原發(fā)性支氣管肺癌簡稱肺癌，起源于支氣管黏膜上皮及肺泡，是我國及世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，嚴重危害人類健康。在我國，隨著工業(yè)化、城市化的進展所致的空氣污染以及吸煙率的居高不下，肺癌的發(fā)病率和死亡率仍呈明顯上升趨勢。據(jù)我國國家癌癥中心統(tǒng)計，2014年我國肺癌發(fā)病率和死亡率均居首位，其中新發(fā)病例約78.1萬，死亡病例約62.6萬；男性高于女性，城市高于農(nóng)村；發(fā)病率和死亡率亦存在區(qū)域差異，由高到低依次為東部、中部和西部。早期肺癌多無明顯癥狀，多數(shù)患者確診時已屬晚期，致肺癌整體5年生存率僅為16 %左右。因此，在減少危險因素、發(fā)現(xiàn)高危人群、進行高危人群早期篩查、早期診斷以及對晚期肺癌進行除了病理檢測以外的基因和分子分型的精準診斷和治療等方面，制定診療指南是當務(wù)之急。

近年來，肺癌的診斷和治療進展迅速。對于早期肺癌，人們?nèi)找孀非缶毲覄?chuàng)傷性更小的手術(shù)方式；對于晚期肺癌，靶向治療深入人心，免疫治療的出現(xiàn)給野生型肺癌患者帶來了新的希望，肺癌患者的治療選擇較前顯著增多。為進一步提高我國肺癌的診療水平、改善患者的預(yù)后、給各級臨床醫(yī)師提供專業(yè)的循證醫(yī)學(xué)意見，中華醫(yī)學(xué)會組織全國的專家，整合近年來肺癌病理、基因檢測、免疫分子標志物檢測、新治療手段等最新研究成果，并結(jié)合中國的國情，制定了此中國肺癌診療指南。循證醫(yī)學(xué)和精準醫(yī)學(xué)是制定此指南的基本原則。目前國際指南是基于當前國際上最新的研究結(jié)果和證據(jù)。中國是一個發(fā)展中國家，必須考慮到藥物和治療措施的可及性。歐美國家已批準上市的藥物在我國可能一段時間內(nèi)尚不可及，我國不同區(qū)域因發(fā)展的不平衡，在治療的選擇上存在差異，因此，結(jié)合國際指南和我國的國情，本專家組制定了中國肺癌臨床診療指南。根據(jù)循證醫(yī)學(xué)級別進行了分類推薦，共分4個級別：1類推薦證據(jù)級別最高，為專家組一致推薦；2A類推薦證據(jù)級別稍低，為專家組一致推薦；2B類推薦證據(jù)級別低，為部分專家推薦；3類推薦證據(jù)為專家分歧較大。此指南旨在針對專業(yè)的各級臨床醫(yī)師提供循證的、指導(dǎo)性意見。

2　肺癌的篩查

2.1　高危人群的選擇

年齡55~74歲，吸煙量30包年（如已戒煙，戒煙時間不超過15年）的個體推薦參加低劑量CT（low-dose computed tomography，LDCT）肺癌篩查。如果具有以下某些肺癌高危因素也可作為篩查的條件，包括：氡暴露、職業(yè)致癌物質(zhì)暴露（如石棉、輻射、二氧化硅等）、個人腫瘤史、直系親屬肺癌家族史、肺部疾病史（如慢性阻塞性肺病或肺纖維化）、有長期二手煙接觸史、長期油煙吸入史等（圖1），不能耐受可能的肺癌切除手術(shù)或有嚴重影響生命的疾病個體不建議進行LDCT篩查。

▲圖1  肺癌篩查的人群選擇

2.2　篩查頻率

建議篩查的間隔時間為1年，間隔時間超過2年的篩查模式并不推薦。年度篩查正常者，建議每1~2年繼續(xù)篩查。

2.3　篩查的管理

目前建議直徑≥5 mm的結(jié)節(jié)需接受進一步檢查。陽性結(jié)節(jié)的定義如下，（1）基線篩查：直徑≥5 mm的非鈣化結(jié)節(jié)或包塊，或發(fā)現(xiàn)氣管和（或）支氣管可疑病變定義為陽性。（2）年度篩查：發(fā)現(xiàn)新的非鈣化結(jié)節(jié)、包塊或呼吸道病變，或原有結(jié)節(jié)增大或?qū)嵭猿煞衷黾?，則定義為陽性。

2.4　結(jié)節(jié)的臨床管理步驟

基線篩查出的結(jié)節(jié)管理流程見圖2，年度篩查結(jié)節(jié)管理流程見圖3。

注：LDCT為低劑量CT；NS為非實性結(jié)節(jié)；S為實性結(jié)節(jié)；PS為部分實性結(jié)節(jié)

▲圖2 肺癌基線篩查出結(jié)節(jié)的管理流程圖

注：LDCT為低劑量CT

▲圖3 肺癌年度篩查管理流程及結(jié)節(jié)管理

3　肺癌的診斷（圖4）

注：NSCLC為非小細胞肺癌；SCLC為小細胞肺癌；PET-CT為正電子發(fā)射計算機斷層掃描；PD-L1為程序性死亡受體配體1；EBUS為超聲支氣管鏡檢查術(shù)；EUS為超聲內(nèi)鏡檢查術(shù)

▲圖4 肺癌活組織檢查流程圖

3.1　肺癌的危險因素

3.1.1　吸煙

20世紀50年代首先發(fā)現(xiàn)吸煙與肺癌的關(guān)系，并提出了'吸煙可導(dǎo)致肺癌'的重要推論。大量調(diào)查結(jié)果表明，吸煙和許多癌癥發(fā)生有密切關(guān)系，尤以肺癌為甚。通常認為，吸煙與鱗狀細胞癌和小細胞癌的關(guān)系相對更為密切。肺癌發(fā)生的高峰期往往滯后于吸煙高峰期，開始吸煙年齡越小、每日吸煙量越大、持續(xù)時間越長，引起肺癌的相對危險度越高。被動吸煙也會增加肺癌的發(fā)生。

3.1.2　環(huán)境污染

廣義的環(huán)境污染包括室外大環(huán)境污染和室內(nèi)小環(huán)境污染。各種農(nóng)業(yè)、工業(yè)廢氣、粉塵、汽車尾氣等可導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)疾病上升及心肺疾病死亡率的上升。室內(nèi)污染也是導(dǎo)致肺癌發(fā)生不容忽視的原因，例如室內(nèi)烹飪?nèi)紵臒熋横尫诺拇罅勘讲④?，其可?dǎo)致肺癌發(fā)病率升高。

3.1.3　職業(yè)暴露

長期接觸鈾、鐳等放射性物質(zhì)和石棉、氡、砷及其化合物等高致癌物質(zhì)者更易罹患肺癌。對于發(fā)達國家的非吸煙人群而言，氡是僅次于被動吸煙的室內(nèi)致肺癌發(fā)生因素；另外，經(jīng)常接觸柴油廢氣者的肺癌發(fā)病率也會升高。

3.1.4　肺癌家族史及既往腫瘤史

這類人群往往可能攜帶有異常基因改變。在目前尚無可靠的肺癌基因篩查系統(tǒng)和公認方法時，更應(yīng)關(guān)注患者的肺癌家族史及既往罹患腫瘤史。有證據(jù)表明，一級親屬被診斷肺鱗狀細胞癌的個體患肺癌的風(fēng)險度明顯升高。

3.1.5　年齡

在我國，45歲以下人群肺癌發(fā)病率相對較低，45歲及以上人群呈現(xiàn)明顯增加趨勢。

3.1.6　其他

肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病、塵肺等慢性肺部疾病患者肺癌發(fā)病率高于健康人。肺支氣管慢性炎癥及肺纖維瘢痕病變在愈合過程中的鱗狀上皮化生或增生可能發(fā)展成肺癌。

3.2　肺癌的臨床表現(xiàn)

周圍型肺癌早期可無明顯癥狀，隨著病情的發(fā)展，可出現(xiàn)相應(yīng)的呼吸道癥狀或轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀。

3.2.1　原發(fā)腫瘤表現(xiàn)

（1）咳嗽、咳痰：咳嗽是肺癌患者就診時最常見的癥狀，早期常表現(xiàn)為刺激性咳嗽，如果腫瘤增大影響到痰液引流，可繼發(fā)阻塞性肺炎。（2）痰血與咯血：由于腫瘤組織血管常較為豐富，部分患者腫瘤壞死可出現(xiàn)痰血，如果腫瘤侵襲較大血管，可引起咯血。（3）喘鳴、胸悶、氣急：呼吸氣流通過氣管受壓或部分阻塞形成的狹窄處可引起喘鳴。對不明原因反復(fù)局部出現(xiàn)喘鳴者尤應(yīng)警惕。腫瘤壓迫可能導(dǎo)致肺呼吸面積減少、甚至引發(fā)胸腔積液，可表現(xiàn)為不斷加重的胸悶、氣急。突發(fā)胸悶、氣急者需排除肺栓塞的可能。（4）體質(zhì)量下降、乏力與發(fā)熱：腫瘤可能引起消耗、食欲不振等，導(dǎo)致患者出現(xiàn)乏力伴體質(zhì)量下降，腫瘤患者發(fā)熱以間斷中、低熱多見，合并感染時可有高熱。（5）胸痛：腫瘤侵犯壁層胸膜、肌肉神經(jīng)或骨組織時，疼痛可加重、持久并位置固定。肺上溝瘤位置較高，可能引起肩、胸背部持續(xù)疼痛或出現(xiàn)腋下放射性疼痛。（6）聲音嘶?。憾嘁娪谝蚍伟┺D(zhuǎn)移淋巴結(jié)壓迫或侵及左側(cè)喉返神經(jīng)而造成聲帶麻痹所致；而右側(cè)喉返神經(jīng)位置較高，多在右側(cè)上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時可能出現(xiàn)。（7）吞咽困難：多見于腫瘤或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)壓迫、侵犯食管。（8）上腔靜脈綜合征：多見于腫瘤或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)壓迫、侵犯上腔靜脈。因血液不能順暢回流，可出現(xiàn)顏面、頸部及上肢腫脹和胸壁血管怒張。（9）膈肌麻痹：多見于腫瘤侵犯膈神經(jīng)而致其麻痹，可表現(xiàn)為頑固性呃逆、胸悶、氣急，還可引起膈肌升高、運動消失或呼吸時的反常運動（吸氣上升、呼氣下降）。（10）胸腔及心包積液：可由于腫瘤侵犯或轉(zhuǎn)移至胸膜和心包引起，多表現(xiàn)為胸悶、胸痛、心動過速和心前區(qū)心音減弱。（11）Pancoast綜合征：位于肺尖部的肺癌稱為肺上溝瘤，又稱Pancoast綜合征，因其周圍空間狹小而易侵犯臂叢下神經(jīng)根、星狀神經(jīng)節(jié)、交感神經(jīng)節(jié)和肋間神經(jīng)，產(chǎn)生肩部、肩胛骨內(nèi)側(cè)緣、上臂甚至前臂的疼痛，往往為陣發(fā)性加重的燒灼樣痛，可伴皮膚感覺異常和不同程度的肌肉萎縮。如病變侵及星狀神經(jīng)節(jié)、交感神經(jīng)節(jié)，則可出現(xiàn)同側(cè)Horner綜合征，即同側(cè)瞳孔縮小、眼球內(nèi)陷、眼瞼下垂、顏面無汗等。

3.2.2　遠處轉(zhuǎn)移表現(xiàn)

