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神經(jīng)-體液因素的激活在心力衰竭的病理生理發(fā)展過(guò)程中起著主要作用，其中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone，RAAS）激活導(dǎo)致的心室重塑是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一。近數(shù)十年來(lái)，針對(duì)RASS系統(tǒng)，藥物的研制取得了令人矚目的進(jìn)展。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）的問(wèn)世，顯著降低了心衰患者死亡率。

由ACEI/ARB、β受體阻斷劑、醛固酮受體拮抗劑組成的“金三角”的心力衰竭基石治療方案推出，使患者死亡率進(jìn)一步降低，但作為心血管疾病的“惡性腫瘤”，心衰的病死率仍令人瞠目。因此，新的藥物作用靶點(diǎn)及新型藥物的研發(fā)，成了全球心衰研究領(lǐng)域?qū)＜业年P(guān)注重點(diǎn)。近年，腎素-血管緊張素系統(tǒng)和腦啡肽酶的雙重抑制（ARNI）-沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉被發(fā)現(xiàn)，并在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)，成為心力衰竭治療領(lǐng)域新亮點(diǎn)。

1.1 ACEI、ARB的作用機(jī)制

當(dāng)患者發(fā)生心衰時(shí)，心臟排血量嚴(yán)重不足，隨之腎臟灌注下降，RASS系統(tǒng)被激活。其可使心肌收縮力增強(qiáng)，周?chē)苁湛s維持血壓，調(diào)節(jié)血液的再分配，保證心、腦等重要臟器的血液供應(yīng)。同時(shí)促進(jìn)醛固酮分泌，使水、鈉潴留，增加總體液量及心臟前負(fù)荷，對(duì)心力衰竭起到代償作用。但RASS系統(tǒng)被激活后，心肌血管緊張素Ⅱ（AⅡ）使新的收縮蛋白合成增加，引起心肌重塑，為心衰發(fā)病的機(jī)制之一。

ACEI既可以通過(guò)對(duì)循環(huán)RAS的抑制可達(dá)到擴(kuò)張血管，抑制交感神經(jīng)興奮性的作用，更重要的是對(duì)心臟組織中的RAS的抑制，在改善和延緩心室重塑中起關(guān)鍵的作用。除此之外，ACEI能抑制緩激肽的降解可使具有血管擴(kuò)張作用的前列腺素生成增多，同時(shí)亦有抗組織增生的作用。

總之，通過(guò)ACE抑制劑除了發(fā)揮擴(kuò)管作用改善心衰時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)、減輕淤血癥狀外，更重要的是降低心衰患者代償性神經(jīng)體液的不利影響，限制心肌、小血管的重塑，以達(dá)到維護(hù)心肌的功能，推遲充血性心力衰竭的進(jìn)展，降低遠(yuǎn)期死亡率的目的。ARB阻斷RAS的效應(yīng)與ACE抑制劑相同甚至更完全，但缺少抑制緩激肽降解作用。

1.2 ACEI、ARB的研究進(jìn)展

ACEI是被證實(shí)能降低心衰患者病死率的第一類(lèi)藥物，也是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)積累最多的藥物，是公認(rèn)的治療心衰的基石和首選藥物。AIRE試驗(yàn)證實(shí)，急性心梗后心衰患者，在平均15個(gè)月的隨訪(fǎng)期間總病死率雷米普利組較之安慰劑組顯著降低27%。CONSENSUS試驗(yàn)證實(shí)嚴(yán)重充血性心衰患者在基礎(chǔ)治療上加用依那普利，6月隨訪(fǎng)病死率顯著下降40%。

SOLVD試驗(yàn)證實(shí)在明顯慢性HF，EF<>

ELITEⅡ試驗(yàn)證實(shí)NYHA Ⅱ-Ⅳ級(jí)，EF<>的患者，氯沙坦組與卡托普利組在降低心衰病死率，減少住院率以及全因病死率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Val-HeFT試驗(yàn)證實(shí)心衰≥18個(gè)月，NYHAⅡ一Ⅳ級(jí)，EF<>%的患者，纈沙坦組與安慰劑相比，降低全因病死率和發(fā)病率13.3%，降低首次心衰住院率27.5%，而且纈沙坦還改善了心衰癥狀與NYHA分級(jí)，從根本上改善了患者的生活質(zhì)量。

