伴有合并癥的結(jié)直腸癌治療的藥物選擇

房文通　顧艷宏

    【摘要】結(jié)直腸癌是我國及世界范圍內(nèi)最常見的腫瘤之一，結(jié)直腸癌合并特殊功能狀態(tài)或疾病如肝腎功能不全、肝炎、心血管疾病、老年、體弱等的患者并不少見。合并特殊功能狀態(tài)或疾病的結(jié)直腸癌患者的治療，既要考慮伴隨疾病對(duì)結(jié)直腸癌治療選擇的影響，又要考慮結(jié)直腸癌治療對(duì)既有疾病的影響。本文將主要從伴隨疾病對(duì)結(jié)直腸癌治療藥物藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的影響方面，系統(tǒng)回顧現(xiàn)有資料，探討伴有合并癥的結(jié)直腸癌的治療選擇。

     【關(guān)鍵詞】結(jié)直腸腫瘤；腎功能不全；肝功能不全；心臟毒性；老年患者

     結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是當(dāng)今最常見的疾病之一，全球每年約120萬名患者被確診為CRC，超過60萬名患者直接或間接死于CRC。部分CRC患者會(huì)合并其他疾病，如肝功能不全、腎功能不全、高血壓、血栓栓塞等。合并癥會(huì)影響治療方案的選擇，同時(shí)抗腫瘤治療也可能加重既有的合并癥。如何對(duì)伴有合并癥的CRC患者進(jìn)行抗腫瘤治療，逐漸引起大家的重視。本文對(duì)CRC合并腎臟疾病、肝臟疾病、心血管疾病、老年或體弱的患者治療方案的藥物選擇進(jìn)行綜述。

     一、腎功能不全

     腎臟儲(chǔ)備功能是腫瘤患者治療的重要限制因素。腫瘤合并腎功能不全的情況并不少見，其中腫瘤合并血清肌酐升高的患病率較低（＜10%），合并腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）下降的患病率相對(duì)較高（兩項(xiàng)隊(duì)列研究顯示為50%~53%）^［1-2］。腎功能不全主要影響經(jīng)腎排泄藥物的藥動(dòng)學(xué)，可使排泄減慢，血漿半衰期延長等，又可導(dǎo)致藥效學(xué)的改變，如療效的改變，藥物不良反應(yīng)（drug adverse reaction，ADR）的增強(qiáng)等。腎功能不全患者藥物選擇的原則為：盡量選擇經(jīng)腎排泄比例低且腎毒性小的藥物，經(jīng)腎排泄大于30%~40%的藥物需根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和GFR調(diào)整劑量或給藥間隔。

     1.5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）：5-FU主要由肝臟二氫嘧啶脫氫酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）代謝，約80%經(jīng)膽汁排泄，15%~20%經(jīng)腎排泄。輕到中度腎功能不全的CRC患者，5-FU及其代謝產(chǎn)物不會(huì)在體內(nèi)蓄積，不需調(diào)整劑量。重度腎功能不全的患者，雖然有的專家建議5-FU須減量80%，但并沒有證據(jù)支持^［3］。腎衰竭需血液透析（hematodialysis，HD）的患者應(yīng)用5-FU時(shí)，并不會(huì)出現(xiàn)5-FU的蓄積^［4］，但5-FU的代謝可能會(huì)改變。HD間期毒素的蓄積，可以干擾5-FU代謝，使5-FU的一種代謝產(chǎn)物α-氟-β-丙氨酸（α-Fluoro-β-alanine，F(xiàn)BAL）清除降低，致HD間期FBAL蓄積。但HD可以濾過FBAL，故HD患者能夠耐受FBAL^［5］。因此，HD患者可以耐受常規(guī)劑量的5-FU，可以在HD結(jié)束后使用。5-FU聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康用于CRC伴HD患者的化療均有案例報(bào)道。