（1）顱內(nèi)轉(zhuǎn)移：肺癌是引起顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的最常見原因之一，患者可無癥狀，常出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括頭痛、嘔吐、眩暈、復(fù)視、共濟失調(diào)、偏癱及癲癇發(fā)作等，有時還會伴有精神狀態(tài)改變和視覺障礙。（2）骨轉(zhuǎn)移：常見于肋骨或脊柱、盆骨與長骨，可無癥狀或伴有局部疼痛與壓痛，若脊柱轉(zhuǎn)移壓迫或侵犯脊髓，可導(dǎo)致二便失禁或截癱等。（3）肝轉(zhuǎn)移：可無癥狀，轉(zhuǎn)移灶嚴重時可出現(xiàn)肝腫大和肝區(qū)疼痛，可伴有食欲不振、惡心和消瘦，可伴有門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或膽紅素升高等表現(xiàn)。（4）腎上腺轉(zhuǎn)移：可呈現(xiàn)愛迪生?。ˋddison?。┌Y狀，出現(xiàn)食欲不振、腹瀉、皮膚色素增加、腋毛脫落、低血壓等。（5）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：往往循淋巴回流途徑首先轉(zhuǎn)移到肺門淋巴結(jié)，繼而可達縱隔和鎖骨上。腫大的淺表淋巴結(jié)多質(zhì)地較硬，可融合成團，多不伴有壓痛。（6）其他：肺癌可轉(zhuǎn)移至各個部位，導(dǎo)致多種征象，例如皮下結(jié)節(jié)、皮膚潰瘍、腹痛等表現(xiàn)。

3.2.3　肺外表現(xiàn)

少數(shù)肺癌患者可出現(xiàn)一些少見的癥狀和體征，并非腫瘤的直接作用或轉(zhuǎn)移引起，可出現(xiàn)于肺癌發(fā)現(xiàn)前或后，也可同時出現(xiàn)，常表現(xiàn)于胸部以外的臟器。（1）高鈣血癥：由肺癌導(dǎo)致的骨質(zhì)破壞、腫瘤分泌甲狀旁腺激素導(dǎo)致的骨重吸收鈣等引起，可導(dǎo)致心電圖PR間期和QRS時限延長、QT間期縮短，心動過緩甚至傳導(dǎo)阻滯。（2）抗利尿激素分泌異常綜合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH）：源于腫瘤細胞異位分泌產(chǎn)生的抗利尿激素樣物質(zhì)。好發(fā)于小細胞癌，常表現(xiàn)為稀釋性低鈉血癥，嚴重時可致意識障礙。（3）異位庫欣綜合征（Cushing syndrome，ECS）：源于腫瘤細胞異位分泌產(chǎn)生的促腎上腺皮質(zhì)素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）類物質(zhì)，好發(fā)于小細胞癌和類癌等?？捎械脱浐透哐?、高血壓表現(xiàn)，有些患者可能出現(xiàn)特征性的'滿月臉'。（4）副腫瘤性神經(jīng)綜合征（paraneoplastic neurologic syndrome，PNS）：是惡性腫瘤間接效應(yīng)引起的一組神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與體征，腦、脊髓、周圍神經(jīng)、神經(jīng)肌肉接頭及肌肉等多器官均可受累，臨床表現(xiàn)多樣，多見于小細胞癌患者，可表現(xiàn)為近端肌肉無力、反射降低和自主神經(jīng)功能失常等，并往往發(fā)生于肺癌確診之前。（5）血液系統(tǒng)異常：表現(xiàn)多種多樣，包括血小板的異常增多與減少、類白血病反應(yīng)、凝血功能異常甚至彌漫性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）等。（6）皮膚表現(xiàn)：常見于腺癌患者，包括皮肌炎、黑棘皮癥等。

3.3　肺癌的輔助影像學(xué)檢查

肺癌的輔助影像學(xué)檢查方法主要包括：胸部X線攝影、CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、超聲、核素顯像、正電子發(fā)射計算機斷層掃描（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）等方法。主要用于肺癌診斷、分期、再分期、療效監(jiān)測及預(yù)后評估等。在肺癌的診治過程中，應(yīng)根據(jù)不同的檢查目的，合理、有效地選擇一種或多種影像學(xué)檢查方法。

3.3.1　胸部X線攝影

胸部X線攝影是最基本的影像學(xué)檢查方法之一，通常包括胸部正、側(cè)位片。當對胸部X線攝片基本影像有疑問，或需要了解顯示影像的細節(jié)，或?qū)ふ移渌麑τ跋裨\斷有幫助的信息時，應(yīng)有針對性地選擇進一步的影像學(xué)檢查方法。因為胸部X線攝片的分辨率較低，且有檢查盲區(qū)，所以不常規(guī)推薦用于肺癌的篩查和檢查。

3.3.2　胸部CT檢查

胸部CT可以有效地檢出早期周圍型肺癌，進一步驗證病變所在的部位和累及范圍，也可幫助鑒別其良、惡性，是目前肺癌診斷、分期、療效評價及治療后隨訪最重要和最常用的影像學(xué)手段。

CT檢查的特點包括：可檢出直徑僅2 mm的微小結(jié)節(jié)及隱藏在隱蔽部位（如心影后、橫膈上、縱隔旁、鎖骨及肋骨下）肺癌；通過CT，特別是高分辨率CT（high resolution computed tomography，HRCT），能發(fā)現(xiàn)對良、惡性腫瘤有鑒別意義的影像學(xué)表現(xiàn)；增強CT可幫助檢出肺門及縱隔有無增大淋巴結(jié)，更正確地判斷肺癌的轉(zhuǎn)移范圍，對肺癌作出更準確的臨床分期；判斷手術(shù)切除的可能性等。

CT的薄層重建是肺內(nèi)小結(jié)節(jié)最主要的檢查和診斷方法。對于肺內(nèi)直徑≤2 cm的孤立性結(jié)節(jié)，可進行薄層重建和多平面重建；對于初診不能明確診斷的結(jié)節(jié)，視結(jié)節(jié)大小、密度不同，給予CT隨訪。隨訪中關(guān)注結(jié)節(jié)大小、密度變化，尤其是當發(fā)現(xiàn)部分實性結(jié)節(jié)中的實性成分增多和非實性結(jié)節(jié)中出現(xiàn)實性成分時，需高度警惕肺癌可能。

在對懷疑肺癌的患者進行診治前，強烈推薦進行胸部增強CT檢查。

3.3.3　MRI檢查

MRI檢查不推薦用于肺癌的常規(guī)診斷，可選擇性地用于以下情況：判斷胸壁或縱隔受侵情況，顯示肺上溝瘤與臂叢神經(jīng)及血管的關(guān)系，特別適用于判定腦、椎體有無轉(zhuǎn)移。腦部增強MRI可作為肺癌術(shù)前或初治分期前的常規(guī)檢查。MRI對椎體及骨轉(zhuǎn)移靈敏度和特異度均很高，可根據(jù)臨床需求選用。

3.3.4　超聲檢查

常用于檢查腹部重要器官有無轉(zhuǎn)移，也用于鎖骨上窩及腋下等淺表部位淋巴結(jié)的檢查；對于淺表淋巴結(jié)、鄰近胸壁的肺內(nèi)病變或胸壁病變，可較為安全地進行超聲引導(dǎo)下穿刺活組織檢查；超聲還可用于檢查有無胸膜轉(zhuǎn)移、胸腔積液及心包積液，并可行超聲定位抽取積液。

3.3.5　骨掃描

骨掃描是判斷肺癌骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查，是篩查骨轉(zhuǎn)移的首選方式，特別是對于無臨床癥狀的可疑骨轉(zhuǎn)移，具有靈敏度高、全身一次成像、不易漏診的優(yōu)點；缺點是空間分辨率低，特異性差，需要結(jié)合其他檢查進一步確診。當骨掃描檢查提示單處骨可疑轉(zhuǎn)移時，若條件允許，建議對可疑部位進行X線攝影、MRI或CT檢查，進一步驗證。

3.3.6　PET-CT檢查

PET-CT是肺癌診斷、分期與再分期、放療靶區(qū)勾畫、療效和預(yù)后評估的最佳方法之一。有條件者推薦進行PET-CT檢查。但PET-CT對腦和腦膜轉(zhuǎn)移敏感性相對較差，對于需排除有無腦轉(zhuǎn)移的患者，建議與腦部增強MRI聯(lián)合，以提高診斷率。

對肺癌患者進行分期診斷時，有條件者可進行胸部增強CT、PET-CT及腦部MRI檢查。亦可根據(jù)當?shù)厍闆r進行胸部增強CT、腹部CT或超聲（包括鎖骨上淋巴結(jié)）、頭部CT或MRI、全身骨掃描檢查。

3.4　肺癌組織學(xué)或細胞學(xué)檢查標本獲取技術(shù)

獲取病理學(xué)標本時，若條件允許，除細胞學(xué)外應(yīng)盡可能地獲取組織標本，除用于診斷外還可以進行基因檢測。

3.4.1　痰液細胞學(xué)檢查

是目前診斷中央型肺癌最簡單方便的無創(chuàng)診斷方法之一。

3.4.2　胸腔穿刺術(shù)

胸腔穿刺術(shù)可以獲取胸腔積液，進行細胞學(xué)檢查，以明確病理類型和進行肺癌分期，有條件的地區(qū)可行胸腔積液細胞包埋，以提高診斷的陽性率。

3.4.3　淺表淋巴結(jié)及皮下轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)活組織檢查

對于有肺部占位懷疑肺癌的患者，如果伴有淺表淋巴結(jié)腫大，可進行淺表淋巴結(jié)活組織檢查，以獲得病理學(xué)診斷。

3.4.4　經(jīng)胸壁肺穿刺術(shù)

肺穿刺可以在CT或超聲引導(dǎo)下進行，是診斷周圍型肺癌的首選方法之一。

3.4.5　纖維支氣管鏡檢查

纖維支氣管鏡檢查是肺癌的主要診斷工具，可以進入到4~5級支氣管，幫助肉眼觀察大約1/3的支氣管樹黏膜，并且通過活組織檢查鉗、毛刷以及沖洗等方式進行組織學(xué)或細胞學(xué)取材，上述幾種方法聯(lián)合應(yīng)用可以提高檢出率。

常規(guī)氣管鏡檢查的不足主要包括：（1）檢查范圍有限，對于外周2/3的呼吸道無法進行肉眼觀察；（2）對于腔外病變及淋巴結(jié)等無法觀察；（3）對于呼吸道黏膜的上皮異型增生及原位癌的診斷率不高。

熒光支氣管鏡是利用腫瘤組織的自體熒光特性有別于正常組織這一原理開發(fā)出的氣管鏡技術(shù)，聯(lián)合常規(guī)氣管鏡檢查對上皮內(nèi)瘤變和浸潤性肺癌的診斷率顯著優(yōu)于常規(guī)支氣管鏡。

對于常規(guī)氣管鏡無法到位的病灶，在能開展經(jīng)支氣管鏡肺活組織檢查的機構(gòu)，可根據(jù)病灶實際情況開展透視下、小探頭、磁導(dǎo)航等技術(shù)，以獲得病理結(jié)果。

3.4.6　經(jīng)支氣管針吸活組織檢查術(shù)（transbroncho-scopic needle aspiration，TBNA）和超聲支氣管鏡引導(dǎo)下經(jīng)支氣管針吸活組織檢查技術(shù)（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA）

傳統(tǒng)TBNA根據(jù)胸部CT定位操作，對術(shù)者要求較高，不作為常規(guī)推薦的檢查方法，有條件的醫(yī)院可開展。EBUS-TBNA可在超聲引導(dǎo)下實時進行胸內(nèi)病灶的穿刺，對肺癌病灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶能夠明確診斷，且更具有安全性和可靠性，有條件的醫(yī)院建議積極開展。當臨床懷疑縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響治療決策，而其他分期手段難以確定時，推薦采用超聲支氣管鏡等有創(chuàng)分期檢查手段明確縱隔淋巴結(jié)狀態(tài)。