CHARM試驗(yàn)證實(shí)有癥狀的心衰患者，對(duì)ACEI不能耐受的心衰患者，采用坎地沙坦治療，受試者心血管病死率或心衰的住院率相對(duì)安慰劑組患者降低了23%。OPTIMAAL試驗(yàn)證實(shí)對(duì)于急性心肌梗死后伴左室功能障礙的患者，氯沙坦組與卡托普利組在降低總病死率和再次梗死的住院率方面等效。

CHARM-Added研究聯(lián)合用藥組在常規(guī)抗心力衰竭ACEI劑量基礎(chǔ)上加用坎地沙坦，發(fā)現(xiàn)該方案可以使總死亡相對(duì)危險(xiǎn)下降12%；心血管死亡相對(duì)危險(xiǎn)下降16%；住院相對(duì)危險(xiǎn)下降24%；而且發(fā)現(xiàn)坎地沙坦與ACEI、β阻滯劑合用并不會(huì)增加CHF的病死率。

1.3 ACEI、ARB的選擇

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，由于抑制緩激肽的講解，ACEI會(huì)引起患者干咳，對(duì)于發(fā)生副作用的患者，可以選擇ARB作為替代治療方案。目前各項(xiàng)指南都傾向于推薦ACEI作為心衰患者的一線(xiàn)用藥。但究竟ACEI及ARB孰是孰非，以及如何抉擇，包括ELITE研究、OPTIMAAL研究、VALIANT研究在內(nèi)的多項(xiàng)直接隨機(jī)對(duì)照研究均未能得出ACEI在全因死亡率方面優(yōu)于ARB。

2012年Eur Heart J及2014年 JAMA發(fā)表的meta分析分別顯示，對(duì)于高血壓和糖尿病患者，與安慰劑相比，ACEI可以顯著降低入選患者的全因死亡率、心血管死亡率及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。2016年AJKD發(fā)表的網(wǎng)絡(luò)meta分析顯示，對(duì)于CKD患者，與安慰劑相比，ACEI可降低CKD患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)13%。

然而，針對(duì)上述患者，ARB卻不能得到相應(yīng)的獲益。我們團(tuán)隊(duì)在2017年BMC Cardiovasc Disor發(fā)表的針對(duì)心力衰竭患者的meta分析顯示，ACEI可以降低患者全因死亡率達(dá)14%，可ARB依舊未能使患者從中獲益。JACC于2018年發(fā)表的綜述卻提出了不一樣的觀點(diǎn)，其認(rèn)為ACEI及ARB降壓效果幾乎等同，但其臨床終點(diǎn)相比，兩者并無(wú)明顯差別。但ACEI的臨床不良反應(yīng)明顯增加，因此ACEI的一線(xiàn)地位或許需讓位給ARB。對(duì)于兩種藥物之間的比較，直接比較研究的結(jié)果可信程度最高，但此篇文章依舊引用的高質(zhì)量直接對(duì)照研究少之又少，或許只是ACEI與ARB之爭(zhēng)中的一道曇花。

2.1 ARNI的作用機(jī)制

ARNI 是一種由纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑所組成的治療慢性心力衰竭的新型藥物。腦啡肽酶（NEP）屬于一種中性肽鏈內(nèi)切酶， 能催化多種肽類(lèi)（ANP、BNP、CNP、血管緊張素、緩激肽）的降解。正常情況下，ANP主要儲(chǔ)存于心房肌內(nèi)，BNP則主要儲(chǔ)存于心室肌內(nèi)。利鈉肽具有促進(jìn)尿鈉排泄、舒張血管、拮抗RAAS 等作用，同時(shí)也可以降低交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性。