     2.卡培他濱：卡培他濱被腸道吸收后，在肝臟和腫瘤組織內(nèi)首先通過羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為5′-脫氧-5-氟胞苷（5′-DFCR），然后再通過胞苷脫氨酶轉(zhuǎn)化為5′-脫氧-5-氟尿苷（5′-DFUR），在腫瘤細(xì)胞胸苷磷酸化酶的作用下轉(zhuǎn)化為其活性形式5-FU。卡培他濱及其代謝產(chǎn)物約95%經(jīng)腎排泄。不同肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）時(shí)，卡培他濱及其代謝產(chǎn)物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如表1所示。51＜Ccr＜80 mL/min時(shí)，卡培他濱及主要代謝產(chǎn)物的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)均無顯著改變，3~4級(jí)不良事件（adverse event，AEs）的發(fā)生率與正?；颊哳愃?。因此美國FDA認(rèn)為Ccr50~80 mL/min的患者應(yīng)用卡培他濱不需要調(diào)整劑量（1 250 mg q12h）。但國際老年腫瘤學(xué)會(huì)（InternationalSociety of Geriatric Oncology，SIOG）^［3］認(rèn)為Ccr60~90 mL/min 的患者不需要調(diào)整劑量。

     30≤Ccr＜50 mL/min時(shí)，卡培他濱及活性代謝產(chǎn)物5-FU的藥時(shí)曲線下面積（area under the concentration-time curve，AUC）變化不大，但中間代謝產(chǎn)物5′-DFUR和FBAL的AUC顯著增加，5′-DFCR的AUC降低^［6］。5′-DFUR的AUC與3~4級(jí)AEs的發(fā)生率呈正相關(guān)。故美國FDA推薦Ccr30~50 mL/min的患者，卡培他濱減量至850 mg/m²，q12h。SIOG推薦Ccr30~60 mL/min的患者，卡培他濱減量至950 mg/m² q12h。

     Ccr＜ 30 mL/min組的患者雖少，但仍能觀察到應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量后患者5′-DFUR的AUC增加，同時(shí)所有患者均發(fā)生了3~4度AEs，嚴(yán)重AEs的發(fā)生率較正?；颊唢@著升高。故美國FDA和SIOG均禁止卡培他濱用于Ccr＜30 mL/min的患者。但也有文獻(xiàn)報(bào)道了嚴(yán)重腎功能不全（GFR＜30 mL/min）患者中卡培他濱的應(yīng)用：在降低起始劑量（250~1 000 mg/m2，bid）的基礎(chǔ)上，根據(jù)不良反應(yīng)調(diào)整維持劑量（最大可降至起始劑量的50%），則可以顯著降低嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生^［7］。但這并不足以作為推薦（表1）。

     尚無腎衰竭需HD患者應(yīng)用卡培他濱的藥動(dòng)學(xué)報(bào)道，但已有需HD的結(jié)腸癌患者單藥卡培他濱化療的療效和安全性的個(gè)案報(bào)道^［7］。一例患者起始劑量為300 mg/m²，bid，用2周停2周，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，逐漸調(diào)整劑量至600 mg/m²，bid，用2周停一周，用藥20個(gè)月后疾病進(jìn)展。另一例患者起始劑量為1 000 mg/m²，bid，用1周停1周，出現(xiàn)不良反應(yīng)即調(diào)量，逐漸調(diào)整劑量至700 mg/m²，用1周停2周，用藥16個(gè)月后疾病進(jìn)展。兩例患者用藥過程中均需要密切監(jiān)測臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，根據(jù)不良反應(yīng)調(diào)整劑量。

     3.奧沙利鉑：奧沙利鉑腎毒性發(fā)生率很低，特別是急性腎小管壞死的發(fā)生率更低^［8］。奧沙利鉑約50%~60%經(jīng)腎排泄。目前輕度腎功能損傷應(yīng)用奧沙利鉑的數(shù)據(jù)有限，但已有的證據(jù)表明，奧沙利鉑并不會(huì)加重原有的腎損傷。群體藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)也表明^［9］，Ccr＞20 mL/min的患者，隨著Ccr的降低，Cmax變化不大，AUC逐漸增大（表2），同時(shí)患者耐受性良好，奧沙利鉑相關(guān)ADR沒有加重或增加。故美國FDA^［10］和SIOG^［3］均推薦Ccr＞30 mL/min時(shí)應(yīng)用奧沙利鉑不需要減量（2周方案：85 mg/m²；3周方案：130 mg/m²）。