3.4.7　縱隔鏡檢查

縱隔鏡檢查取樣較多，是鑒別伴有縱隔淋巴結(jié)腫大的良惡性疾病的有效方法，也是評估肺癌分期的方法之一，但操作創(chuàng)傷及風(fēng)險相對較大。

3.4.8　胸腔鏡

內(nèi)科胸腔鏡可對于不明原因的胸腔積液、胸膜疾病等進行檢查。外科胸腔鏡可以進行肺癌診斷和分期，可安全有效地獲取病變組織，提高診斷陽性率。對于經(jīng)支氣管鏡和經(jīng)胸壁肺穿刺術(shù)等檢查方法無法取得病理標本的肺癌，尤其是肺部微小結(jié)節(jié)病變，可行胸腔鏡下病灶切除，即可明確診斷。對考慮為中晚期肺癌的患者，可以在胸腔鏡下行肺內(nèi)病灶、胸膜的活組織檢查，為制訂全面治療方案提供可靠依據(jù)。但胸腔鏡檢查創(chuàng)傷較大、費用較高，在有其他檢查方法可選的條件下，不作為常規(guī)推薦手段。

3.5　肺癌的實驗室血清學(xué)檢查

原發(fā)性肺癌通?？梢苑譃?種組織學(xué)類型：小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）、鱗狀細胞癌、腺癌和大細胞肺癌。由于SCLC與其他3種類型的臨床表現(xiàn)不同，因此臨床上一般分為SCLC和非小細胞肺癌（non-small-cell lung carcinoma，NSCLC），也可將有神經(jīng)內(nèi)分泌成分的大細胞肺癌和SCLC歸為神經(jīng)內(nèi)分泌肺癌，其他類型歸為非神經(jīng)內(nèi)分泌肺癌。目前推薦常用的原發(fā)性肺癌標志物有癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）、細胞角蛋白19片段CYFRA21-1、胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin-releasingpeptide，ProGRP）、鱗狀上皮細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）等。以上腫瘤標志物聯(lián)合檢測可提高其在臨床應(yīng)用中的靈敏度和特異度。

3.5.1　輔助診斷

肺癌的診斷通常需要結(jié)合影像學(xué)和病理學(xué)檢查。肺癌血清腫瘤標志物的靈敏度和特異度還不夠高，但肺癌患者血清腫瘤標志物的升高可早于一些臨床癥狀的出現(xiàn)，因此臨床診斷時可根據(jù)需要檢測肺癌相關(guān)的腫瘤標志物，行輔助診斷和早期鑒別診斷，并了解肺癌可能的病理類型。標志物水平較高提示腫瘤處于發(fā)展期，大多數(shù)情況下其水平與腫瘤的大小和分期有一定關(guān)聯(lián)；首次診斷及開始治療前升高的標志物水平對于以后的監(jiān)測治療有重要意義，治療后的標志物水平可為腫瘤的療效判斷等提供信息，提示預(yù)后。（1）SCLC：NSE和ProGRP是診斷SCLC的首選指標。NSE由中樞或外周神經(jīng)元以及神經(jīng)外胚層性腫瘤分泌，當組織學(xué)結(jié)果不能定論時，NSE可以輔助支持SCLC的診斷；但溶血會顯著影響NSE檢測結(jié)果，應(yīng)在60 min內(nèi)與紅細胞分離檢測，防止假性升高。ProGRP作為單個標志物對SCLC診斷的特異性優(yōu)于其他標志物，它和SCLC分期呈正相關(guān)，可以通過其水平鑒別SCLC和良性肺病。ProGRP濃度升高也會出現(xiàn)在腎功能不全的患者中，其水平和血清肌酐明顯相關(guān)，因此，當ProGRP水平升高而與患者臨床癥狀不相符時，應(yīng)首先評估患者血清肌酐水平。（2）NSCLC：在患者的血清中，CEA、SCC和CYFRA21-1水平的升高有助于NSCLC的診斷。在肺癌的各種組織學(xué)類型中，CEA在大細胞肺癌和肺腺癌中的升高最為明顯，且靈敏度較高，此外需注意CEA增高還可見于消化道腫瘤和肺間質(zhì)纖維化。聯(lián)合CYFRA21-1和CEA可提高對肺腺癌診斷的靈敏度和特異度。長期吸煙人群的CEA水平可能略高于健康人。CYFRA21-1也是NSCLC敏感的指標之一，要注意其在腎衰竭的患者中可能會出現(xiàn)假性升高。SCC的檢測可應(yīng)用于一般的鱗狀上皮腫瘤，一般認為其對肺鱗狀細胞癌有較高的特異性，可輔助組織學(xué)診斷。皮膚和唾液污染及腎衰竭患者會導(dǎo)致其假性升高。

然而，靠單一的標志物并不能鑒別SCLC和NSCLC，因為大約10%的NSCLC也對神經(jīng)內(nèi)分泌標志物中至少一種存在免疫反應(yīng)。若將NSE、CYFRA21-1、ProGRP、CEA和SCC等指標聯(lián)合檢測，可提高二者的鑒別準確率。

3.5.2　注意事項

（1）對腫瘤患者長期監(jiān)測過程中，改變腫瘤標志物檢測方法可導(dǎo)致結(jié)果差異，因而不同檢測方法的結(jié)果不宜直接比較。如果監(jiān)測過程中改變檢測方法，應(yīng)重新建立患者的基準線水平，以免產(chǎn)生錯誤的醫(yī)療解釋。（2）標本采樣后應(yīng)盡快離心，選擇正確的保存條件；同時注意采樣時間，排除飲食、藥物等其他因素對檢測結(jié)果的影響。（3）對于影像學(xué)檢查無明確新發(fā)或進展病灶而僅僅腫瘤標志物持續(xù)升高的患者，建議尋找原因，警惕疾病復(fù)發(fā)或進展的可能，需密切隨訪。

4　肺癌的病理學(xué)評估

4.1　病理學(xué)亞型

4.1.1　病理學(xué)評估

病理學(xué)評估的目的取決于標本的來源，包括初始診斷懷疑肺癌的小活組織檢查標本或細胞學(xué)標本、手術(shù)切除標本、診斷為肺癌擬進行分子檢測的標本。

（1）小活組織檢查標本或細胞學(xué)標本。①用于初始診斷的小活組織檢查標本或細胞學(xué)標本：依據(jù)2015年版世界衛(wèi)生組織（WHO）分類準確診斷；保留足夠標本進行分子生物學(xué)檢測，尤其對于無法手術(shù)切除的中晚期患者。②已明確病理診斷的經(jīng)靶向治療后進展的行分子檢測的小活組織檢查標本或細胞學(xué)標本：只有當懷疑有不同組織類型腫瘤時，用盡可能少的組織進行免疫組織化學(xué)檢測證實原組織類型；保留組織做分子檢測。③可使用的診斷：'NSCLC傾向腺癌'和'非小細胞癌-非特指型（non-small cell carcinoma-not otherwise specified，NSCLC-NOS）傾向鱗狀細胞癌'。對于形態(tài)為低分化癌的小活組織檢查標本，盡量少使用NSCLC或NSCLC-NOS。NSCLC-NOS應(yīng)當是除外性診斷，必須在形態(tài)學(xué)無鱗狀細胞癌或腺癌特點，和（或）特殊染色及免疫組織化學(xué)檢測無法提供幫助或不明確時（參見'本指南的免疫組織化學(xué)'部分）才建議使用NSCLC-NOS。④保留組織用于分子檢測十分重要。盡量避免組織蠟塊的反復(fù)切取，并盡量減少用于免疫組織化學(xué)染色的組織數(shù)量。

（2）手術(shù)切除標本。手術(shù)切除標本用于明確腫瘤的性質(zhì)和組織類型、腫瘤分期與預(yù)后相關(guān)信息（包括腫瘤大小、周圍組織侵犯情況、手術(shù)切緣及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等）。①淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與預(yù)后相關(guān)，因此淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量及部位需要在報告內(nèi)詳細標明，原發(fā)腫瘤浸潤至鄰近淋巴結(jié)應(yīng)作為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。②胸膜侵犯情況應(yīng)當使用彈力纖維特殊染色或免疫組織化學(xué)法標記胸膜彈力纖維進行判讀。③呼吸道播散（spread through air spaces，STAS）建議在報告中注明，并注意與穿刺或操作引起的腫瘤脫落細胞以及組織細胞相鑒別，必要時可以進行免疫組織化學(xué)染色加以區(qū)分。④對腫瘤大小以及腫瘤距離鄰近手術(shù)切緣、周圍組織等與預(yù)后相關(guān)的數(shù)據(jù)應(yīng)當進行準確測量，測量精度為'mm'。

4.1.2　病理組織學(xué)類型

組織學(xué)分型采用2015年版WHO肺腫瘤組織學(xué)分型標準，分期采用國際抗癌聯(lián)盟（Union of International Cancer Control，UICC）和美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM分期第8版（表1、表2）。

表1 第8版國際抗癌聯(lián)盟和美國癌癥聯(lián)合委員會肺癌TNM分期與臨床分期的關(guān)系

表2 第8版國際抗癌聯(lián)盟和美國癌癥聯(lián)合委員會肺癌TNM分期描述

（1）組織標本診斷原則。①鱗狀細胞癌：是出現(xiàn)角化和（或）細胞間橋或者形態(tài)為未分化NSCLC免疫組織化學(xué)表達鱗狀細胞分化標志的上皮性惡性腫瘤。目前國際分類分為角化型、非角化型、基底樣鱗狀細胞癌3種浸潤癌亞型。②腺癌：對于小的（腫瘤直徑≤3 cm）手術(shù)切除的腺癌標本，判斷浸潤程度很重要。原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）指小的局灶性結(jié)節(jié)（腫瘤直徑≤3 cm）、單純貼壁生長模式的腺癌。大部分為非黏液型，極少為黏液型?？捎卸嘣钔瑫r發(fā)生的AIS。無間質(zhì)、脈管及胸膜侵犯，無腺泡狀、乳頭狀、實性或微乳頭狀等浸潤性生長方式。微浸潤性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）是指小的（腫瘤直徑≤3 cm）孤立性腺癌，以貼壁型成分為主，且浸潤成分最大徑≤5 mm；通常為非黏液型，罕見黏液型。無胸膜、支氣管、脈管侵犯，無腫瘤性壞死，無呼吸道播散。小活組織檢查標本不能診斷AIS及MIA。當小活組織檢查標本呈現(xiàn)非浸潤性生長時，指出為貼壁生長方式。浸潤性腺癌亞型分為貼壁為主型、腺泡型、乳頭型、微乳頭型和實體型。常為多個亞型混合存在，按照各亞型所占比例從高至低依次列出，各型成分所占比例以5%為增量。微乳頭型腺癌及實體型腺癌未達5%也建議列出。浸潤性腺癌成分至少一處浸潤灶最大直徑>5 mm。直徑>3 cm的腫瘤全部檢查取材后為純粹貼壁生長或浸潤成分不超過5 mm時，應(yīng)當診斷為貼壁生長為主型腺癌（lepidic predominant adenocarcinoma，LPA）。③腺鱗癌：指含有腺癌及鱗狀細胞癌兩種成分，每種成分至少占腫瘤的10%。診斷基于手術(shù)完整切除的標本，在對小活組織檢查標本、細胞學(xué)標本或穿刺活組織檢查標本診斷中可加以描述提示。④大細胞癌：是未分化型NSCLC，缺乏小細胞癌、腺癌及鱗狀細胞癌的細胞形態(tài)、組織結(jié)構(gòu)和免疫組織化學(xué)特點。診斷需要手術(shù)標本經(jīng)充分取材后作出，非手術(shù)切除標本或細胞學(xué)標本不能診斷。⑤神經(jīng)內(nèi)分泌癌：包括SCLC、大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）、類癌，前兩種屬于高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，后者屬于低級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。SCLC形態(tài)特點為腫瘤細胞?。?lt;3個靜止的淋巴細胞），細胞質(zhì)稀少，核質(zhì)比高，細顆粒狀染色質(zhì)，無核仁或細小核仁，細胞核分裂數(shù)高。高質(zhì)量的HE染色切片或細胞標本染色良好時可以直接診斷。復(fù)合型SCLC是指小細胞癌合并NSCLC的任何一種組織學(xué)類型，如腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞癌、肉瘤樣癌或LCNEC（前4種非神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分無比例要求，合并LCNEC時至少含10% LCNEC成分）。LCNEC是指組織學(xué)具有神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)特點（菊形團或外周柵欄狀）、細胞體積偏大、細胞質(zhì)豐富、核仁明顯且染色質(zhì)粗糙、免疫組織化學(xué)染色表達神經(jīng)內(nèi)分泌標志的NSCLC。區(qū)別SCLC和LCNEC的最有價值的特點是SCLC核質(zhì)比高，無明顯核仁和細小核仁。復(fù)合型LCNEC指LCNEC伴有腺癌、鱗狀細胞癌或梭形細胞癌，和（或）巨細胞癌成分。類癌包括典型類癌（typical carcinoid，TC）和不典型類癌（atypical carcinoid，AC）。核分裂象計數(shù)采用2 mm²為單位，計數(shù)核分裂象最活躍的區(qū)域。對于接近截點值（cut off值）2個/2 mm²或10個/2 mm²的腫瘤，至少計數(shù)3個/2 mm²，并取平均值。核分裂是區(qū)別SCLC和類癌的重要組織學(xué)特點。Ki-67免疫組織化學(xué)染色有助于鑒別SCLC和類癌，尤其是小活檢標本伴擠壓變形，或腫瘤細胞壞死時計數(shù)核分裂困難的情況下。SCLC的Ki-67陽性細胞占50%~100%。神經(jīng)內(nèi)分泌標志僅用于形態(tài)學(xué)懷疑神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病例。少部分（<10%）SCLC可以無任何神經(jīng)內(nèi)分泌標志物表達，依據(jù)細胞形態(tài)及甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（thyoid transcription factor-1，TTF-1）強表達或細胞角蛋白（cytokeratin，CK）點灶狀陽性標記，仍可診斷。⑥轉(zhuǎn)移性腫瘤：肺是全身腫瘤的常見轉(zhuǎn)移部位，因此肺癌診斷時，尤其是腸型腺癌、大細胞癌及SCLC等缺乏肺特異性標志的腫瘤都應(yīng)當注意除外轉(zhuǎn)移性腫瘤。

