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加州大學(xué)Yu-Jui Yvonne Wan和Prasant Kumar Jena于2019年1月15日在《Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology》上發(fā)表題目為《Precision dietary supplementation based on personal gut microbiota》的觀點(diǎn)。該文章通過闡述近期關(guān)于膳食補(bǔ)充劑通過調(diào)節(jié)腸道菌群改變健康與疾病的研究提出觀點(diǎn)，認(rèn)為腸道微生物群對(duì)人類健康起著重要的作用，迫切需要開發(fā)基于個(gè)體微生物組以及基因組成的精準(zhǔn)膳食補(bǔ)充劑和個(gè)性化藥物，以有效預(yù)防和治療疾病。 文章摘要 在過去的十年中，許多研究揭示了腸道微生物組在疾病發(fā)展和治療中的重要性，包括癌癥。因?yàn)樗拗鬟z傳學(xué)和腸道微生物組都可以影響宿主表型和治療結(jié)果，所以迫切需要開發(fā)精確醫(yī)學(xué)并基于個(gè)體的微生物組個(gè)性化膳食補(bǔ)充劑。 文章正文 在Cell的一項(xiàng)新研究中，Singh等人發(fā)現(xiàn)，長期（6個(gè)月）補(bǔ)充可溶性纖維菊粉（7.5％質(zhì)量）可改善40％的Toll樣受體5（TLR5）缺乏小鼠代謝綜合征 ，但令人意外的是，許多相同的小鼠后來發(fā)展為黃疸型肝細(xì)胞癌（HCC;雄性小鼠占40％，雌性小鼠占20％）1。此外，在具有先天免疫缺陷的其他小鼠系中也發(fā)現(xiàn)了HCC，例如那些缺乏TLR4的小鼠。當(dāng)喂食補(bǔ)充菊粉但不含不溶性纖維素的高脂肪飲食時(shí)，10％的野生型小鼠出現(xiàn)了具有炎癥和纖維化癥狀的低分化良好腫瘤。TLR5缺陷小鼠中的菊粉誘導(dǎo)的HCC可以通過消耗產(chǎn)丁酸鹽的細(xì)菌，抑制腸道發(fā)酵和防止膽汁酸再循環(huán)來減輕; 但是，這些小鼠不受使用野生型小鼠的交叉培養(yǎng)的保護(hù)。此外，長期（9個(gè)月）補(bǔ)充100 mM劑量飲用水與丁酸鹽（一種菊粉細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)物），會(huì)導(dǎo)致54％的TLR5敲除小鼠肝臟炎癥和纖維化，但沒有發(fā)生肝臟腫瘤。 因此，這些意外的發(fā)現(xiàn)表明長期食用菊粉和丁酸鹽存在潛在風(fēng)險(xiǎn)，特別是當(dāng)TLR5缺失時(shí)。 大量文獻(xiàn)揭示了纖維和短鏈脂肪酸（SCFAs）2在各種條件下的健康益處（圖1）。但Singh等人發(fā)表的文章表明，這些膳食補(bǔ)充劑可能具有致癌作用，特別是在免疫功能低下的情況下，這表明個(gè)體對(duì)膳食補(bǔ)充劑的反應(yīng)存在差異。該數(shù)據(jù)還暗示，改善代謝不足以預(yù)防TLR5缺陷小鼠或高脂肪飲食喂養(yǎng)的野生型小鼠發(fā)生肝癌。相反，Weltkunat等人在2017年發(fā)表的另一項(xiàng)研究表明，長期喂養(yǎng)（7.5個(gè)月）菊粉（7％）或SCFAs，在野生型小鼠中并未發(fā)生肝臟腫瘤。這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，是菊粉和SCFAs，而不是瓜爾膠，可改善喂養(yǎng)高脂肪飲食的小鼠的代謝健康3。同樣，我們組也沒有觀察到菊粉對(duì)喂食西方飲食的野生型雄性C57BL / 6小鼠的促炎或致瘤作用。此外，我們還發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充5個(gè)月菊粉（6％）逆轉(zhuǎn)了西方飲食誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性并恢復(fù)神經(jīng)可塑性（未發(fā)表的數(shù)據(jù)）。脂肪變性和炎癥是肝癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，菊粉可以治療脂肪變性并改善代謝綜合征但促進(jìn)肝腫瘤發(fā)生的潛在機(jī)制是有意義的，這需要進(jìn)一步研究。在Singh等人的研究中，菊粉未誘導(dǎo)直接從Jackson Laboratory購買的TLR5缺陷小鼠發(fā)生肝腫瘤，這一發(fā)現(xiàn)也很有有趣; HCC僅在三種大學(xué)獨(dú)立培育的接受菊粉的TLR5缺陷小鼠中發(fā)現(xiàn)1。因此，表明環(huán)境對(duì)肝癌發(fā)生具有實(shí)質(zhì)性影響。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，腸道微生物群是消化道內(nèi)外發(fā)生癌變的主要環(huán)境病因。