隨著年齡的增長，骨骼肌再生衰竭的研究越來越多地關(guān)注于肌肉干細(xì)胞（MuSC）的表型。相比之下，衰老對MuSC生態(tài)位的調(diào)節(jié)細(xì)胞的影響在很大程度上仍未被探索。2019年1月24日在線發(fā)表在國際著名期刊Cell stem cell上的一項(xiàng)成果”Aging Disrupts Muscle Stem Cell Function by Impairing Matricellular WISP1 Secretion from Fibro-Adipogenic Progenitors“表明，科學(xué)家證明衰老會損害小鼠纖維脂肪祖細(xì)胞(FAPs)的功能，從而間接影響MuSCs的肌生成潛能。利用轉(zhuǎn)錄組分析，研究人員確定WNT1誘導(dǎo)信號通路蛋白1 (WISP1)是一種FAPs衍生的基質(zhì)細(xì)胞信號，在衰老過程中丟失。WISP1是有效的肌肉再生所必需的，并通過Akt信號控制肌肉細(xì)胞的擴(kuò)張和非對稱承諾。幼齡FAPs移植或WISP1全身治療可恢復(fù)老齡小鼠骨骼肌的肌生成能力，挽救骨骼肌再生。該研究證實(shí)，FAPs中WISP1的缺失會導(dǎo)致老年骨骼肌的肌肉功能障礙，并證明該機(jī)制可以靶向恢復(fù)肌肉再生。

2. Cell Stem Cell ：首次揭秘調(diào)控造血干細(xì)胞發(fā)生的長鏈非編碼RNA

2019年1月10日，暨南大學(xué)蘭雨研究組、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院余佳研究組、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院（現(xiàn)為解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）劉兵研究組在Cell Stem Cell 雜志上發(fā)表了題為 Combined  Single-Cell Profiling of lncRNAs and Functional Screening Reveals H19 is Pivotal for Embryonic Hematopoietic StemCell Development 的研究。該研究在國際上首次繪制了小鼠胚胎HSC發(fā)育全程的單細(xì)胞lncRNA動態(tài)表達(dá)圖譜，并結(jié)合體內(nèi)外功能篩選鑒定出調(diào)控HSC發(fā)生的重要功能性lncRNA分子?？傊撗芯?strong>首次揭示了在HSC發(fā)生過程中發(fā)揮重要功能的lncRNA，并系統(tǒng)闡述了lncRNA-H19在胚胎HSC發(fā)生與成體HSC穩(wěn)態(tài)維持中完全不同的功能以及調(diào)控方式。這些認(rèn)識將為全面理解lncRNA調(diào)控重要生物學(xué)過程的機(jī)制提供重要啟示，HSC發(fā)育全程的單細(xì)胞lncRNA圖譜也將為HSC發(fā)育和再生機(jī)制研究提供重要的數(shù)據(jù)庫和參考

3. Nature Immunology: 揭示環(huán)狀RNA在腸道干細(xì)胞自我更新中的重要作用

腸上皮是成年哺乳動物中自我更新最快的組織，由位于腸腔底部的多能干細(xì)胞（ISCS）更新。雖然腸道粘膜免疫細(xì)胞的許多生理和病理作用已被描述，但它們在ISCS自我更新和腸道內(nèi)環(huán)境平衡中的作用仍不清楚。環(huán)狀RNAs（circRNAs）是一類非編碼RNAs，其特征是通過反剪接產(chǎn)生連接3′和5′端的共價(jià)鍵。環(huán)狀RNA來源于由剪接體或第一組和第二組核酶處理的前體mRNA（premrna），包括外顯子、內(nèi)含子或外顯子-內(nèi)含子。環(huán)RNA在各種生物學(xué)過程中起著關(guān)鍵作用，包括神經(jīng)精神疾病、腫瘤發(fā)生1和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。然而，他們在ISC自我更新中的作用仍不清楚。