     Ccr＜30 mL/min時(shí)，奧沙利鉑的應(yīng)用仍存在爭議，SIOG認(rèn)為Ccr15~30 mL/min的患者仍不需要減量，美國處方集建議奧沙利鉑減量，加拿大的指南認(rèn)為應(yīng)避免應(yīng)用奧沙利鉑。

     尚無HD患者應(yīng)用奧沙利鉑的群體藥代動(dòng)力學(xué)研究，僅有一系列個(gè)案報(bào)道。對(duì)HD患者個(gè)體藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)總結(jié)如下（表3）。奧沙利鉑進(jìn)入體內(nèi)后，約50%與紅細(xì)胞結(jié)合，50%存在于血漿中；其中約25%的血漿奧沙利鉑呈游離狀態(tài)，另外75%血漿奧沙利鉑與血漿蛋白結(jié)合。奧沙利鉑分子量為397.3，透析時(shí)，大部分的游離奧沙利鉑可以經(jīng)濾膜濾過，游離鉑濃度快速下降；但透析結(jié)束后，與血漿蛋白、紅細(xì)胞結(jié)合的奧沙利鉑及組織中的奧沙利鉑會(huì)逐漸釋放，形成游離奧沙利鉑的第二個(gè)濃度高峰；每次透析清除的游離奧沙利鉑約占總量的10%~20%，該清除慢于正?；颊撸ㄕ；颊?8小時(shí)清除總量的50%左右）。藥動(dòng)學(xué)上表現(xiàn)為，HD患者游離奧沙利鉑清除速率減慢，AUC升高。但奧沙利鉑的AUC只部分與療效相關(guān)，與ADR無關(guān)。故有些專家認(rèn)為HD患者應(yīng)用奧沙利鉑，劑量無需調(diào)整，只需將給藥間隔調(diào)整為3周^［13］。但也有的專家，如Janus等^［15］認(rèn)為，HD患者應(yīng)用奧沙利鉑的數(shù)據(jù)有限，不能確定HD患者是否可以應(yīng)用奧沙利鉑或者是否需要減量，目前還不推薦HD患者應(yīng)用奧沙利鉑，如果必須要的話，初始劑量應(yīng)降低30%。SIOG和法國的衛(wèi)生監(jiān)管部門^［3］認(rèn)為HD患者應(yīng)禁用奧沙利鉑，但證據(jù)并不充足。

     4.伊立替康：腎功能不全患者是否需要調(diào)整伊立替康劑量，證據(jù)并不充足。只有小部分的伊立替康經(jīng)過腎臟排泄，但某些報(bào)道表明終末期腎?。‥SRD）患者即使減量伊立替康的毒性也會(huì)增大，這可能是由于其代謝產(chǎn)物SN-38G的暴露增加。

     美國處方集和中國說明書均不推薦HD患者應(yīng)用伊立替康，但也有專家認(rèn)為HD患者可以應(yīng)用減量的伊立替康。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，HD患者和正?；颊咭亮⑻婵祷騍N-38的AUC無顯著差異，僅SN-38G的AUC顯著大于正?；颊撸ū?），同時(shí)兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義^［16］。該研究認(rèn)為透析患者應(yīng)用伊立替康是安全的，推薦的周劑量為50~80 mg/m^2［17］。

     5.VEGF通路抑制劑：靶向VEGF通路的貝伐單抗和阿柏西普可引起無癥狀性蛋白尿，偶爾會(huì)導(dǎo)致腎病綜合癥。靶向藥物引起的高血壓常常伴有蛋白尿。雖然蛋白尿是靶向VEGF通路的藥物共同的不良反應(yīng)，但蛋白尿的發(fā)生和嚴(yán)重程度相關(guān)的危險(xiǎn)因素仍未知。腎臟疾病（包括基線尿蛋白水平高和高血壓）和腎細(xì)胞癌可能是誘發(fā)因素。

