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看到題目一些小伙伴可能會(huì)有疑問(wèn)

“gnomAD v2.1不是出來(lái)兩個(gè)多月了嗎”

“我們?cè)缍贾懒耍瑸槭裁船F(xiàn)在才寫”

沒(méi)錯(cuò)

在10月中旬

The MacArthur lab就正式公布了

gnomAD v2.1的相關(guān)信息和數(shù)據(jù)

但在與一些做解讀的朋友溝通后卻發(fā)現(xiàn)

有不少人只把gnomAD當(dāng)作一個(gè)AF數(shù)據(jù)庫(kù)

其實(shí)gnomAD v2.1里

有許多非常有價(jià)值的數(shù)據(jù)

可以作為輔助解讀的信息

如果只是當(dāng)作AF數(shù)據(jù)庫(kù)使用

會(huì)浪費(fèi)很多寶貴資源

正文開始

說(shuō)到參考人群等位基因頻率數(shù)據(jù)庫(kù)

目前最受歡迎的

我說(shuō)是gnomAD

大家大概不會(huì)有意見(jiàn)吧

畢竟

這可是目前

的公開數(shù)據(jù)庫(kù)了

gnomAD第一版

便有

驚人的數(shù)據(jù)量

迅速碾壓其他數(shù)據(jù)庫(kù)

如今

gnomAD于今年10月又帶來(lái)了的

全面升級(jí)的v 2.1版本

“絕對(duì)你是沒(méi)有玩過(guò)的船新版本”

但這么一個(gè)強(qiáng)大的數(shù)據(jù)庫(kù)

許多人只把他當(dāng)作一個(gè)allele頻率參考數(shù)據(jù)庫(kù)用

所以今天就介紹下

gnomAD v2.1的一些強(qiáng)大之處

更新后的gnomAD可不是簡(jiǎn)單的

計(jì)算了新增人群的等位基因頻率

其實(shí)做了非常多的流程和方法學(xué)的優(yōu)化

重要的更新有

改進(jìn)了基因的變異耐受性計(jì)算方法

評(píng)估基因變異耐受性

是判斷基因

對(duì)于人類功能重要性的一個(gè)重要參考

在gnomAD v2.1之前

基因的LOF變異耐受性由pLI計(jì)算

主要是通過(guò)

對(duì)loss-of-function變異出現(xiàn)頻率進(jìn)行判斷

現(xiàn)在由新方法

observed / expected score（oe）代替

主要為了解決pLI計(jì)算方法的一些缺陷

如無(wú)法區(qū)分由于樣本數(shù)量引起的pLI值異常

而通過(guò)oe值的CI區(qū)間就容易判斷

要注意的是

oe值和pLI的計(jì)算方式相反

即值越小耐受性越低

細(xì)化了歐洲和東亞人的人群分類

進(jìn)一步將歐洲和東亞人種做細(xì)化

歐洲人被細(xì)化成7個(gè)亞群體

東亞人被細(xì)化成3個(gè)亞群體

這些細(xì)化的亞群體

對(duì)于相應(yīng)人群的數(shù)據(jù)分析（人群control）

以及人種最大等位基因頻率的計(jì)算

提供了更多的信息

但遺憾的是依然沒(méi)有中國(guó)人群

新增了以表型分類的頻率統(tǒng)計(jì)人群

這是一個(gè)非常有價(jià)值的信息

根據(jù)表型種類

不分人種的做了頻率統(tǒng)計(jì)

例如

這些細(xì)分的數(shù)據(jù)

可以更好的針對(duì)不同疾病提供信息

增加了新的變異注釋內(nèi)容

兩個(gè)非常有意義的改動(dòng)：

改動(dòng)1

根據(jù)maximum credible population AF方法

通過(guò)考慮發(fā)病率和外顯率數(shù)據(jù)

對(duì)人群頻率做了修正

更好的適應(yīng)頻率過(guò)濾

舉個(gè)例子

gnomAD根據(jù)疾病的已知

發(fā)病率/外顯率/最大致病變異攜帶率

根據(jù)上圖的公式計(jì)算了

正常變異的理論最低頻率（柏松Q95上限矯正）

當(dāng)過(guò)濾AF時(shí)

如果gnomAD提供了這個(gè)理論值

如上圖的0.01388（WES）

這時(shí)AF的過(guò)濾cutoff

可以從0.05改為0.01388

針對(duì)不同顯隱性疾病

例如LQTS或PKU

結(jié)合疾病的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)

對(duì)參考人群進(jìn)行AF矯正

更符合對(duì)應(yīng)疾病的遺傳學(xué)原理

同時(shí)使用ACMG指南對(duì)應(yīng)條目時(shí)

如PM2/BS1時(shí)，證據(jù)性會(huì)更強(qiáng)

改動(dòng)2

對(duì)變異頻率做了年齡區(qū)分

這也是一個(gè)非常實(shí)用的數(shù)據(jù)

對(duì)于不同年齡段表現(xiàn)的疾病

尤其是對(duì)于晚發(fā)疾病

有非常大的參考意義

改進(jìn)了樣本和變異質(zhì)控的標(biāo)準(zhǔn)

樣本指控的重點(diǎn)改進(jìn)是

變異質(zhì)控的重點(diǎn)改進(jìn)是

其他一些改動(dòng)

例如AF的表示方式

從全大寫換成了正常方式

半合子計(jì)算的改動(dòng)等

由于篇幅原因

就不多做介紹了

在使用gnomAD時(shí)

不要只關(guān)注人群頻率（AF）

gnomAD v2.1中的新增內(nèi)容

增加了許多非常有價(jià)值的數(shù)據(jù)和思路

利用好這些信息

才能更有效的進(jìn)行數(shù)據(jù)解讀

解讀的小伙伴們

解讀時(shí)獲得的信息越全面

越有可能發(fā)掘到與數(shù)據(jù)最相關(guān)的信息

不能只依賴hard filter

例如晚發(fā)疾病要參考對(duì)應(yīng)年齡的數(shù)據(jù)

做AF過(guò)濾時(shí)

要考慮對(duì)應(yīng)疾病的發(fā)病率/外顯率等等

只有通過(guò)參考更有效的信息

才能有效的進(jìn)行解讀決策

如果對(duì)文章內(nèi)容有評(píng)價(jià)或不同看法，

歡迎到行業(yè)大咖顧大夫創(chuàng)建的論壇中討論

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