2019年1月14日，中國科學(xué)院生物研究所的范祖森、田勇團(tuán)隊(duì)等發(fā)現(xiàn)，circRNA circ pan3（源于pan3基因轉(zhuǎn)錄；mmu-circ:chr5:147450653-147488258）在小鼠和人類ISC中高度表達(dá)，通過促進(jìn)IL-13R介導(dǎo)的信號通路來促進(jìn)ISC的自我更新。該研究內(nèi)容發(fā)表在Nature immunology 上，題目為：'IL-13 secreted by ILC2s promotes the self-renewal of intestinal stem cells through circular RNA circPan3'

4. Cell Stem Cell：改寫長壽密碼子獲得遺傳增強(qiáng)血管細(xì)胞

干細(xì)胞技術(shù)在再生醫(yī)學(xué)中具有廣闊的應(yīng)用前景。由干細(xì)胞體外誘導(dǎo)分化獲得的多種類型細(xì)胞移植入病灶部位后，可達(dá)到促進(jìn)病損組織再生、恢復(fù)組織器官穩(wěn)態(tài)和功能的目的。然而，干細(xì)胞治療在有效性和安全性方面尚存局限，嚴(yán)重阻礙了該技術(shù)的普及。FOXO3是重要的人類長壽基因，與延緩細(xì)胞衰老、抵御外界應(yīng)激和增強(qiáng)心血管穩(wěn)態(tài)關(guān)系密切。此外，F(xiàn)OXO3的活化可通過誘導(dǎo)抑癌基因表達(dá)抵抗細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。中國科學(xué)院生物物理研究所劉光慧研究組、北京大學(xué)湯富酬研究組和中國科學(xué)院動物研究所曲靜研究組聯(lián)合攻關(guān)，研究團(tuán)隊(duì)歷時(shí)六年的探索，最終利用第三代腺病毒載體HDAdV介導(dǎo)的基因編輯技術(shù)巧妙地置換了人類胚胎干細(xì)胞中FOXO3基因的第3號外顯子中的兩個(gè)單核苷酸，從而實(shí)現(xiàn)了抑制細(xì)胞中FOXO3蛋白的磷酸化和降解，促進(jìn)FOXO3在細(xì)胞核內(nèi)的聚集進(jìn)而激活下游靶基因的表達(dá)。在此項(xiàng)研究中，研究人員通過靶向編輯單個(gè)長壽基因產(chǎn)生了世界上首例遺傳增強(qiáng)的人類血管細(xì)胞。這些血管細(xì)胞與野生型血管細(xì)胞相比，不但能更高效地促進(jìn)血管修復(fù)與再生，而且能有效抵抗細(xì)胞的致瘤性轉(zhuǎn)化。遺傳增強(qiáng)人類血管細(xì)胞的成功獲得為開展安全有效的臨床細(xì)胞治療提供了重要解決途徑。該研究工作于2019年1月17日以“FOXO3-engineered human ESC-derived vascular cells promote vascularprotection and regeneration”為題發(fā)表在國際權(quán)威雜志Cell Stem Cell。

5. Cell Stem Cell: 揭示個(gè)體遺傳變異對糖尿病藥物不同響應(yīng)的分子機(jī)制

隨著現(xiàn)代化的生活節(jié)奏和飲食，肥胖已經(jīng)變成一個(gè)全球性的問題。肥胖是導(dǎo)致2型糖尿病的主要危險(xiǎn)因素，也引發(fā)一系列的心血管疾病。噻唑烷二酮 (Thiazolidinediones, TZDs)是唯一一類可以逆轉(zhuǎn)2型糖尿病患者胰島素耐受的藥物，其在阻止糖尿病發(fā)展和惡化方面具有顯著的療效。但是，TZDs的使用也有很大的副作用，包括增重、浮腫、骨質(zhì)流失及血清膽固醇水平升高等等，這些極大的阻止了TZDs在臨床上的使用。此外，臨床數(shù)據(jù)表明約有20-30%的患者對TZDs的使用沒有響應(yīng)。因此研究如何針對特定人群有效的使用TZDs，并且避免可能存在的副作用對2型糖尿病治療具有極大的臨床應(yīng)用前景。