     美國處方集推薦^［18］，應(yīng)用貝伐單抗期間間斷性的檢測蛋白尿，如果尿蛋白大于＞2 g/24 h，需要暫時(shí)停藥；如果出現(xiàn)了腎病綜合征，需要永久停藥。目前尚未見腎功能不全患者應(yīng)用貝伐單抗的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)報(bào)道。

     阿柏西普和雷莫蘆單抗上市前均進(jìn)行了不同腎功能狀態(tài)時(shí)的藥動(dòng)學(xué)研究。阿柏西普的群體藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，輕度（Ccr50~80 mL/min，n=549）、中度（Ccr30~50 mL/min，n=96）和重度腎功能不全的患者（Ccr＜30 mL/min，n=5），與正?；颊呦啾龋坞x阿柏西普的清除無顯著差異^［19］。雷莫蘆單抗的群體藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，輕度（Ccr60~89 mL/min，n=687）、中度（Ccr30~59 mL/min，n=244）和重度腎功能不全的患者（Ccr15~29 mL/min，n=6），與正常患者相比（Ccr≥90 mL/min，n=697），穩(wěn)態(tài)血藥濃度無顯著差異^［20］。故腎功能不全時(shí)應(yīng)用阿柏西普或雷莫蘆單抗不需要調(diào)整劑量。

     6.EGFR通路抑制劑：西妥昔單抗和帕尼單抗可引起腎鎂的丟失，導(dǎo)致低鎂血癥。一項(xiàng)納入19項(xiàng)臨床研究共3 081例患者的薈萃分析表明，低鎂血癥的發(fā)生率為37%，3或4級(jí)低鎂血癥的發(fā)病率（＜0.9 mg/dL）為5.6%^［21］。西妥昔單抗也會(huì)引起低鉀血癥，發(fā)生率約8%^［21-22］。低鎂血癥和低鉀血癥的發(fā)生機(jī)制并不明確，可能與直接的腎損傷有關(guān)。目前尚未見腎功能不全患者應(yīng)用西妥昔單抗或帕尼單抗的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)報(bào)道。

     二、肝功能不全（hepatic insufficiency）

     肝功能不全時(shí)，對(duì)主要經(jīng)肝臟消除的藥物影響明顯。接受細(xì)胞毒性化療的患者在化療前和化療期間均需要對(duì)肝功能進(jìn)行仔細(xì)的評(píng)估。肝臟和化療之間的潛在相互作用可分為兩類：（1）化療直接誘導(dǎo)的肝毒性。許多因素可加重化療所致肝損傷，如肝膽的轉(zhuǎn)移灶、免疫抑制、病毒/自身免疫性肝炎、營養(yǎng)不足、使用腸外營養(yǎng)等；（2）加重先期存在的肝臟疾?。ㄓ绕涫遣《拘愿窝祝?。由潛在肝臟疾病引起的肝臟藥物代謝變化可導(dǎo)致更高或更持久的藥物濃度，從而導(dǎo)致全身毒性（特別是骨髓抑制）增加或因化療誘導(dǎo)的肝功能惡化。

     肝功能不全患者化療前，一方面應(yīng)對(duì)肝臟疾病進(jìn)行全面的診斷，明確病因和嚴(yán)重程度，治療既存的肝功能不全，將化療所致肝損傷的概率降到最低。另一方面，充分考慮抗腫瘤藥物的肝毒性和經(jīng)肝排泄比例。

     1.5-FU：單用5-FU導(dǎo)致肝毒性的報(bào)道很少^［23］，但是5-FU與奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)用導(dǎo)致肝毒性的報(bào)道比較常見。應(yīng)用5-FU時(shí)，如果DPD酶抑制或失活，5-FU的抗腫瘤活性和毒性都將增加?？紤]到靜脈注射5-FU后主要在肝臟代謝，某些專家建議肝功能衰竭的患者（血清膽紅素＞5 mg/dL）