在心力衰竭患者中，RASS與交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的同時(shí)，利鈉肽系統(tǒng)也被激活。利鈉肽的代謝主要是通過(guò)自身受體介導(dǎo)清除和腦啡肽酶的降解兩條途徑。因此，NEPI可增加利鈉肽水平，促進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)鳥(niǎo)苷酸增加，產(chǎn)生舒張血管、促尿鈉排泄、利尿、抗細(xì)胞增殖等生理作用，進(jìn)而減輕心臟負(fù)荷，使心肌松弛，減少心肌肥厚。但NEPI的使用，也使得AⅠ、Ⅱ和內(nèi)皮素-1 濃度升高，二者作用相互抵消，故單獨(dú)使用NEPI 或?qū)π牧λソ邲](méi)有太大影響。ARNI有ARB 和NEPI 的雙重作用，可以同時(shí)抑制血管緊張素的不利作用，發(fā)揮利鈉肽的有利作用。

2.2 PARADIGM-HF研究

PARADIGM-HF 研究是一項(xiàng)包括中國(guó)在內(nèi)的，旨在比較在心衰基本治療的基礎(chǔ)上，加用沙庫(kù)巴曲纈沙坦200mg bid和依那普利10mg，對(duì)心衰患者死亡率、再住院率影響的多中心、隨機(jī)、雙盲研究。最終入選的患者為8399例紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ-Ⅳ級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤ 40%（后期變更為LVEF ≤ 35%）的慢性心力衰竭患者，同時(shí)需要BNP ≥ 150 pg/ml（或NT-proBNP ≥ 600 pg/ml），若12 個(gè)月內(nèi)曾因心力衰竭住院則需BNP ≥ 100 pg/ml（或NT-proBNP ≥ 400 pg/ml）。

研究結(jié)果顯示，相比于依那普利，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%， 因心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)降低21%。沙庫(kù)巴曲纈沙坦組比依那普利組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低16%， 堪薩斯心肌病問(wèn)卷（KCCQ）總評(píng)分下降更多，但新發(fā)心房顫動(dòng)、進(jìn)展為終末期腎病等發(fā)生率兩組之間無(wú)顯著差異。

在安全性方面，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組僅癥狀性低血壓發(fā)生幾率比依那普利組高，但患者多能耐受，極少因此終止治療。同時(shí)也避免了奧馬曲拉引起的嚴(yán)重血管性水腫這一致命性不良反應(yīng)，腎功能損害、高血鉀、咳嗽等不良反應(yīng)發(fā)生率也較低。

2.3 ARNI在心衰患者中的應(yīng)用展望

2016 年ESC 指南建議對(duì)于ACEI、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑優(yōu)化治療后仍有癥狀的HFrEF非臥床患者，推薦使用ARNI 替代ACEI，以進(jìn)一步降低心力衰竭住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)。2017 年ACC/AHA/HFSA 心力衰竭管理指南推薦LVEF ≤ 35% 的HFrEF患者可以使用ARNI治療，推薦所有NYHA 心功能Ⅱ-Ⅲ級(jí)、可以耐受ACEI/ARB 治療的慢性癥狀性HFrEF 患者更換為ARNI。

因此，對(duì)于LVEF ≤ 40%，NYHA 心功能Ⅱ-Ⅳ級(jí)，既往無(wú)因ACEI/ARB 治療導(dǎo)致的血管性水腫或不可接受的副作用的射血分?jǐn)?shù)減低的心衰患者可以使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉100 mg bid 的起始劑量，當(dāng)患者耐受，2-4周后加倍至目標(biāo)維持劑量200 mg。對(duì)于部分血壓低或未使用過(guò)ACEI/ARB 的患者，推薦采用50 mg bid 的起始劑量。

ACEI及ARB的問(wèn)世，使無(wú)數(shù)心衰患者從中獲益，降低了大量心衰患者的死亡率及再住院率。在ACEI與ARB孰是孰非的爭(zhēng)議中，ARNI橫空出世。PARADIGM-HF 研究表明在射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭患者中，ARNI可顯著降低其病死率及再次住院率，也能改善其生活質(zhì)量，減輕經(jīng)濟(jì)及社會(huì)負(fù)擔(dān)，并且具有較好的安全性，為心衰患者帶來(lái)了福音，有望加入“金三角”，成為心衰治療的基石藥物。目前ARNI已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市，對(duì)于HFrEF患者可以顯著獲益，但其在HFpEF的治療仍十分有限，目前尚無(wú)能夠改善HFpEF及HFmEF預(yù)后的證據(jù)，仍需進(jìn)一步臨床研究加以證實(shí)。

參考文獻(xiàn)：略