（2）細胞學(xué)標本診斷原則（2A類推薦證據(jù)）。①盡可能少使用NSCLC-NOS的診斷。②當有配對的細胞學(xué)和活組織檢查標本時，應(yīng)綜合診斷以達到一致性。③對找到腫瘤細胞或可疑腫瘤細胞的標本，均應(yīng)盡可能制作與活組織檢查組織固定程序、規(guī)范要求一致的甲醛固定石蠟包埋（formalin-fixed and paraffin-embedded，F(xiàn)FPE）的細胞學(xué)蠟塊。④細胞學(xué)標本準確分型需結(jié)合免疫細胞化學(xué)染色，建議細胞學(xué)標本病理分型不宜過于細化，僅作腺癌、鱗狀細胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌或NSCLC-NOS等診斷，目前無需在此基礎(chǔ)上進一步分型及進行分化判斷。

4.2　免疫組織化學(xué)檢測（2A類推薦證據(jù)）

4.2.1　原則

對于小活組織檢查標本，需審慎使用免疫組織化學(xué)染色，以便保留組織用于分子檢測。

4.2.2　形態(tài)學(xué)不明確的肺癌

小活組織檢查標本中使用1個腺癌標志[TTF-1或新型胃蛋白酶天冬氨酸蛋白酶A（noval aspartic proteinase of pepsin family A，napsinA）]或一個鱗狀細胞癌標志（p40、CK5/6或p63）可以解決絕大部分NSCLC-NOS分型問題。對于手術(shù)標本：（1）使用一組抗體鑒別腺癌、鱗狀細胞癌。用于鑒別的標志物包括TTF-1、napsinA、p40、CK5/6（p63）。（2）當出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)（細顆粒狀染色質(zhì)、鑄型核、周邊柵欄狀）時，用一組分子標志物證實神經(jīng)內(nèi)分泌分化，如CD56、嗜鉻素A（chromogranin A，CgA）、突觸核蛋白（synuclein，Syn）、TTF-1、CK、Ki-67；當超過10%腫瘤細胞有一種或一種以上標志明確陽性時，即可診斷。（3）對于低分化癌，當缺少腺樣分化時或有特定病因（非吸煙患者或年輕患者）時，要檢測睪丸核蛋白（nuclear protein of the testis，NUT）表達情況，以確定是否為肺NUT癌。

4.2.3　形態(tài)學(xué)不明確的癌

（1）免疫組織化學(xué)用于原發(fā)肺腺癌與鱗狀細胞癌、大細胞癌、轉(zhuǎn)移癌和胸膜惡性間皮瘤的鑒別診斷。（2）WT-1、鈣視網(wǎng)膜蛋白（calretinin）、D2-40、CK5/6和Hector Battifora間皮抗原1（Hector Battifora mesothelial antigen-1，HBME-1）為間皮瘤敏感性和特異性標志，CEA、緊密連接蛋白4（claudin 4）、TTF-1和napsin A為腺癌特異性標志。（3）一些標志有助于與轉(zhuǎn)移癌的鑒別診斷，并輔助判斷腫瘤來源，如肺原發(fā)性腺癌特異性標志TTF-1和napsin A，乳腺癌標志雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、GATA結(jié)合蛋白3（GATA binding protein-3，GATA-3）、巨囊性病液狀蛋白（gross cystic disease fluid protein 15，GCDFP15）和乳腺球蛋白（mammaglobin），腎細胞癌標志配對盒8（paired box，PAX8），卵巢漿液性乳頭狀癌標志PAX8、PAX2和ER，胃腸道腺癌標志尾型同源盒2（caudal type homeobox 2），CDX2和絨毛蛋白（villin）（腸型腺癌亦可陽性），前列腺癌標志NKX3.1、前列腺特異性抗體（prostate-specific-antigen，PSA）和雄激素受體（androgen receptors，AR）等。

4.3　分子病理學(xué)檢測

4.3.1　標本類型

（1）甲醛固定石蠟包埋的標本適合所有的分子生物學(xué)檢測要求，進行過酸處理的骨穿刺標本不適宜用于檢測。（2）細胞學(xué)標本中，細胞塊和細胞涂片同樣適用于分子檢測。（3）所有待檢測組織學(xué)和細胞學(xué)標本需要經(jīng)過病理醫(yī)師質(zhì)控，如果有條件可以進行腫瘤富集操作（如微切割或切割）。

4.3.2　基本原則

（1）晚期NSCLC組織學(xué)診斷后需保留足夠組織進行分子生物學(xué)檢測，根據(jù)分子分型指導(dǎo)治療（2A類推薦證據(jù)）。（2）所有含腺癌成分的NSCLC，無論其臨床特征（如吸煙史、性別、種族或其他等），常規(guī)進行表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、ROS1分子生物學(xué)檢測（1類推薦證據(jù)）。EGFR突變應(yīng)用實時聚合酶鏈反應(yīng)/擴增阻滯突變系統(tǒng)（real time PCR/amplification refractory mutation system，RT-PCR/ARMS）檢測；ALK融合應(yīng)用Ventana免疫組織化學(xué)法檢測；ROS1融合基因應(yīng)用RT-PCR/ARMS方法檢測（1B類推薦證據(jù)）；組織有限和（或）不足以進行分子生物學(xué)檢測時，可利用血漿游離DNA ARMS法檢測EGFR突變（2B類推薦證據(jù)）。（3）NSCLC推薦檢測必檢基因EGFR、ALK、ROS1和擴展基因BRAF、MET、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）/neu、K-ras、RET（2A類推薦證據(jù)）?？刹捎孟乱淮鷾y序（next generation sequencing，NGS）同時檢測全部必檢基因和擴展基因，或者在常規(guī)檢測EGFR、ALK、ROS1之后，再應(yīng)用NGS檢測擴展基因。（4）對于EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）耐藥患者，建議二次活組織檢查進行繼發(fā)耐藥EGFR T790M檢測，選擇敏感性高的檢測方法[如COBAS檢測法，目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準COBAS檢測法用于組織標本EGFR T790M突變的診斷]；對于無法獲取組織的患者，可用血漿循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）行EGFR T790M檢測（1類推薦證據(jù)），常用方法包括數(shù)字PCR法、Super-ARMS法、NGS法等。EGFR T790M突變檢測應(yīng)用于指導(dǎo)第三代EGFR抑制劑（奧希替尼）治療的選擇。

4.3.3　補充說明

亞裔人群肺腺癌EGFR基因敏感突變陽性率約為50%。EGFR突變檢測應(yīng)涵蓋EGFR-18、19、20、21號外顯子（1類推薦證據(jù)）。最常見的EGFR基因突變（如19號外顯子缺失突變，21號外顯子p.L858R點突變）以及少見類型EGFR突變（如19號外顯子插入，p.L861Q，p.G719X，p.S768I）均對EGFR-TKI治療有效。部分類型EGFR突變對EGFR-TKI治療無效（如20號外顯子插入突變和p.T790M）；但EGFR-20號外顯子插入突變（p.A763_Y764insFQEA）仍對EGFR-TKI治療有效，需要明確20號外顯子插入突變具體突變位點（2A類推薦證據(jù)）。

ALK的檢測應(yīng)與EGFR突變檢測平行進行，一線檢測方法為免疫組織化學(xué)和熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）。ALK Ventana免疫組織化學(xué)（D5F3）CDx檢測為FISH檢測的有效替代方法，被美國FDA批準為選擇接受克唑替尼治療的伴隨診斷。NGS和RT-PCR技術(shù)也能檢測大部分ALK融合，但不能檢測全部融合類型。ALK最常見的融合類型是EML4-ALK。免疫組織化學(xué)可用作晚期肺腺癌ROS1融合基因突變篩選檢測（2B類推薦證據(jù)）；但是陽性病例應(yīng)該以其他分子檢測方法（如FISH、RT-PCR或NGS）證實。常見的ROS1融合分子有CD47、SLC34A2、CCDC6和FIG。

為了避免樣本浪費和節(jié)約檢測時間，對于晚期NSCLC活組織檢查樣本，應(yīng)根據(jù)所選用的技術(shù)特點，一次性切出需要診斷組織學(xué)類型和進行EGFR突變、ALK融合和ROS1融合基因檢測的樣本量，避免重復(fù)切片浪費樣本。

在標本量有限的情況下，可采用同時檢測多個驅(qū)動基因突變的技術(shù)，如PCR技術(shù)或NGS技術(shù)。在NSCLC選擇除EGFR、ALK和ROS1以外的其他靶點進行治療時，NGS優(yōu)于多個單基因檢測（2A類推薦證據(jù)）。

原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶都適于進行EGFR突變、ALK融合、ROS1融合檢測。

腫瘤免疫治療患者的篩選方法：（1）免疫組織化學(xué)檢測程序性死亡受體配體1（PD-L1）用于發(fā)現(xiàn)可能對一線免疫治療有效的患者。多種用于免疫組織化學(xué)檢測PD-L1表達的抗體中，一些與治療效果相關(guān)。陽性和陰性的判定需參閱各試劑盒和使用的檢測平臺，每種試劑盒和檢測平臺對應(yīng)一種特定的抑制劑治療方法（1類推薦證據(jù)）。（2）腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）是能夠預(yù)測免疫治療效果的又一標志物。目前在檢測方法及cut off值還無統(tǒng)一的方式和定義，并且臨床研究顯示不同大小的測序Panel會影響TMB準確度（3類推薦證據(jù)）。（3）全基因組測序預(yù)測新抗原（3類推薦證據(jù)）。