禁用5-FU^［24］。但對(duì)輕中度肝功能不全患者5-FU的劑量調(diào)整并無推薦。

     2.卡培他濱：卡培他濱可引起高膽紅素血癥，可能跟溶血有關(guān)^［24］。卡培他濱在肝功能不全患者的藥動(dòng)學(xué)研究僅在小規(guī)模人群中進(jìn)行。13名輕到中度肝功能不全的患者單次應(yīng)用卡培他濱1 250 mg/m²后，卡培他濱的AUC0-∞和Cmax較正常人上升60%，但其活性代謝產(chǎn)物5-FU的AUC0-∞和Cmax無顯著變化（表5）^［25］。故美國FDA批準(zhǔn)的說明書認(rèn)為：對(duì)由肝轉(zhuǎn)移引起的輕到中度肝功能障礙患者，卡培他濱不必調(diào)整起始劑量^［26］，但應(yīng)對(duì)患者密切監(jiān)測。目前尚未對(duì)嚴(yán)重肝功能障礙患者進(jìn)行研究^［25］。

     3.伊立替康和脂質(zhì)體伊立替康：伊立替康可以引起肝脂肪變性和肝血管損傷。伊立替康脂質(zhì)體導(dǎo)致的轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率約為57%，嚴(yán)重轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率約為6%。絕大部分伊立替康由肝臟清除，小部分經(jīng)腎臟排泄。伊立替康在肝內(nèi)有兩條滅活途徑。一條是通過CYP3A4同工酶滅活，另一條為通過羧酸酯酶代謝為活性形式SN-38^［27］。在肝功能不全的患者中，可引起SN-38蓄積。

     CALGB 9863比較了AST升高或直接膽紅素升高患者與正常肝功能患者藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的差異^［28］。該研究中轉(zhuǎn)氨酶升高的患者，對(duì)伊立替康的敏感性并沒有升高。但納入的患者數(shù)太少，不足以作為推薦的證據(jù)。直接膽紅素升高的患者（1.0~7.0 mg/dL，n=12）初始劑量降低至115或145 mg/m²時(shí)，代謝成SN-38的伊立替康增多，伊立替康清除降低35%，SN-38的清除降低58%，即SN-38的蓄積更明顯^［29］。另一項(xiàng)研究表明，隨著膽紅素水平升高伊立替康的清除降低，其代謝產(chǎn)物SN-38、SN-38-G和APC的清除也降低，尤其SN-38的蓄積隨著膽紅素水平的升高而加重（表6）^［27］。安全性方面，不管是伊立替康單周方案還是三周方案，隨著膽紅素水平的升高，其ADR發(fā)生率均增高^{［27，29］}。療效方面，發(fā)現(xiàn)不管是單周給藥方案還是三周給藥方案，血清膽紅素水平與一年生存率、中位生存期和無疾病進(jìn)展時(shí)間均無關(guān)^［30-31］。

     據(jù)此，某些臨床專家推薦，血清膽紅素水平≤1.5倍ULN時(shí)，三周方案的推薦劑量為350 mg/m²；血清膽紅素為1.5~3倍ULN時(shí)，起始劑量需減量，如三周方案中由350 mg/m²降低到200 mg/m²，以降低腹瀉和粒缺的風(fēng)險(xiǎn)。血清膽紅素在1~1.5 mg/dL或1~2 mg/dL的患者，應(yīng)用伊立替康單周方案也需減量。但這種調(diào)整并沒有納入美國處方集和我國說明書。美國FDA認(rèn)為：如無肝轉(zhuǎn)移，伊立替康不推薦用于總膽紅素＞2.0 mg/dL或轉(zhuǎn)氨酶＞3ULN的患者。如果存在肝轉(zhuǎn)移，伊立替康不推薦用于轉(zhuǎn)氨酶＞5ULN的患者。

