糖尿病的亞裔人群中，生活方式和藥物治療難以控制血糖或合并癥時，尤其具有心血管風(fēng)險因素時，手術(shù)是治療選擇之一；③體質(zhì)指數(shù)為28～29.9kg/m2的亞裔人群中，如果合并2型糖尿病，并有中心型肥胖（男性腰圍＞90cm，女性腰圍＞85cm）且至少額外的符合2條代謝綜合征標(biāo)準(zhǔn)（甘油三酯、低HDL-c水平、高血壓），也可以考慮手術(shù)治療；④對于體質(zhì)指數(shù)≥40kg/m2或≥35kg/m2伴有嚴(yán)重合并癥，且年齡≥15歲、骨骼發(fā)育成熟、按Tanner發(fā)育分級處于4或5級的青少年，在患者知情同意情況下，LAGB或RYGB也可考慮作為治療選擇之一；⑤對于體質(zhì)指數(shù)為25.0～27.9kg/m2的2型糖尿病患者，應(yīng)在患者知情同意情況下進行手術(shù)，不應(yīng)廣泛推廣；⑥年齡＜60歲或身體一般情況較好，手術(shù)風(fēng)險較低的2型糖尿病患者。

（4）手術(shù)治療的并發(fā)癥及風(fēng)險：不同的手術(shù)方式會導(dǎo)致近期和遠(yuǎn)期的并發(fā)癥，近期并發(fā)癥包括吻合口漏、梗阻、感染或出血等；遠(yuǎn)期并發(fā)癥包括因各種維生素及微量元素吸收障礙引起的營養(yǎng)缺乏、貧血、周圍神經(jīng)病變以及骨密度降低引起的骨折風(fēng)險增加等。

雖然手術(shù)治療總的死亡率較低，但術(shù)后各種近期和遠(yuǎn)期的并發(fā)癥也給患者帶來一定的風(fēng)險，且手術(shù)治療的長期療效及安全性還需大量的進一步研究來證實，因此手術(shù)適應(yīng)證的選擇應(yīng)是慎之又慎。

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主任醫(yī)師，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部副教授，北內(nèi)分泌科主診專家，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會糖尿病教育與管理學(xué)組委員，胰島細(xì)胞學(xué)組委員。1997年畢業(yè)于同濟醫(yī)科大學(xué)，獲內(nèi)分泌及代謝病專業(yè)碩士研究生學(xué)歷，同年分配至北內(nèi)分泌科工作，1999年晉升主治醫(yī)師，2005年晉升副主任醫(yī)師，2012年晉升主任醫(yī)師。一直從事內(nèi)分泌及代謝病專業(yè)的臨床、教學(xué)、科研以及高干醫(yī)療保健工作，積累了豐富的臨床經(jīng)驗。在國內(nèi)核心期刊發(fā)表專業(yè)學(xué)術(shù)論文近30篇，參編內(nèi)分泌專著及譯著共10部。專業(yè)特長：糖尿病及其并發(fā)癥和合并癥的綜合管理、甲狀腺疾病、腎上腺疾病及內(nèi)分泌性高血壓的診治。