5　肺癌的治療

5.1　Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者的綜合治療（圖5）

注：若未特別標注，所有推薦均為2A類推薦證據(jù)；R₀為完整切除；R₁為鏡下發(fā)現(xiàn)不完整切除；R₂為肉眼可見腫瘤殘余

▲圖5 Ⅰ、Ⅱ期非小細胞肺癌治療流程圖

5.1.1　基本原則

外科手術(shù)根治性切除是早期NSCLC的推薦優(yōu)選局部治療方式。

5.1.2　外科治療的重要性

（1）外科醫(yī)師應(yīng)積極參與對患者的臨床分期、切除可能性判斷和功能評估，根據(jù)腫瘤進展程度和患者的功能狀況決定手術(shù)指征和手術(shù)方式。（2）高?；颊吖δ軤顩r可能無法耐受根治性手術(shù)切除，在考慮立體定向體部放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）、冷凍、射頻消融等其他局部治療方式時，應(yīng)首先由包括外科醫(yī)師在內(nèi)的多學(xué)科團隊討論決定。

5.1.3　手術(shù)方式

（1）原則：完整徹底切除是保證手術(shù)根治性、分期準確性、加強局控和長期生存的關(guān)鍵。（2）手術(shù)方式：解剖性肺切除仍是標準術(shù)式（1類推薦證據(jù)）。1995年LCSG821前瞻性研究結(jié)果顯示，T₁期肺癌肺葉切除的局部復(fù)發(fā)率明顯低于亞肺葉切除，生存率顯著高于亞肺葉切除，因此目前早期肺癌的標準術(shù)式仍是解剖性肺葉切除（1類推薦證據(jù)）。對于部分中央型肺癌，在手術(shù)技術(shù)能夠保證切緣的情況下，支氣管和（或）肺動脈袖式肺葉切除等保留肺組織解剖性切除圍術(shù)期風(fēng)險小而療效優(yōu)于全肺切除，為推薦術(shù)式（1類推薦證據(jù)）。亞肺葉切除目前仍處于臨床研究階段，日本JCOG0802/WJOG4607L和北美洲CALGB 140503兩項早期肺癌肺葉切除與亞肺葉切除比較的前瞻性多中心隨機對照試驗均已完成入組，并有圍術(shù)期結(jié)果報道，未發(fā)現(xiàn)兩種切除范圍之間手術(shù)并發(fā)癥或死亡率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，目前正在等待長期隨訪結(jié)果，在此之前意向性亞肺葉切除僅適用于以下情況（2B類推薦證據(jù)），①患者功能狀況無法耐受肺葉切除。②直徑≤2 cm的周圍型小結(jié)節(jié)、同時具備以下條件，磨玻璃（ground-glass opacity，GGO）成分>50%；長期隨訪腫瘤倍增時間≥400 d；病理為AIS或MIA。③亞肺葉切除要求（2B類推薦證據(jù)）：應(yīng)保證切緣≥2 cm或≥病灶直徑；相比于楔形切除更推薦解剖性肺段切除；除非患者功能狀況不允許，否則同樣應(yīng)行肺門、縱隔淋巴結(jié)采樣。（3）手術(shù)路徑：①開胸和微創(chuàng)手術(shù)具備同樣的腫瘤學(xué)效果，外科醫(yī)師可根據(jù)習(xí)慣和熟練程度選擇手術(shù)方式（1類推薦證據(jù)）。②已證實胸腔鏡（包括機器人輔助）等微創(chuàng)手術(shù)安全可行，圍術(shù)期結(jié)果優(yōu)于開胸手術(shù)，長期療效不亞于開胸手術(shù)。因此在外科技術(shù)可行且不犧牲腫瘤學(xué)原則的前提下推薦胸腔鏡手術(shù)路徑（1類推薦證據(jù)）。（4）淋巴結(jié)清掃標準（2A類推薦證據(jù)）：①淋巴結(jié)清掃及采樣是外科手術(shù)的必要組成部分，常規(guī)至少應(yīng)整塊清除或系統(tǒng)采樣3組縱隔淋巴結(jié)（左側(cè)：第4L、5、6、7、8、9組，右側(cè)第2R、4R、7、8、9組）。對于淋巴結(jié)清掃或采樣個數(shù)，至少清掃或采樣縱隔+肺內(nèi)共12個淋巴結(jié)。②Ⅰ~Ⅲ期肺癌在術(shù)前規(guī)范縱隔分期未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（PET或EBUS、縱隔鏡檢查陰性）的前提下，淋巴結(jié)清掃較采樣并未明顯升期或帶來術(shù)后生存優(yōu)勢，但術(shù)前僅行影像學(xué)分期（未行PET或EBUS、縱隔鏡分期）的，仍推薦行淋巴結(jié)清掃（1類推薦證據(jù)）。③術(shù)前影像學(xué)顯示純GGO為主（成分>50%），且術(shù)中冰凍為伏壁生長為主的浸潤型腺癌，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率極低，可選擇性采樣1~3組（左側(cè)第5、7、9組，右側(cè)第2或4、7、9組）縱隔淋巴結(jié)。

5.1.4　手術(shù)切除標準

（1）完整切除包括陰性切緣（支氣管、動脈、靜脈、支氣管周圍、腫瘤附近組織）、系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃或采樣且最上縱隔淋巴結(jié)陰性。無論何時，如有出現(xiàn)切緣受累、未切除的陽性淋巴結(jié)、淋巴結(jié)外侵犯或轉(zhuǎn)移性胸腔或心包積液，即為不完整切除。（2）完整切除為R₀，鏡下發(fā)現(xiàn)不完整切除為R₁，肉眼可見腫瘤殘余為R₂，鏡下切緣陰性但縱隔淋巴結(jié)清掃未達到標準或最上縱隔淋巴結(jié)陽性為R_x。

5.1.5　術(shù)后輔助治療

（1）完整切除切緣陰性（R₀切除）NSCLC后續(xù)治療：①Ⅰ_A（T_1a/b/c N₀）期患者術(shù)后定期隨訪（1類推薦證據(jù)）。②Ⅰ_B（T_2a N₀）期患者術(shù)后可隨訪。Ⅰ_B期患者術(shù)后輔助治療需行多學(xué)科評估，對每一例患者評估術(shù)后輔助化療的益處與風(fēng)險，有高危險因素者[如低分化腫瘤（包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，但不包括分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）、脈管侵犯、腫瘤直徑>4 cm、臟層胸膜侵犯、楔形切除]推薦進行術(shù)后輔助化療（2A類推薦證據(jù)）。病理亞型以實體型或微乳頭為主的Ⅰ_B期腺癌患者也可以考慮輔助化療（2B類推薦證據(jù)）。③Ⅱ_A和Ⅱ_B期患者，推薦以鉑類為基礎(chǔ)的方案進行輔助化療，不建議行術(shù)后輔助放療（1類推薦證據(jù)）。（2）非完整切除切緣陽性NSCLC后續(xù)治療：①Ⅰ_A（T_1a/b/c N₀）期患者，無論是R₁或是R₂切除，均應(yīng)首選再次手術(shù)，放療也可供選擇（2B類推薦證據(jù)）。②Ⅰ_B（T_2a N₀）和Ⅱ_A（T_2b N₀）期患者，無論是R₁或是R₂切除，均應(yīng)首選再次手術(shù)，放療也可供選擇，后續(xù)化療視情況而定。Ⅰ_B期有高危險因素者[如低分化腫瘤（包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，但不包括分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）、脈管侵犯、楔形切除、臟層胸膜侵犯、未知的淋巴結(jié)狀態(tài)R_x]可考慮進行術(shù)后輔助化療，病理亞型以實體型或微乳頭為主的Ⅰ_B期腺癌患者也可考慮輔助化療（2B類推薦證據(jù)）。Ⅱ_A期患者均應(yīng)進行輔助化療（2A類推薦證據(jù)）。③Ⅱ_B期R₁切除患者可選擇再次手術(shù)和術(shù)后輔助化療，或者同步或序貫放化療；R₂切除患者可選擇再次手術(shù)和術(shù)后輔助化療，或者同步放化療（2A類推薦證據(jù)）。

5.1.6　同期多原發(fā)癌（2B類推薦證據(jù)）（圖6）

▲圖6 多原發(fā)肺癌診治流程圖

（1）診斷：病理組織類型不同時，基因變異不同或為不同的AIS；若病理組織類型相同，腫瘤位于不同肺葉，且不能有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。（2）分期：針對每一個病灶進行TNM分期（2A類推薦證據(jù)）。（3）治療：首選外科手術(shù)治療。①優(yōu)先處理主病灶，兼顧次要病灶，在不影響患者生存及符合無瘤原則的前提下盡量切除病灶，并盡可能保留肺功能（如亞肺葉切除）（2A類推薦證據(jù)）。②次要病灶若為純GGO，受限于心肺功能無法全部切除病灶時，建議6~12個月隨訪1次，若無變化，每2年隨訪1次（2A類推薦證據(jù)）。③心肺功能不佳、不能耐受手術(shù)者，可考慮SBRT（2A類推薦證據(jù)）。

5.2?、笃贜SCLC患者的綜合治療

Ⅲ期NSCLC是一類異質(zhì)性明顯的疾病。根據(jù)國際肺癌研究學(xué)會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）第8版Ⅲ期非小細胞肺癌分為Ⅲ_A、Ⅲ_B、Ⅲ_C期。Ⅲ_C期和絕大部分Ⅲ_B期歸類為不可切除的Ⅲ期NSCLC。治療以根治性同步放化療為主要治療模式（1類推薦證據(jù)）。Ⅲ_A和少部分Ⅲ_B期NSCLC的治療模式分為不可切除和可切除。對于不可切除者，治療以根治性同步放化療為主，對于可切除的，治療模式是以外科為主導(dǎo)的綜合治療（2A類推薦證據(jù)）。

5.2.1　可切除類Ⅲ期NSCLC（圖7）

注：若未特別標注，所有推薦均為2A類推薦證據(jù)；T₃包括侵犯壁層胸膜（PL3）、胸壁（包括肺上溝瘤）、膈神經(jīng)、心包壁；T₄包括侵犯橫膈、縱隔、心臟、大血管、氣管、喉返神經(jīng)、食管、椎體、隆突

▲圖7 Ⅱ_B~Ⅲ_A期N_0~1非小細胞肺癌治療流程圖

Ⅲ期NSCLC可切除類是指T₃N₁、T₄N_0~1和部分T_1~2N₂，少部分Ⅲ_B期（指T₃N₂，N₂為單一淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且直徑<3 cm）。外科的角色主要取決于腫瘤的可切除性。多學(xué)科綜合治療的模式是以外科為主的綜合治療。因此，臨床分期（可切除性評估）、手術(shù)耐受性評估及手術(shù)時機和方式是可切除類Ⅲ期NSCLC外科治療的重要內(nèi)容。（1）臨床分期：對所有懷疑為Ⅲ_A期的患者均推薦行胸部高分辨增強CT檢查，以評估縱隔淋巴結(jié)情況（2A類推薦證據(jù)）。強烈推薦有條件的患者進行PET-CT檢查，以評估縱隔淋巴結(jié)及遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（2A類推薦證據(jù)）?？梢申栃粤馨徒Y(jié)標準為短徑≥1 cm或PET-CT提示氟代脫氧葡萄糖（fluorodexyglucoses，F(xiàn)DG）高代謝，對此類淋巴結(jié)建議通過超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的經(jīng)支氣管針吸活組織檢查（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA）或縱隔鏡明確病理分期（2A類推薦證據(jù)）。對于新輔助治療后降期重新評估的患者，可行PET-CT替代有創(chuàng)檢查（2A類推薦證據(jù)）。新輔助治療模式（化療、序貫化放療、同步化放療等）仍待進一步研究?；颊咴诮邮芨涡灾委熐?，推薦行腦部增強MRI檢查，以評估腦轉(zhuǎn)移情況（2A類推薦證據(jù)）。腦部增強CT可作為替代檢查（2A類推薦證據(jù)）。（2）手術(shù)耐受性評估：術(shù)前必須評估患者的心肺功能，推薦使用心電圖及肺功能檢查進行評估（1類推薦證據(jù)）。由于Ⅲ_A期患者術(shù)后須行輔助治療，因此術(shù)前應(yīng)考慮到患者的殘肺功能是否可以耐受化療及放療（2A類推薦證據(jù)）。術(shù)前須排除患者其他器官的嚴重合并癥，包括6個月內(nèi)心腦血管事件（心肌梗死、中風(fēng)等）、心力衰竭、心律失常、腎衰竭等（2A類推薦證據(jù)）。高齡患者的數(shù)據(jù)報道較少，行手術(shù)應(yīng)謹慎（2A類推薦證據(jù)）。（3）手術(shù)時機和方式：可以和（或）能完全切除的腫瘤患者，新輔助治療的最佳模式尚未確定，是否接受術(shù)前新輔助治療對生存的改善差異不明顯，但均建議接受術(shù)后輔助治療（2B類推薦證據(jù)）。外科醫(yī)師可在綜合評估患者情況后決定手術(shù)時機（2B類推薦證據(jù)）。推薦進行徹底的縱隔淋巴結(jié)清掃，即右側(cè)清掃2R、4R、7、8、9組淋巴結(jié)，左側(cè)清掃4L、5~9組淋巴結(jié)（1類推薦證據(jù)）。推薦整塊切除淋巴結(jié)（2A類推薦證據(jù)）。