     4.奧沙利鉑：尚無奧沙利鉑導(dǎo)致血清堿性磷酸酶和轉(zhuǎn)氨酶升高的報(bào)道，但可引起肝竇阻塞綜合征，進(jìn)而導(dǎo)致門脈高壓、靜脈曲張、腹水和血小板減少^［32］。CRC肝轉(zhuǎn)移患者新輔助化療應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合5-FU的方案時(shí)，可導(dǎo)致脂肪變性、肝血管損傷和特發(fā)性非硬化性門靜脈高壓包括結(jié)節(jié)狀再生性增生。奧沙利鉑給藥48 h之內(nèi)，多達(dá)50%的藥物在由尿排出，經(jīng)肝排泄的藥量有限。輕到中度肝功能不全患者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量（130 mg/m²）奧沙利鉑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（Cmax、AUC0-∞、Vss、CL和t1/2）與正常患者相似^［33］。奧沙利鉑的不良反應(yīng)主要與Cmax有關(guān)，重度肝功能不全（膽紅素＞3.0 mg/dL、任意AST，任意AP）組三例患者雖然AUC0-∞顯著增加，終末t1/2顯著延長，但Cmax無顯著變化。安全性方面，各組患者奧沙利鉑的耐受性良好，不良反應(yīng)沒有隨著肝功能損傷程度的增加而增加。嚴(yán)重肝功能不全患者應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合化療（FOLFOX）的安全性也有個(gè)案報(bào)道^［34-35］。故肝功能不全的患者應(yīng)用奧沙利鉑130 mg/m²（三周方案）耐受性良好，不需要調(diào)整劑量。需要注意的是，奧沙利鉑雖然不是主要在肝臟代謝，但蛋白結(jié)合率高（大約85%），如果白蛋白降低，會(huì)影響奧沙利鉑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（表7）。

     5.靶向藥物：靶向藥物如貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗、阿柏西普、雷莫蘆單抗等，分子量較大，難以通過腎小球?yàn)V過或膽汁分泌，而是被代謝成多肽和氨基酸。單克隆抗體類藥物的消除途徑有Fc受體介導(dǎo)、靶點(diǎn)介導(dǎo)和非特異性的細(xì)胞內(nèi)吞等。一般的觀點(diǎn)認(rèn)為，肝功能不全并不會(huì)影響單抗類藥物的代謝和排泄，故大多數(shù)單抗類藥物并沒有進(jìn)行肝功能不全患者的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)研究。但阿柏西普和雷莫蘆單抗上市前進(jìn)行了輕到中度肝功能不全患者的藥動(dòng)學(xué)研究。膽紅素≤3 ULN的患者應(yīng)用常規(guī)劑量阿柏西普或雷莫蘆單抗后，其清除率與正常患者無顯著差別，無總膽紅素＞3 ULN的患者應(yīng)用阿柏西普的PK數(shù)據(jù)^［36］。膽紅素正常但ALT或AST升高的患者，阿柏西普的清除率與正?；颊咭矡o顯著差別^［37］。但美國FDA說明書提醒，肝功能Child-Pugh B或C肝硬化的患者應(yīng)用雷莫蘆單抗后會(huì)出現(xiàn)臨床退化，表現(xiàn)為腦病加重、腹水和肝腎綜合征^［38］。

     6.合并肝硬化患者藥物選擇：CRC合并肝硬化的患者屬于高危人群，這類患者該如何治療證據(jù)很少。一般認(rèn)為，Child A的患者可按正?；颊咛幚恚珻hild B和C應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。結(jié)腸手術(shù)后是否需要進(jìn)行輔助化療尚無定論。Madbouly等^［39］的研究比較了術(shù)前門脈高壓（伴或不伴肝硬化）術(shù)后Fu/LV或FOLFOX4輔助化療的效果。FOLFOX方案較Fu/LV方案新發(fā)靜脈曲張（40%vs8%）、上消化道出血（35%vs8%）、新發(fā)腹水（25%vs5%）的3年累計(jì)發(fā)生率顯著升高。FOLFOX方案中位生存期為29.9個(gè)月（95%CI：26~33.7），顯著低于Fu/LV方案的34.4個(gè)月（95%CI：32.4~36.5）。故雖然輔助化療是否獲益并不明確，但以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案并不推薦^［40-41］。現(xiàn)有的有限研究表明，改善肝臟功能可以改善患者的長期生存率。

     三、肝炎

     乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染患者在接受腫瘤化療時(shí)，HBV或HCV感染會(huì)加重。慢性HBV感染患者在接受腫瘤化療或免疫抑制治療過程中，約20%~50%患者可以出現(xiàn)不同程度的乙型肝炎再活動(dòng)，重者出現(xiàn)急性肝功能衰竭甚至死亡。高病毒載量是發(fā)生乙型肝炎再活動(dòng)最重要的危險(xiǎn)因素。預(yù)防性抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎再活動(dòng)^［42］。慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）建議選用強(qiáng)效低耐藥的恩替卡韋或替諾福韋治療^［43］。