脂肪細(xì)胞中單個(gè)DNA堿基改變SNPs（單核苷酸多態(tài)性）可以決定PPARγ與DNA結(jié)合的能力，這些自然遺傳變異可以決定個(gè)體疾病風(fēng)險(xiǎn)和抗糖尿病藥物反應(yīng)，開啟了糖尿病精準(zhǔn)治療的大門。2019年1月11日，來自賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的Mitchell Lazar團(tuán)隊(duì)在Cell Stem Cell上發(fā)表了題為Patient adipose stem cell-derived adipocytes reveal geneticvariation that predicts anti-diabetic drug response的研究論文，該研究運(yùn)用病人脂肪干細(xì)胞分化的脂肪細(xì)胞作為模型，結(jié)合無偏見的“組學(xué)”方法，揭示了不同病人基因組上SNPs影響TZDs作用的機(jī)制。

6. Cell Stem Cell：基因療法可以用于治療致命性自體免疫疾病

自身免疫綜合癥（稱為IPEX）是由一種突變引起的自身免疫疾病。該突變阻止了一種名為FoxP3的基因的表達(dá)，從而導(dǎo)致產(chǎn)生血液干細(xì)胞分化形成調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能受到了阻礙。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可以負(fù)向控制身體的免疫系統(tǒng)的活性。缺少這一類細(xì)胞的話，免疫系統(tǒng)會攻擊身體自身的組織和器官，最終導(dǎo)致自身免疫疾病的發(fā)生。

最近，加州大學(xué)洛杉磯分校研究人員創(chuàng)造了一種修復(fù)血液干細(xì)胞的基因突變的方法，以逆轉(zhuǎn)導(dǎo)致威脅生命的自身免疫綜合癥（稱為IPEX）的發(fā)生。這項(xiàng)工作2018年12月24日以題名為'Lentiviral Gene Therapy in HSCsRestores Lineage-Specific Foxp3 Expression and Suppresses Autoimmunity in a Mouse Model of IPEX Syndrome.'發(fā)表在'Cell Stem Cell'雜志上。

在這項(xiàng)新研究中，加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員使用病毒載體將FoxP3基因的正常拷貝傳遞到小鼠血液干細(xì)胞的基因組中，從而產(chǎn)生功能性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。在研究后不久，研究中的所有小鼠幾乎沒有IPEX癥狀。

研究人員還將他們的IPEX靶向載體放入人體血液干細(xì)胞中，然后將這些細(xì)胞輸入沒有免疫系統(tǒng)的小鼠體內(nèi)。人類血液干細(xì)胞能夠產(chǎn)生調(diào)節(jié)T細(xì)胞，從而打開載體。

作者稱，為了治療IPEX患者，血液干細(xì)胞將從IPEX患者的骨髓中清除。然后，使用IPEX靶向載體在實(shí)驗(yàn)室中校正FoxP3突變?；颊邔⒔邮芩麄冏约焊难焊杉?xì)胞的移植，這將產(chǎn)生持續(xù)終生的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞供應(yīng)。