手術(shù)的原則為在完全切除腫瘤的基礎(chǔ)上盡可能保留肺組織（1類推薦證據(jù)）。在術(shù)前充分評估的基礎(chǔ)上，根據(jù)腫瘤浸潤范圍可行肺葉、復(fù)合肺葉、袖狀以及全肺切除，推薦到有條件的大型醫(yī)院進行此類手術(shù)（2A類推薦證據(jù)）。Ⅲ_A期可手術(shù)的NSCLC術(shù)后推薦輔助含鉑兩藥化療（1類推薦證據(jù)）。不常規(guī)推薦術(shù)后輔助放療，建議進行多學(xué)科會診，評估術(shù)后輔助放療對于N₂患者的治療獲益與風(fēng)險（2B類推薦證據(jù)）。對于術(shù)后發(fā)現(xiàn)驅(qū)動基因陽性的患者，可行術(shù)后輔助EGFR-TKI靶向治療（2A類推薦證據(jù)）。

5.2.2　不可切除類Ⅲ期NSCLC（圖8）

注：若未特別標注，所有推薦均為2A類推薦證據(jù)；T₃包括侵犯壁層胸膜（PL3）、胸壁（包括肺上溝瘤）、膈神經(jīng)、心包壁

▲圖8 Ⅲ_A、Ⅲ_B期N₂及Ⅲ_B、Ⅲ_C期N₃非小細胞肺癌治療流程圖

Ⅲ期不可切除的NSCLC包括以下幾類：（1）同側(cè)多枚成團或多站縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[Ⅲ_A（T_1~3N₂）或Ⅲ_B（T₄N₂）]。（2）對側(cè)肺門、縱隔淋巴結(jié)，或同側(cè)、對側(cè)斜角肌或鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[Ⅲ_B、Ⅲ_C（T_1~4N₃）]。（3）不可或不適合切除腫瘤包括部分肺上溝瘤[主要指腫瘤侵犯椎體超過50%；臂叢神經(jīng)受侵犯，食管、心臟或氣管受侵犯等，Ⅲ_A（T₃N₁、T₄N_0~1）]。

局部晚期不能手術(shù)患者治療方法選擇，除了需要考慮到腫瘤因素外，還需要結(jié)合患者一般情況和治療前有無明顯體質(zhì)量下降，以及對放療的正常組織器官（如肺、脊髓、心臟、食管和臂叢神經(jīng)等）耐受劑量等進行綜合考慮，根據(jù)實際情況選擇放化療劑量。

（1）推薦根治性同步放化療（1類推薦證據(jù)）。①同步放療。放療靶區(qū)：原發(fā)灶+轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)累及野放療，累及野放療可以更優(yōu)化腫瘤組織劑量和正常組織的毒性劑量；PET-CT圖像能明顯提高靶區(qū)勾畫的準確性，特別是存在明顯肺不張或者靜脈增強禁忌的患者。放療劑量：根治性處方劑量為60~70 Gy，2 Gy/次，最小處方劑量至少60 Gy，但最佳放療劑量仍不確定，74 Gy不推薦作為常規(guī)用量?？梢圆捎酶碌姆暖熂夹g(shù)保證根治性放療的實施，如調(diào)強適形放療（intensity-modulated Radiotherapy，IMRT）/容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強療法（volumetric-modulated arc therapy，VMAT）、影像引導(dǎo)放療（image guided radiotherapy，IGRT）及質(zhì)子放療等，可減少毒性及提高療效。臨床常規(guī)采用三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）、IMRT技術(shù)，但IMRT是更好的選擇，它能降低高級別放射性肺炎的發(fā)生。②以鉑類為主的同步化療方案（2A類推薦證據(jù)）。E方案：順鉑50 mg/m²，第1、8、29、36天；依托泊苷50 mg/m²，第1天至第5天，第29天至第33天。NP方案：順鉑75 mg/m²，第1、29天；長春瑞濱5 mg/m²，每周1次，共5次。AC方案：卡鉑時間曲線下面積（area under the curve，AUC）=5，第1天；培美曲塞500 mg/m²，第1天；每3周重復(fù)，共4個周期（非鱗狀細胞癌）。AP方案：順鉑75 mg/m²，第1天；培美曲塞500 mg/m²，第1天；每3周重復(fù)，共3個周期（非鱗狀細胞癌）。TC方案：每周紫杉醇40~50 mg/m²，卡鉑AUC=2，同步胸部放療±序貫2個周期紫杉醇150~175 mg/m²，卡鉑AUC=5~6。（2）序貫放化療。若無法耐受同步化放療時，序貫放化療優(yōu)于單純放療（2A類推薦證據(jù)）。放療方案同前，增加放療劑量有可能改善患者生存（2B類推薦證據(jù)），最佳放療劑量不確定。序貫化療方案如下，①NP方案：順鉑75 mg/m²，第1天；長春瑞濱25 mg/m²，第1、8天；每3周重復(fù)，2~4個周期，隨后放療。②TC方案：紫杉醇150~175 mg/m²，第1天；卡鉑AUC=6，第1天，至少滴注1 h；2~4個周期，隨后放療。③AC方案：卡鉑AUC=5，第1天；培美曲塞500 mg/m²，第1天，每3周重復(fù)，2~4個周期（非鱗狀細胞癌），隨后放療。④AP方案：順鉑75 mg/m²，第1天；培美曲塞500 mg/m²，第1天，每3周重復(fù)，2~4個周期（非鱗狀細胞癌），隨后放療。（3）誘導(dǎo)和鞏固化療。①若無法耐受化放療綜合性治療[患者一般情況差，伴其他內(nèi)科疾病，體質(zhì)量明顯下降和（或）患者意愿]，單純放療是標準治療（2A類推薦證據(jù)）。放療方案同根治性同步放化療中放療方案（放療劑量見表3）：增加放療劑量有可能改善生存（2B類推薦證據(jù)），最佳放療劑量不確定。②盡管對于大負荷腫瘤，臨床上通過誘導(dǎo)化療來降低腫瘤體積，獲得化放療同步治療機會，但無證據(jù)顯示誘導(dǎo)化療能提高生存獲益（2A類推薦證據(jù)）。③同步化放療后鞏固化療未能進一步提高臨床療效，但對于潛在轉(zhuǎn)移風(fēng)險大或同步期間化療未達到足量患者，可以考慮應(yīng)用鞏固化療（2A類推薦證據(jù)）。

表3 Ⅲ期非小細胞肺癌常規(guī)分割放療正常組織器官劑量-體積限制

注：D_max為最大劑量；V_x為x Gy等劑量曲線所包繞的靶區(qū)體積；MLD為肺平均劑量；D_mean為平均劑量

5.3?、羝贜SCLC患者的全身治療（圖9）

注：若未特別標注，所有推薦均為2A類推薦證據(jù)；PS為功能狀態(tài)；SRS為立體定向放射外科；WBRT為全腦放療；SABR為立體定向消融放療；EGFR為表皮生長因子受體；ALK為間變性淋巴瘤激酶；TKI為酪氨酸激酶抑制劑

▲圖9 Ⅳ期非小細胞肺癌治療流程圖

5.3.1　一線治療

（1）非鱗狀細胞癌驅(qū)動基因陽性且不伴有耐藥基因突變患者的治療。①EGFR敏感驅(qū)動基因陽性的患者：推薦使用EGFR-TKI，包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼、奧希替尼（1類推薦證據(jù)），腦轉(zhuǎn)移患者推薦奧希替尼（2A類推薦證據(jù)）；對于G719X、L861Q、S768I等少見突變的患者，首先推薦阿法替尼。一線已經(jīng)開始化療的過程中發(fā)現(xiàn)EGFR驅(qū)動基因陽性的患者，推薦完成常規(guī)化療（包括維持治療）后換用EGFR-TKI，或者中斷化療后開始靶向治療（2A類推薦證據(jù)）。②ALK融合基因陽性的患者：推薦選擇克唑替尼（1類推薦證據(jù)）；一線已經(jīng)開始化療的過程中發(fā)現(xiàn)ALK融合基因陽性的患者，推薦完成常規(guī)化療，包括維持治療后換用靶向治療或者中斷化療后開始靶向治療（2A類推薦證據(jù)）。③ROS1融合基因陽性的患者：ROS1融合基因陽性的患者一線治療推薦選擇克唑替尼。

（2）非鱗狀細胞癌驅(qū)動基因陰性或未知患者的治療。①功能狀態(tài)（PS）評分0~1分的患者：推薦含鉑兩藥聯(lián)合的方案化療，化療4~6個周期，鉑類可選擇卡鉑或順鉑，與鉑類聯(lián)合使用的藥物包括培美曲塞、紫杉醇、吉西他濱或多西他賽（1類推薦證據(jù)）；培美曲塞聯(lián)合順鉑可以明顯延長患者生存期，且在療效及降低毒性方面優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑（2A類推薦證據(jù)）；對不適合鉑類藥物治療的患者，可考慮非鉑類兩藥聯(lián)合方案化療，包括吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱^]或吉西他濱聯(lián)合多西他賽（1類推薦證據(jù)）。對于無以下禁忌患者可選擇貝伐單抗或重組人血管內(nèi)皮抑素與化療聯(lián)用并進行維持治療（2A類推薦證據(jù)），貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇及卡鉑為推薦方案（1類推薦證據(jù)），禁忌包括中央型肺癌、近期有活動性出血（如咯血）、血小板降低、難以控制的高血壓、腎病綜合征、有動脈血栓栓塞事件、充血性心力衰竭、抗凝治療。②PS評分2分的患者：推薦單藥治療。與最佳支持治療相比，單藥化療可以延長患者生存期并提高生命質(zhì)量?？蛇x的單藥包括吉西他濱、長春瑞濱、紫杉醇、多西他賽、培美曲塞（2A類推薦證據(jù)）。③PS評分3~4分的患者：不建議使用細胞毒類藥物化療。此類患者一般不能從化療中獲益，建議采用最佳支持治療或參加臨床試驗。④一線化療4~6個周期達到疾病控制（完全緩解、部分緩解和穩(wěn)定）、且PS評分好、化療耐受性好的患者可選擇維持治療。同藥維持治療的藥物為培美曲塞、吉西他濱或貝伐單抗（1類推薦證據(jù)）；換藥維持治療的藥物為培美曲塞（1類推薦證據(jù)）。