     美國AASLD指南建議，對(duì)于需化療的患者，在起始治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg和抗-HBc（乙肝核心抗體）。任一指標(biāo)陽性，推薦預(yù)防性的抗病毒治療，并注意隨訪和監(jiān)測^［44］。但對(duì)這種普遍的篩查，仍存在爭議。Ling等^［45］比較了實(shí)體瘤患者不同化療方案導(dǎo)致乙肝病毒再激活的概率。共納入1 149例實(shí)體瘤患者，其中38%（434）接受以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療方案，17%（196）接受奧沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)的方案（FOLFOX或FOLFIRI），21%（245）接受卡鉑＋吉西他濱化療，24%（274）接受卡培他濱單藥化療。39%的患者進(jìn)行了乙肝篩查，其中FOLFOX或FOLFIRI組篩查率為35%，卡培他濱單藥組篩查率為30%。448名乙肝篩查的患者中，發(fā)現(xiàn)30名乙肝感染者，其中28名進(jìn)行了抗病毒治療。只有應(yīng)用蒽環(huán)類化療的未篩選的患者中有3名乙肝病毒再激活（3/214，1.4%）。FOLFOX或FOLFIRI組未篩選患者中均未發(fā)現(xiàn)乙肝再激活。該研究認(rèn)為并不是所有的化療方案均可導(dǎo)致HBV再激活，低危或中危化療方案，如FOLFOX、FOLFIRI或單藥卡培他濱可能不需要常規(guī)HBV篩選。2015年ASCO會(huì)議也推薦僅在高危（出生地乙肝病毒流行率≥2%、家庭或性接觸乙肝病毒感染者、靜脈吸毒、艾滋病毒感染等高危行為）或接受強(qiáng)免疫抑制治療（骨髓移植或抗CD20單克隆抗體）的患者中篩查HBV。

     也有個(gè)案HCV攜帶者化療可以引起HCV再激活，但發(fā)生率遠(yuǎn)低于HBV再激活。慢性HCV感染患者化療期間，需要連續(xù)監(jiān)測肝功能，如果沒有顯著改變，可以繼續(xù)化療，不需要調(diào)整劑量^［46］。

     四、心臟疾病患者

     1.氟尿嘧啶類藥物：氟尿嘧啶類藥物是第二常見的具有心臟毒性的化療藥物，僅次于蒽環(huán)類。其最常見的臨床表現(xiàn)是心絞痛，偶有心肌梗死、心律失常、心力衰竭、急性肺水腫、心搏驟停、心包炎和無癥狀性心電圖變化等。

     5-FU相關(guān)心臟毒性的發(fā)生率范圍為1%~19%，給藥途徑、有無基礎(chǔ)冠狀動(dòng)脈疾病（coronary artery disease，CAD）、是否同時(shí)接受放療（radiation therapy，RT）或者蒽環(huán)類藥物化療、對(duì)患者的監(jiān)測強(qiáng)度等，都會(huì)影響風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果^［47］。有研究報(bào)道，持續(xù)輸注的風(fēng)險(xiǎn)高于短期輸注^［48］，靜脈輸注的風(fēng)險(xiǎn)高于推注^［47］。罕見情況下，局部用或者腹腔內(nèi)給予5-FU也可引起心肌缺血。

     5-FU劑量與心臟毒性之間的關(guān)系仍存在爭議。Saif等^［49］的綜述分析了既往的9項(xiàng)研究，顯示各研究中5-FU的AUC與其療效或毒性相關(guān)。但Meyer CC等的研究發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注5-FU時(shí)，在小于600 mg/（m²·d）到大于1 500 mg/（m²·d）的范圍內(nèi)，劑量與心臟毒性無關(guān)。根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)指導(dǎo)5-FU給藥方案的研究中，大多數(shù)研究報(bào)道5-FU暴露與心臟毒性發(fā)生率無明顯相關(guān)。故減低劑量并不是減輕5-FU所致心臟毒性的有效方法，不作推薦。