7. Cell Stem Cell：重大進(jìn)展！將人成熟的血細(xì)胞直接重編程為一類新的神經(jīng)干細(xì)胞

在一項(xiàng)新的研究中，來自德國癌癥研究中心（DKFZ）和海德堡干細(xì)胞技術(shù)與實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究所（HI-STEM）的研究人員首次成功地將人血細(xì)胞直接重新編程為一種以前未知的神經(jīng)干細(xì)胞。這些誘導(dǎo)性干細(xì)胞類似于在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的早期胚胎發(fā)育期間形成的干細(xì)胞。它們能夠在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行修飾和無限期地增殖，并且代表著一種用于再生療法開發(fā)的候選對象。相關(guān)研究結(jié)果于2018年12月20日在線發(fā)表在Cell Stem Cell期刊上，論文標(biāo)題為“ Identification of Embryonic Neural Plate Border Stem Cells and Their Generation by Direct Reprogramming from Adult Human Blood Cells”。論文通訊作者為Andreas Trumpp和Marc ChristianThier。Trumpp說，“這是干細(xì)胞研究的一個(gè)重大突破。這尤其適用于德國的研究，這是因?yàn)樵谀抢?，產(chǎn)生人胚胎干細(xì)胞是不允許的。干細(xì)胞在基礎(chǔ)研究和開發(fā)旨在恢復(fù)患者病變組織的再生療法中具有巨大的潛力。然而，這種重編程也存在著問題：比如，多能性干細(xì)胞能夠形成稱為畸胎瘤的生殖系腫瘤。

Trumpp團(tuán)隊(duì)首次成功地將成熟的人細(xì)胞重編程為一種特定類型的能夠幾乎無限增殖的誘導(dǎo)性神經(jīng)干細(xì)胞，他們稱之為誘導(dǎo)性神經(jīng)板邊界干細(xì)胞（induced neural plate border stem cell, iNBSC）。Thier解釋道，“像Yamanaka那樣，我們使用了4種遺傳因子，不過使用了4種不同的遺傳因子用于我們的重編程中。我們認(rèn)為，我們的遺傳因子將允許重編程到神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的早期階段。

值得注意的是，這些重編程細(xì)胞是同質(zhì)細(xì)胞類型，類似于一種在神經(jīng)系統(tǒng)的胚胎發(fā)育期間存在的干細(xì)胞。Thier說，“在早期胚胎大腦發(fā)育過程中，相應(yīng)的干細(xì)胞存在于小鼠體內(nèi)，也很可能存在于人體中。我們在這項(xiàng)研究中描述了哺乳動物胚胎中的一種新的神經(jīng)干細(xì)胞類型?！?/strong>

這些iNBSC具有廣泛的發(fā)育潛力。iNBSC具有增殖能力和多能性，能夠朝兩個(gè)方向進(jìn)行發(fā)育。一方面，它們能夠選擇產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的成熟的神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育途徑。另一方面，它們也能夠發(fā)育成神經(jīng)嵴細(xì)胞，這些神經(jīng)嵴細(xì)胞產(chǎn)生不同的細(xì)胞類型，比如周圍敏感性的神經(jīng)元，顱骨的軟骨細(xì)胞或骨細(xì)胞。

因此，iNBSC成為為個(gè)體患者產(chǎn)生多種不同細(xì)胞類型的理想基礎(chǔ)。Thier解釋道，“這些細(xì)胞具有與供者相同的遺傳物質(zhì)，因此可能被免疫系統(tǒng)自我識別，并且不會遭受免疫排斥?！?/strong>

正如這些研究人員在他們的實(shí)驗(yàn)中所證實(shí)的那樣，CRISPR/Cas9基因剪刀可用于修飾iNBSC或修復(fù)遺傳缺陷。Trumpp說，“因此，它們對于基礎(chǔ)研究和尋找新的活性物質(zhì)和開發(fā)再生療法（比如對患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者而言）都很有意義。但是，在我們將它們用于患者身上之前，開展大量的研究工作仍然是有必要的?！?/strong>