類似地，同來自Taconic Farms的小鼠和獲得來自Jackson Laboratory的小鼠表型的共同圈養(yǎng)的小鼠相比，來自Jackson Laboratory的C57BL / 6小鼠中皮下B16.SIY黑素瘤的生長可能性小4。該研究的作者得出結(jié)論，這種表型差異是由微生物控制的免疫介導(dǎo)。此外，該研究還表明了共生雙歧桿菌調(diào)節(jié)抗程序性細(xì)胞死亡1配體1（PD-L1）療法的功效4。因此，在精確醫(yī)學(xué)中，腸道微生物組似乎比宿主遺傳組合物更重要?？傊@些發(fā)現(xiàn)表明腸道微生物有助于肝癌的發(fā)生并調(diào)節(jié)癌癥治療的成功。 圖1 | 短鏈脂肪酸對(duì)健康和疾病的影響。通過腸道微生物群發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生的短鏈脂肪酸對(duì)許多疾病過程有影響。GLP-1，胰高血糖素樣肽1。 源自肝膽固醇的膽汁酸不僅可用作消化表面活性劑，還可調(diào)節(jié)炎癥及脂質(zhì)和糖代謝。通過鑒定膽汁酸受體，包括法尼醇X受體（FXR;主要存在于肝臟和腸道中）和G蛋白偶聯(lián)的膽汁酸受體（普遍表達(dá)），認(rèn)識(shí)到了對(duì)這些物質(zhì)的重要作用5。初級(jí)和次級(jí)膽汁酸分別由肝臟和微生物酶產(chǎn)生。因此，飲食，肝酶和腸道微生物群影響各種膽汁酸的產(chǎn)生，反過來也會(huì)影響全身宿主健康。在Singh等人的研究中，菊粉誘導(dǎo)的HCC與早期膽汁淤積有關(guān)，且血清初級(jí)和次級(jí)膽汁酸，丁酸鹽水平和變形桿菌水平升高，表明它們?cè)诖龠M(jìn)肝癌發(fā)生中的作用1。FXR敲除小鼠，其次級(jí)膽汁酸水平升高，變形桿菌豐度增加，也會(huì)發(fā)生自發(fā)性脂肪變性，脂肪性肝炎和肝癌的發(fā)生6。因此，使用不同的模型，兩項(xiàng)研究都表明隨著生態(tài)失調(diào)，膽汁酸合成失調(diào)是肝癌發(fā)生的病因。然而，在患有由西方飲食消耗和/或FXR敲除引起的脂肪變性和脂肪性肝炎的小鼠中發(fā)現(xiàn)了丁酸鹽和丁酸鹽產(chǎn)生細(xì)菌的水平降低7。此外，丁酸鹽補(bǔ)充劑可逆轉(zhuǎn)西方飲食喂養(yǎng)的FXR敲除小鼠中易患癌癥的脂肪性肝炎7。在另一項(xiàng)研究中，丁酸鹽誘導(dǎo)小鼠發(fā)生結(jié)腸癌，但不依賴于微生物驅(qū)動(dòng)的炎癥，可能是通過增加干細(xì)胞的產(chǎn)生8。因此，丁酸鹽在肝臟和腸道中的炎癥和增殖作用可能取決于所使用的動(dòng)物模型，并需要進(jìn)一步研究以解決這一明顯的矛盾。總之，這些相互矛盾的發(fā)現(xiàn)再次強(qiáng)調(diào)了個(gè)性化膳食補(bǔ)充劑的重要性。 任何內(nèi)生素或異生素的有益或不利影響取決于劑量，持續(xù)時(shí)間和宿主遺傳。當(dāng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中控制所有變量時(shí)，腸道微生物在調(diào)節(jié)解毒，代謝和免疫中的重要作用變得明顯。因此，早期生活中共生微生物的定植可能對(duì)疾病風(fēng)險(xiǎn)有很大影響，在懷孕期間保持健康均衡的飲食至關(guān)重要。當(dāng)然，細(xì)菌定植也可能受到宿主基因組成的影響，例如TLR5的水平，突出了基因-腸道微生物組相互作用的重要性。 雖然SCFAs，特別是丁酸鹽，已經(jīng)被廣泛研究，但仍有許多不明確的問題。作為最豐富的細(xì)菌代謝物之一，SCFAs與其他營養(yǎng)素或異種生物的相互作用以及宿主基因?qū)ζ涞挠绊憣⑹翘貏e有趣和重要的研究。鑒于組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑已成為HCC中有希望的治療靶點(diǎn)，丙酸鹽和丁酸鹽的HDAC抑制特性可能與其他藥物聯(lián)合用于肝癌治療9。 盡管進(jìn)行了嚴(yán)格的研究，但令人震驚的是，在不同機(jī)構(gòu)培育的小鼠可以產(chǎn)生不同的結(jié)果，這在Singh等人的研究中就是如此。微生物組研究需要解決這個(gè)具有挑戰(zhàn)性的問題。此外，腸道微生物群的組成因性別而異，類似于人類和許多小鼠模型中肝臟疾病的發(fā)病率10。在研究中了解在兩性中為什么女性受到保護(hù)免受代謝疾病和肝癌的影響是關(guān)鍵。此外，與任何其他動(dòng)物研究一樣，需要考慮和解決人類在微生物群研究中的相關(guān)性。 總之，由于腸道微生物群對(duì)人類健康的重要性，迫切需要開發(fā)基于個(gè)體微生物組以及基因組成的精準(zhǔn)膳食補(bǔ)充劑和個(gè)性化藥物，以有效預(yù)防和治療疾病。
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