（3）鱗狀細胞癌驅(qū)動基因陰性或未知患者的治療。①PS評分0~1分的患者：推薦含鉑兩藥聯(lián)合的方案化療，化療4~6個周期，鉑類可選擇卡鉑、順鉑或奈達鉑，與鉑類聯(lián)合使用的藥物包括紫杉醇、吉西他濱或多西他賽（1類推薦證據(jù)）；對不適合鉑類藥物治療的患者，可考慮非鉑類兩藥聯(lián)合方案化療，包括吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱或吉西他濱聯(lián)合多西他賽。②PS評分2分的患者：推薦單藥化療，與最佳支持治療相比，單藥化療可以延長生存期，并提高生命質(zhì)量，可選的單藥包括吉西他濱、長春瑞濱、紫杉醇、多西他賽（2A類推薦證據(jù)）。③PS評分3~4分的患者：建議采用最佳支持治療或參加臨床試驗。④一線化療4~6個周期達到疾病控制（完全緩解、部分緩解和穩(wěn)定）且PS評分好、化療耐受性好的患者：可選擇維持治療。同藥維持治療的藥物為吉西他濱（1類推薦證據(jù)），也可選擇多西他賽（2A類推薦證據(jù)）。

（4）鱗狀細胞癌驅(qū)動基因陽性患者的治療。①盡管晚期NSCLC中的腺癌EGFR突變率明顯高于非腺癌，但在非腺癌中檢測的EGFR突變結(jié)果支持對所有NSCLC患者進行EGFR檢測。推薦對不吸煙、小標本或混合型的鱗狀細胞癌患者進行EGFR、ALK基因檢測（2A類推薦證據(jù)），也推薦對鱗狀細胞癌患者進行ROS1融合基因檢測（2A類推薦證據(jù)）。②EGFR驅(qū)動基因、ALK融合基因和ROS1融合基因陽性患者的治療分別參照非鱗狀細胞癌驅(qū)動基因陽性患者治療方法。

5.3.2　二線及后線治療

首先積極鼓勵患者參加新藥臨床研究。

（1）非鱗狀細胞癌驅(qū)動基因陽性患者的治療。①EGFR驅(qū)動基因陽性的Ⅳ期非鱗狀細胞癌患者：如果一線未使用EGFR-TKI，二線治療時建議首先使用EGFR-TKI（1類推薦證據(jù)）。一線使用EGFR-TKI后疾病進展患者，根據(jù)進展類型分為緩慢進展型、局部進展型、快速進展型。若為緩慢進展型，推薦繼續(xù)原EGFR-TKI治療（2A類推薦證據(jù)）。治療后再次進展，推薦二次活組織檢查檢測T790M突變狀態(tài)。若為局部進展型，推薦繼續(xù)原EGFR-TKI治療+局部治療（2A類推薦證據(jù)）。治療后再次進展，推薦二次活組織檢查檢測T790M突變狀態(tài)。若為快速進展型，推薦二次活組織檢查檢測T790M突變狀態(tài)，T790M陽性者，口服奧希替尼，T790M陰性者推薦含鉑雙藥化療（1類推薦證據(jù)）。若未進行T790M狀態(tài)檢測，推薦含鉑雙藥化療。三線可接受單藥化療或在無禁忌證的情況下推薦使用安羅替尼（2A類推薦證據(jù)）。②ALK融合基因陽性的Ⅳ期非鱗狀細胞癌患者：如果一線未使用克唑替尼，二線治療時建議首先使用克唑替尼，也可使用含鉑雙藥化療（1類推薦證據(jù)）。一線克唑替尼治療出現(xiàn)疾病進展者，若為緩慢進展，可繼續(xù)口服克唑替尼（2A類推薦證據(jù)）；若為局部進展型者，推薦繼續(xù)口服克唑替尼+局部治療（2A類推薦證據(jù)）；若為快速進展者，可接受含鉑雙藥化療（2A類推薦證據(jù)）。在無禁忌證的情況下，三線推薦使用安羅替尼（2A類推薦證據(jù)）。③ROS1基因重排陽性的Ⅳ期非鱗狀細胞癌患者：如果一線未使用克唑替尼，二線治療時建議首先使用克唑替尼（2B類推薦證據(jù)）。若一線接受克唑替尼治療后進展者，建議接受含鉑雙藥化療（2A類推薦證據(jù)）。在無禁忌證的情況下，三線推薦使用安羅替尼（2A類推薦證據(jù)）。

（2）非鱗狀細胞癌驅(qū)動基因陰性或不詳患者的治療：PS評分0~2分、驅(qū)動基因陰性的非鱗狀細胞癌患者一線治療進展后，如果未接受過免疫治療，推薦二線治療使用納武單抗（nivolumab）（1類推薦證據(jù)）。PS評分0~2分、驅(qū)動基因陰性的非鱗狀細胞癌患者一線進展后也可使用多西他賽（1類推薦證據(jù)）或培美曲塞（2A類推薦證據(jù)）單藥化療。對于PS評分>2分患者，二線建議最佳支持治療。若前期未使用培美曲塞或多西他賽單藥治療者，三線可接受培美曲塞或多西他賽單藥治療（2A類推薦證據(jù)），或在無禁忌證的情況下推薦使用安羅替尼（2A類推薦證據(jù)），后線建議最佳支持治療。

（3）鱗狀細胞癌驅(qū)動基因陽性患者的治療。對于EGFR驅(qū)動基因陽性的Ⅳ期鱗狀細胞癌患者，如果一線治療未使用EGFR-TKI，二線治療時建議首先使用EGFR-TKI（2B類推薦證據(jù)）。若一線治療使用EGFR-TKI后疾病進展，參照非鱗狀細胞癌驅(qū)動基因陽性患者的治療。三線建議單藥化療，或在無禁忌證的情況下，非中央型的鱗狀細胞癌推薦使用安羅替尼（2A類推薦證據(jù)）。

（4）鱗狀細胞癌驅(qū)動基因陰性或不詳患者的治療。PS評分0~2分、驅(qū)動基因陰性的鱗狀細胞癌患者一線治療進展后，如果未接受過免疫治療，推薦二線治療使用納武單抗（nivolumab）（1類推薦證據(jù)）。PS評分0~2分驅(qū)動基因陰性的鱗狀細胞癌患者一線進展后也可使用多西他賽單藥化療（1類推薦證據(jù)）。三線在無禁忌證的情況下，非中央型鱗狀細胞癌患者推薦使用安羅替尼（2A類推薦證據(jù)），對于PS評分>2分的患者，二線建議最佳支持治療。后線建議最佳支持治療。

5.4　寡病灶轉(zhuǎn)移的Ⅳ期NSCLC患者的治療

寡轉(zhuǎn)移是指單個器官的孤立轉(zhuǎn)移病灶，寡轉(zhuǎn)移又分為同時性寡轉(zhuǎn)移和異時性寡轉(zhuǎn)移。同時性寡轉(zhuǎn)移是指初次確診時已經(jīng)出現(xiàn)的寡轉(zhuǎn)移灶，異時性寡轉(zhuǎn)移是指經(jīng)過治療后一段時間出現(xiàn)的寡轉(zhuǎn)移灶。NSCLC寡轉(zhuǎn)移的治療目前尚缺乏大樣本的前瞻性隨機對照臨床研究數(shù)據(jù)，多為小樣本回顧性研究，證據(jù)級別不高。但可以明確的是，外科、放療等局部治療手段可以給部分寡轉(zhuǎn)移患者帶來臨床獲益，多學(xué)科綜合治療策略可以使肺癌寡轉(zhuǎn)移患者獲益最大化。

肺部手術(shù)前存在孤立性臟器（腦、腎上腺或骨）轉(zhuǎn)移者，應(yīng)根據(jù)肺部病變分期原則進行手術(shù)或放療和術(shù)后治療。孤立性臟器轉(zhuǎn)移灶治療按照部位進行：（1）腦或腎上腺轉(zhuǎn)移者積極行局部治療，包括手術(shù)切除腦或腎上腺轉(zhuǎn)移瘤，或者腦或腎上腺轉(zhuǎn)移瘤行放療/立體定向放療（SRT）（2A類推薦證據(jù)）。若患者已合并明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，影像學(xué)檢查提示有腦轉(zhuǎn)移瘤壓迫水腫顯著或中性結(jié)構(gòu)偏移嚴重等情況，建議先行腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)解除顱腦問題，擇期再行肺原發(fā)瘤手術(shù)（2A類推薦證據(jù)）。（2）骨轉(zhuǎn)移者接受放療聯(lián)合雙膦酸鹽治療。對于承重骨轉(zhuǎn)移推薦轉(zhuǎn)移灶手術(shù)加放療（2A類推薦證據(jù)）。

肺部手術(shù)后出現(xiàn)孤立性臟器（腦、腎上腺或骨）轉(zhuǎn)移者，應(yīng)根據(jù)孤立性臟器轉(zhuǎn)移灶部位進行治療：（1）腦轉(zhuǎn)移或腎上腺轉(zhuǎn)移者積極行局部治療，包括手術(shù)切除腦或腎上腺轉(zhuǎn)移瘤，或者腦或腎上腺轉(zhuǎn)移瘤行放療/SRT，根據(jù)情況聯(lián)合全身治療（2A類推薦證據(jù)）。（2）骨轉(zhuǎn)移者接受放療聯(lián)合雙膦酸鹽治療。對于承重骨轉(zhuǎn)移患者推薦轉(zhuǎn)移灶手術(shù)加放療，根據(jù)情況聯(lián)合全身治療（2A類推薦證據(jù)）。

總之，對于寡轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者，在全身規(guī)范治療基礎(chǔ)上，應(yīng)采取積極的局部治療，使患者生存獲益達到最大化。

5.5　SCLC和LCNEC的治療

5.5.1　SCLC患者的治療

（1）局限期SCLC患者的治療（圖10）。①可手術(shù)局限期SCLC患者（T_1~2N₀）的治療：經(jīng)系統(tǒng)的分期檢查后提示無縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的T_1~2N₀患者，推薦根治性手術(shù)，術(shù)式為肺葉切除術(shù)+肺門、縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)（2A類推薦證據(jù)）；術(shù)后病理提示N₀的患者推薦輔助化療，方案包括依托泊苷+順鉑、依托泊苷+卡鉑（2A類推薦證據(jù)）；術(shù)后病理提示N₁和N₂的患者，推薦行輔助化療合并胸部放療（2A類推薦證據(jù)），同步或序貫均可。輔助化療方案推薦依托泊苷+順鉑（1類推薦證據(jù)）?？梢愿鶕?jù)患者的實際情況決定是否行預(yù)防性腦照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）（1類推薦證據(jù)）。②不可手術(shù)局限期SCLC患者（超過T_1~2N₀或不能手術(shù)的T_1~2N₀）的治療：美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）PS評分0~2分的患者：化療同步胸部放療為標準治療（1類推薦證據(jù)）?；煼桨笧橐劳胁窜?順鉑（1類推薦證據(jù)）和依托泊苷+卡鉑（1類推薦證據(jù)）。胸部放療應(yīng)在化療的第1個至第2個周期盡早介入。如果患者不能耐受，也可行序貫化放療。放療最佳劑量和方案尚未確定，推薦胸部放療總劑量為45 Gy，1.5 Gy/次，2次/d，3周；或總劑量為60~70 Gy，1.8~2.0 Gy/次，1次/d，6~8周。對于特殊的臨床情況，如腫瘤巨大、合并肺損害、阻塞性肺不張等，可考慮2個周期化療后進行放療。放化療后療效達完全緩解或部分緩解的患者，可考慮行PCI（1類推薦證據(jù)）。ECOG PS評分3~4分（由SCLC所致）患者：應(yīng)充分綜合考慮各種因素，謹慎選擇治療方案，如化療（單藥方案或減量聯(lián)合方案），如果治療后PS評分能達到2分以上，可考慮給予同步或序貫放療，如果PS評分仍無法恢復(fù)至2分以上，則根據(jù)具體情況決定是否采用胸部放療。放化療后療效達完全緩解或部分緩解的患者，可考慮行PCI（1類推薦證據(jù)）。ECOG PS評分3~4分（非SCLC所致）患者：推薦最佳支持治療。