8. Nature communications： 闡明胚胎干細(xì)胞基因組中“暗物質(zhì)”關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制

人基因組中，總共含有30億對堿基，但僅有極少部分能夠編碼成蛋白質(zhì)，而接近一半的序列由轉(zhuǎn)座子組成，小鼠基因組中也基本類似。轉(zhuǎn)座子與常規(guī)的基因相比，由于其重復(fù)序列和多拷貝的特性，一直以來是科學(xué)研究的難點(diǎn)，直至目前科學(xué)家們關(guān)于轉(zhuǎn)座子的功能仍知之甚少，所以轉(zhuǎn)座子又被稱為基因組中的“暗物質(zhì)”。為了阻止這些轉(zhuǎn)座元件在基因組中四處移動造成遺傳突變，基因組進(jìn)化出相應(yīng)的表觀遺傳機(jī)制使轉(zhuǎn)座子的跳躍活性受到抑制。在這之前科學(xué)家們知道H3K9me3、H3.3以及DNA甲基化修飾參與了特定類型轉(zhuǎn)座子的調(diào)控，但基因組中有上千種不同的轉(zhuǎn)座子分布在數(shù)百萬個(gè)不同的拷貝上，對每一類特定轉(zhuǎn)座子在具體分子機(jī)制上如何起作用之前的研究仍不清楚，這一研究為科學(xué)家們?nèi)匀辉诓粩嗵剿鞯倪@方面的知識做出了重要補(bǔ)充。

胚胎干細(xì)胞是科學(xué)家用來研究染色質(zhì)動態(tài)變化與基因表達(dá)調(diào)控的常用的細(xì)胞模型，相比于分化的細(xì)胞，胚胎干細(xì)胞具有更強(qiáng)的可塑性，具備分化成生物體內(nèi)成百上千種不同細(xì)胞類型的能力。

來自中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院陳捷凱課題組與南方科技大學(xué)Andrew P.Hutchins課題組合作，以小鼠胚胎干細(xì)胞為模型，揭示了基因組中轉(zhuǎn)座元件的關(guān)鍵表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，相關(guān)成果以Transposableelements are regulated by context-specific patterns of chromatin marks in mouse embryonic stem cells 為題于2019年1月3日發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊《自然-通訊》（Nature Communications）上。該研究系統(tǒng)揭示了小鼠胚胎干細(xì)胞中表觀遺傳修飾調(diào)控轉(zhuǎn)座子活性的具體機(jī)制，并為胚胎干細(xì)胞向2細(xì)胞期重編程提供了新的思路。

科研人員通過分析小鼠胚胎干細(xì)胞中組蛋白修飾、DNA修飾以及染色開放程度的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)大部分轉(zhuǎn)座子序列上包含有多種不同的表觀遺傳修飾共同作用調(diào)控模式，這主要發(fā)生在由遠(yuǎn)古病毒感染殘留的逆轉(zhuǎn)座子上，又稱為內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）。該研究發(fā)現(xiàn)，部分ERV元件與之前報(bào)道的結(jié)果一樣，受到H3K9me3和H3.3的調(diào)控。但大部分ERV元件除了這兩種修飾以外，還存在多種如H4K20me3、H3K27me1、H2A.Z、H4R3me2等修飾，并且在某些ERV元件存在以上基因沉默相關(guān)修飾外，同時(shí)還存在H3K4me1、H3K4me3、H3K27ac、H3K56ac、H3K9K14ac等常規(guī)認(rèn)為與基因激活相關(guān)的表觀遺傳修飾，該研究首次揭示了沉默型的表觀遺傳修飾和激活型的表觀遺傳修飾可以在同一個(gè)轉(zhuǎn)座子上共存，研究團(tuán)隊(duì)將這類轉(zhuǎn)座子命名為“多標(biāo)轉(zhuǎn)座子”。通過表觀遺傳修飾對應(yīng)其表觀遺傳修飾酶，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)敲低Nocr2、Rnf2、Prmt5、Hdac5、Uhrf1、Rrp8、Ash2l、Kat5等的細(xì)胞中轉(zhuǎn)座子元件變得更加活躍。該研究同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，敲低Rnf2、Brd7、Hdac5的細(xì)胞激活了2細(xì)胞期特異性基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，說明這些表觀遺傳酶的敲低可能更利于胚胎干細(xì)胞往2細(xì)胞期重編程。