圖片引自：http:///school-stress-clipart.html

現(xiàn)代社會很多人因工作、家庭、生活、疾病等因素而存在不良情緒，這種不良情緒不僅影響心情也嚴(yán)重危害著人類的健康。盡管過去有研究表明，慢性應(yīng)激能夠通過增加兒茶酚胺（catecholamine）的水平從而加重腫瘤的負(fù)荷以及卵巢癌的侵襲生長【1】。此外，還有研究表明應(yīng)激誘導(dǎo)的激素被證明可以增加胰腺癌細(xì)胞的擴(kuò)散【2】。然而由不良情緒導(dǎo)致的慢性精神壓力在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的致癌作用和具體機(jī)制尚不清楚。

1月28日，大連醫(yī)科大學(xué)腫瘤干細(xì)胞研究院劉強(qiáng)課題組在The Journal of Clinical Investigation在線發(fā)表了題為Stress-induced epinephrine enhances lactate dehydrogenase A and promotes breast cancer stem-like cells的研究論文，發(fā)現(xiàn)慢性精神壓力導(dǎo)致的腎上腺素水平異常升高通過改變?nèi)橄侔┑奶墙徒馑揭鹉[瘤微環(huán)境的改變增強(qiáng)了乳腺癌的干性特征，從而導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生發(fā)展的新機(jī)制。

為揭示慢性精神壓力對乳腺癌發(fā)生發(fā)展的影響，劉強(qiáng)課題組建立慢性精神壓力小鼠模型，評估慢性精神壓力下小鼠血液中激素的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢性精神壓力能夠引起的腎上腺素水平的升高可以顯著增強(qiáng)乳腺癌的干性特征。進(jìn)一步分析測序結(jié)果配合實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)腎上腺素能夠通過提升乳酸脫氫酶（LDHA）的表達(dá)增強(qiáng)乳腺癌的糖酵解水平。

LDHA是糖酵解過程中最后一步限速酶，可將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，其異常高表達(dá)引起催化產(chǎn)物（乳酸）的堆積，使得細(xì)胞局部pH值降低。通過體外模擬細(xì)胞酸性環(huán)境，研究者發(fā)現(xiàn)，LDHA升高制造的酸性環(huán)境能夠促進(jìn)去泛素化酶USP28與癌基因MYC的直接結(jié)合，并降低MYC的泛素化水平進(jìn)而穩(wěn)定其蛋白表達(dá)。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，MYC能夠在mRNA水平上提高SLUG（Slug基因是上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中重要的調(diào)控因子，可抑制E-cadherin，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移【3】）的表達(dá)。利用雙熒光報(bào)告系統(tǒng)，研究者證實(shí)MYC能夠與SLUG的啟動子結(jié)合，通過促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄的方式增加SLUG的表達(dá)水平，進(jìn)而增強(qiáng)乳腺癌的干性特征。

為了進(jìn)一步找到有效的治療藥物，研究者利用美國FDA批準(zhǔn)藥物的篩選文庫，篩選出靶向LDHA的潛在治療藥物Vitamin C。在體外細(xì)胞系與小鼠體內(nèi)進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)Vitamin C能夠顯著逆轉(zhuǎn)高腎上腺素水平對乳腺癌的致癌作用。

總的來說，該調(diào)節(jié)通路揭示了慢性精神壓力影響乳腺癌發(fā)生發(fā)展的潛在機(jī)制，并在乳腺癌臨床腫瘤樣本和血液樣本中，驗(yàn)證了腎上腺素水平與USP28/MYC/LDHA/SLUG表達(dá)的相關(guān)性，同時(shí)預(yù)示不良預(yù)后。

Epinephrine（腎上腺素）通過USP28/MYC/LDHA/SLUG信號軸誘導(dǎo)的乳腺癌干細(xì)胞模型

這一研究聚焦慢性精神壓力影響腫瘤發(fā)生發(fā)展這一重大疾病的熱點(diǎn)問題，闡明了慢性精神壓力誘導(dǎo)乳腺癌患者腎上腺素水平上調(diào)對腫瘤糖代謝通路進(jìn)行重構(gòu)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞特性的調(diào)控機(jī)制；進(jìn)一步篩選出有效的治療藥物顯著逆轉(zhuǎn)慢性精神壓力造成的腫瘤進(jìn)展，為今后腫瘤患者的臨床治療提供了嶄新的思路。

據(jù)悉，大連醫(yī)科大學(xué)腫瘤干細(xì)胞研究院劉強(qiáng)教授為本文的通訊作者，崔柏實(shí)驗(yàn)師、研究生羅圓媛、彭飛講師等為共同第一作者。