注：若未特別標注，所有推薦均為2A類推薦證據(jù)；SCLC為小細胞肺癌；PS為功能狀態(tài)

▲圖10 局限期SCLC治療流程圖

（2）廣泛期SCLC患者的一線治療（圖11）。①無癥狀或無腦轉(zhuǎn)移的廣泛期SCLC患者的治療：ECOG PS評分0~2分或3~4分（由SCLC所致）患者：推薦化療+支持治療?；煼桨赴‥P方案（依托泊苷+順鉑）（1類推薦證據(jù)）、EC方案（依托泊苷+卡鉑）（1類推薦證據(jù)）、IP方案（伊立替康+順鉑）（1類推薦證據(jù)）、IC方案（伊立替康+卡鉑）（1類推薦證據(jù)），也可以選擇依托泊苷+洛鉑（2A類推薦證據(jù)）?；熀蟑熜н_完全緩解或部分緩解的患者，如果遠處轉(zhuǎn)移灶得到控制，且一般狀態(tài)較好，可以加用胸部放療（2A類推薦證據(jù)）；酌情謹慎選擇PCI（2A類推薦證據(jù)）。ECOG PS評分3~4分（非SCLC所致）患者：推薦最佳支持治療。②有癥狀的廣泛期SCLC患者的治療：對于上腔靜脈綜合征，臨床癥狀嚴重者推薦先放療后化療（2A類推薦證據(jù)）；臨床癥狀較輕者推薦先化療后放療（2A類推薦證據(jù)），同時給予吸氧、利尿、鎮(zhèn)靜、止痛等對癥治療。局部放療的放射野應(yīng)包括原發(fā)灶、整個縱隔區(qū)及兩鎖骨上區(qū)，要將上腔靜脈包括在照射野內(nèi)；放療初期可有局部水腫加重，可配合激素和利尿劑輔助治療；首次化療劑量要大，應(yīng)具有沖擊性。放化療結(jié)束后，根據(jù)患者具體情況決定是否行PCI（2A類推薦證據(jù)）。對于脊髓壓迫癥，如無特殊情況，患者應(yīng)首先接受局部放療，控制壓迫癥狀，并給予EP方案、EC方案、IP方案或IC方案化療（2A類推薦證據(jù)）。由于脊髓壓迫癥的患者生存期較短，生命質(zhì)量較差，所以對于胸部放療和PCI的選擇需綜合考量多方因素，慎重選擇（如完全緩解或部分緩解的患者可以放療），但通常不建議手術(shù)減壓治療。對于骨轉(zhuǎn)移，推薦EP方案、EC方案、IP方案或IC方案化療+局部姑息外照射放療±雙膦酸鹽治療（2A類推薦證據(jù)）；骨折高危患者可采取骨科固定。對于阻塞性肺不張，推薦EP方案、EC方案、IP方案或IC方案化療+胸部放療（2A類推薦證據(jù)）。2個周期化療后進行放療是合理的，其易于明確病變范圍，縮小照射體積，使患者能夠耐受和完成放療。③腦轉(zhuǎn)移患者的治療：對于無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，推薦EP方案、EC方案、IP方案或IC方案化療，全身化療結(jié)束后接受全腦放療（2A類推薦證據(jù)），治療后療效達完全緩解或部分緩解的患者，可給予胸部放療（2A類推薦證據(jù)）。對于有癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，推薦全腦放療與EP方案、EC方案、IP方案或IC方案化療序貫進行（2A類推薦證據(jù)），治療后療效達完全緩解或部分緩解的患者，可給予胸部放療（2A類推薦證據(jù)）。

注：若未特別標注，所有推薦均為2A類推薦證據(jù)；SCLC為小細胞肺癌；PS為功能狀態(tài)

▲圖11 廣泛期SCLC治療流程圖

（3）SCLC患者的PCI。制定PCI的治療決策時應(yīng)與患者及家屬充分溝通，根據(jù)患者的具體情況，權(quán)衡利弊后確定。對于完全切除的局限期SCLC，根據(jù)實際情況決定是否接受PCI治療（1類推薦證據(jù)）；對于獲得完全緩解、部分緩解的局限期SCLC，推薦PCI（1類推薦證據(jù)）；對于廣泛期SCLC，酌情考慮PCI（2A類推薦證據(jù)）。不推薦年齡>65歲、有嚴重的合并癥、PS評分>2分、神經(jīng)認知功能受損的患者行PCI。PCI應(yīng)在化放療結(jié)束后3周左右時開始，PCI之前應(yīng)該行腦增強MRI檢查，如證實無腦轉(zhuǎn)移，可開始PCI。PCI的劑量為25 Gy，2周內(nèi)分10次完成。

（4）二線治療（圖12）。①一線治療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的ECOG PS評分0~2分患者：推薦選擇靜脈或口服拓撲替康化療（2A類推薦證據(jù)），也可推薦患者參加臨床試驗或選用以下藥物，包括伊立替康（2A類推薦證據(jù)）、紫杉醇（2A類推薦證據(jù)）、多西他賽（2A類推薦證據(jù)）、長春瑞濱（2A類推薦證據(jù)）、吉西他濱（2A類推薦證據(jù)）、替莫唑胺（2A類推薦證據(jù)）、環(huán)磷酰胺聯(lián)合多柔比星及長春新堿（2A類推薦證據(jù)）。ECOG PS評分2分的患者可酌情減量或應(yīng)用生長因子支持治療。②一線治療后6個月以上復(fù)發(fā)患者：選用原一線治療方案。

注：若未特別標注，所有推薦均為2A類推薦證據(jù)；SCLC為小細胞肺癌；PS為功能狀態(tài)

▲圖12 復(fù)發(fā)或進展SCLC治療流程圖

（5）老年SCLC患者的治療。對于老年SCLC患者，不能僅根據(jù)年齡確定治療方案，根據(jù)機體功能狀態(tài)指導(dǎo)治療更有意義。如果老年患者有日常生活自理能力、體力狀況良好、器官功能相對較好，應(yīng)當接受標準聯(lián)合化療（如果有指征也可放療），但因老年患者可能出現(xiàn)骨髓抑制、乏力和器官功能儲備較差的概率更高，所以在治療過程中應(yīng)謹慎觀察，以避免過高的風(fēng)險。

5.5.2　肺LCNEC患者的治療

肺LCNEC的發(fā)病率低，占肺癌的3%，目前尚無統(tǒng)一的治療標準，推薦參考非鱗狀細胞NSCLC的治療原則，內(nèi)科治療可采用依托泊苷+鉑類方案治療（2B類推薦證據(jù)）。

6　隨訪

6.1　Ⅰ~Ⅱ期（初始治療為外科手術(shù)±化療或SBRT治療后）和可手術(shù)切除Ⅲ_A期NSCLS R₀切除術(shù)后，無臨床癥狀或癥狀穩(wěn)定者

6.1.1　治療結(jié)束后的前3年

3~6個月隨訪1次；吸煙情況評估（鼓勵患者戒煙）；病史、體格檢查、胸部CT±增強掃描。

6.1.2　治療結(jié)束后第4、5年

每年隨訪1次；吸煙情況評估（鼓勵患者戒煙）；病史、體格檢查、胸部CT±增強掃描。

6.1.3　治療結(jié)束后5年以上

每年隨訪1次；吸煙情況評估（鼓勵患者戒煙）；病史、體格檢查；低劑量非增強胸部CT（2B類推薦證據(jù)）。

6.2　局部晚期NSCLC（不可手術(shù)的Ⅲ_A期和Ⅲ_B期）放化療后、無臨床癥狀或癥狀穩(wěn)定者

6.2.1　治療結(jié)束后的前3年

3~6個月隨訪1次；吸煙情況評估（鼓勵患者戒煙）；病史、體格檢查、胸腹部CT±增強掃描（在12個月和24個月時最好進行增強掃描）。

6.2.2　治療結(jié)束后第4、5年

6個月隨訪1次；病史、體格檢查、胸腹部CT±增強掃描。

6.2.3　治療結(jié)束后5年以上

每年隨訪1次；病史、體格檢查、胸腹部增強CT掃描（2B類推薦證據(jù)）。

6.3　Ⅳ期NSCLC患者全身治療結(jié)束后

6.3.1　無臨床癥狀或癥狀穩(wěn)定者

每8~12周隨訪1次；病史、體格檢查、胸腹部增強CT；伴有腦、骨轉(zhuǎn)移者需復(fù)查腦MRI和全身骨掃描；參加臨床研究者，隨訪應(yīng)遵循臨床研究方案進行。

6.3.2　臨床出現(xiàn)新的癥狀和（或）癥狀加重者

立即隨診，是否行CT、MRI檢查由臨床醫(yī)師決定（2B類推薦證據(jù)）。

中華醫(yī)學(xué)會肺癌臨床診療指南（2018版）專家委員會

顧問（按姓氏漢語拼音排序）　赫捷（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院）、孫燕（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院）、于金明（山東省腫瘤醫(yī)院）

名譽主任委員　徐惠綿（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

主任委員（按姓氏漢語拼音排序）　高樹庚（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院）、韓寶惠（上海市胸科醫(yī)院）、林冬梅（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院）、邢力剛（山東省腫瘤醫(yī)院）

委員（按姓氏漢語拼音排序）　白沖（上海長海醫(yī)院）、白春梅（北京協(xié)和醫(yī)院）、操樂杰（安徽省立醫(yī)院）、常建華（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）、程穎（吉林省腫瘤醫(yī)院）、范云（浙江省腫瘤醫(yī)院）、方文濤（上海市胸科醫(yī)院）、馮繼鋒（江蘇省腫瘤醫(yī)院）、傅小龍（上海市胸科醫(yī)院）、郭其森（山東省腫瘤醫(yī)院）、韓昱晨（上海市胸科醫(yī)院）、焦順昌（解放軍總醫(yī)院）、李函玥（上海市胸科醫(yī)院）、李凱（天津市腫瘤醫(yī)院）、李曉琳（山東省腫瘤醫(yī)院）、劉曉晴（解放軍第三○七醫(yī)院）、劉怡茜（江蘇省人民醫(yī)院）、柳菁菁（吉林省腫瘤醫(yī)院）、邱斌（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院）、任麗（天津市腫瘤醫(yī)院）、邵晉晨（上海市胸科醫(yī)院）、束永前（江蘇省人民醫(yī)院）、宋秀宇（天津市腫瘤醫(yī)院）、孫冰生（天津市腫瘤醫(yī)院）、滕昊華（上海市胸科醫(yī)院）、庹培昱（天津市腫瘤醫(yī)院）、王潔（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院）、王晶（天津市腫瘤醫(yī)院）、王瑞（上海市胸科醫(yī)院）、吳鳳英（上海市肺科醫(yī)院）、吳世凱（解放軍第三○七醫(yī)院）、肖建宇（天津市腫瘤醫(yī)院）、徐文貴（天津市腫瘤醫(yī)院）、姚烽（上海市胸科醫(yī)院）、于壯（青島大學(xué)附屬醫(yī)院）、張帆（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院）、張琴（上海市胸科醫(yī)院）、張新（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院）、趙亮（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院）、鐘華（上海市胸科醫(yī)院）、鐘潤波（上海市胸科醫(yī)院）、周彩存（上海市肺科醫(yī)院）、周德?。ㄌ旖蚴心[瘤醫(yī)院）

學(xué)術(shù)秘書（按姓氏漢語拼音排序）　高啟翔（中華醫(yī)學(xué)會雜志社）、郝秀原（中華醫(yī)學(xué)會雜志社）、牛艷潔（上海市胸科醫(yī)院）、錢潔（上海市胸科醫(yī)院）、楊婷婷（中華醫(yī)學(xué)會雜志社）