美國(guó)約有14%的人患有慢性腎病(CKD)，這些人的發(fā)病率和死亡率是普通人群^{[1, 2]}的10-15倍。絕大多數(shù)CKD患者會(huì)采用常規(guī)檢查方法對(duì)病情進(jìn)行診斷。但是，早期CKD起病隱匿且很難根據(jù)臨床數(shù)據(jù)區(qū)分亞型。因此，許多CKD患者的病因尚不清楚。大約10%到25%的CKD患者有腎病家族史^[3-5]，這表明該疾病在許多情況下具有遺傳效應(yīng)。隨著基因組技術(shù)的快速發(fā)展，使得通過(guò)高通量測(cè)序分析許多復(fù)雜疾病的分子病因成為可能^[6-12]。這些方法可應(yīng)用于個(gè)體化診斷，包括對(duì)相關(guān)疾病并發(fā)癥進(jìn)行針對(duì)性的檢查和監(jiān)測(cè)^[10-12]，以及精準(zhǔn)醫(yī)療^[11-14]。然而，迄今為止這些研究主要集中于兒童有限范圍的疾病或成人癌癥中^[6-16]。

全外顯子組測(cè)序(Whole-exome sequencing, WES)是一種全基因組范圍的檢測(cè)方法，它是對(duì)基因組的蛋白質(zhì)編碼區(qū)域進(jìn)行測(cè)序，這些蛋白質(zhì)編碼區(qū)域包含絕大部分疾病相關(guān)的變異。由于其基因組的廣泛覆蓋，WES能夠篩選大多數(shù)與腎臟疾病相關(guān)的基因，因此可以應(yīng)用于各種腎臟疾病的診斷。此外，它還可以潛在地識(shí)別腎臟疾病的新致病基因，或檢測(cè)與主要適應(yīng)癥無(wú)關(guān)的基因變異情況?；谶@些原因，WES正逐漸成為遺傳性疾病的首選診斷工具^{[11-14, 17, 18]}。在兒科遺傳疾病診斷中，最新有文獻(xiàn)報(bào)道，通過(guò)WES在11.5%的先天性腎臟畸形患者和26%的類固醇耐藥腎病綜合征患者中發(fā)現(xiàn)了相關(guān)突變基因，揭示了WES對(duì)早發(fā)CKD的診斷價(jià)值^{[19, 20]}。但WES在成人慢性腎病診斷和治療中的應(yīng)用尚未得到充分研究。

最近發(fā)表在Ann Intern Med 的文章：Whole-Exome Sequencing in Adults With Chronic KidneyDisease: A Pilot Study（2018）揭示了WES應(yīng)用于成人CKD的診斷價(jià)值。該研究對(duì)92名不明原因或家族性腎病或高血壓的慢性腎病成人進(jìn)行WES檢測(cè)。發(fā)現(xiàn)有19例患者的已知腎病基因發(fā)生了變異。其中，9例已明確發(fā)生致病變異，10例可能發(fā)生致病變異。在這19個(gè)病例中，有6個(gè)病例的基因數(shù)據(jù)證實(shí)了臨床診斷，但仍然很有價(jià)值，因?yàn)樗鼈兛梢詤^(qū)分疾病遺傳模式，并為家庭成員提供適當(dāng)?shù)暮Y查和咨詢。例如WES有助于區(qū)分X連鎖型和常染色體型，從而為家庭咨詢和選擇活體親屬腎捐贈(zèng)者提供信息。根據(jù)WES檢測(cè)結(jié)果，對(duì)不明原因的CKD患者進(jìn)行分類，這些遺傳診斷對(duì)醫(yī)療管理有直接影響，包括避免使用免疫抑制劑，免疫抑制劑通常被認(rèn)為是治療家族性局灶性節(jié)段性腎小球硬化的一線療法。該研究在2個(gè)分別診斷為小管間質(zhì)纖維化和不明原因的慢性腎病患者中都檢測(cè)到PARN發(fā)生了功能性缺失突變。PARN的突變與短端粒綜合征而導(dǎo)致的肺、骨髓和肝纖維化有關(guān)，暗示著PARN的突變可能也與腎纖維化有關(guān)。本次研究在一名68歲纖維性腎小球腎炎女性患者鑒定到BRCA2的無(wú)義突變，該患者不久就被診斷出患有乳腺癌。隨后在家族成員中發(fā)現(xiàn)了2名突變攜帶者，他們選擇了預(yù)防性乳房切除術(shù)。

綜上所述，這項(xiàng)初步研究測(cè)試了WES在成人CKD診斷中的效用,在家族性或不明原因的CKD患者中發(fā)現(xiàn)了許多已知和未診斷的遺傳疾病。WES的優(yōu)勢(shì)在于能夠同時(shí)篩查大多數(shù)相關(guān)的腎病基因，提供不同臨床類別的遺傳診斷。