     卡培他濱的心臟毒性發(fā)生率為3%~ 9%^［50］。其高危因素有：基礎(chǔ)心臟病、高齡、同時(shí)使用其他有心臟不良反應(yīng)的藥物和放療等。既往應(yīng)用5-FU發(fā)生心臟毒性的患者，使用卡培他濱可能再次發(fā)生心臟毒性。

     對(duì)于懷疑氟尿嘧啶類藥物導(dǎo)致的心臟毒性，應(yīng)該立即停用該類藥物，并給予抗心絞痛治療（如局部用硝酸酯類、鈣通道阻滯劑）。停藥后，心臟癥狀通常消失^［51］。后續(xù)抗腫瘤治療，如果可行，應(yīng)首選改用不含氟尿嘧啶的方案。但在治療CRC時(shí)尤其困難。轉(zhuǎn)移性CRC的姑息治療可以考慮以下方案：單用伊立替康、伊立替康＋奧沙利鉑、西妥昔單抗或帕尼單抗（RAS野生型腫瘤患者）、曲氟尿苷-替吡嘧啶、瑞戈非尼，以及雷莫蘆單抗等。有的專家還推薦：雷替曲塞單藥或聯(lián)合其他藥物、替吉奧、Uracil/ftorafur（UFT）、UFT＋伊立替康、UFT＋奧沙利鉑或UFT＋絲裂霉素^［52］。

     CRC的輔助或新輔助治療中，對(duì)于發(fā)生氟尿嘧啶相關(guān)心臟毒性的患者，UFT、替吉奧和雷替曲塞都是可以考慮的方案^［53］，但是療效的證據(jù)并不充分。基于氟尿嘧啶類在輔助治療中的地位，如果醫(yī)生判斷繼續(xù)使用氟尿嘧啶的獲益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)的患者，可以嘗試采用含F(xiàn)U推注的方案，如一周一次的Rosewell Park方案（亞葉酸＋FU），或者對(duì)需要奧沙利鉑的患者嘗試FLOX方案（5-FU＋亞葉酸＋奧沙利鉑）^［54］。應(yīng)用Rosewell Park方案或FLOX方案時(shí)，應(yīng)積極給予預(yù)防措施，簽署詳盡的知情同意書，并在住院病房連續(xù)監(jiān)測心電圖并仔細(xì)觀察，一旦出現(xiàn)任何提示心臟事件的癥狀或征象需立即停用5-FU。

     2.靶向藥物：VEGF在維護(hù)血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，抑制VEGF通路可能引起血壓的升高。高血壓是貝伐單抗、阿柏西普、雷莫蘆單抗和瑞格非尼共同的不良反應(yīng)。用藥前應(yīng)注意患者的血壓情況，如果患者有高血壓病史，應(yīng)先控制血壓。治療過程中，特別是前幾個(gè)周期，應(yīng)密切監(jiān)測血壓，如發(fā)生高血壓，通?？梢酝ㄟ^口服抗高血壓藥物控制。鮮有病例因?yàn)楦哐獕憾鴮?dǎo)致貝伐珠單抗治療中斷或住院。藥物難以控制的嚴(yán)重高血壓，建議暫停靶向藥物治療。如出現(xiàn)高血壓危象，應(yīng)永久停用。

     血栓栓塞也是抗VEGF藥物共同的不良反應(yīng)。貝伐單抗和雷莫蘆單抗均可致動(dòng)脈血栓。貝伐單抗是否可以導(dǎo)致靜脈血栓，目前的研究存在爭議。阿柏西普與血栓栓塞關(guān)系的數(shù)據(jù)有限。美國FDA認(rèn)為，應(yīng)用阿柏西普期間一旦發(fā)生動(dòng)脈血栓，不管程度如何均須停藥^［55］，而貝伐單抗和雷莫蘆單抗只需在嚴(yán)重動(dòng)脈血栓時(shí)停藥^［56］。有的專家認(rèn)為要發(fā)生3~4級(jí)動(dòng)脈血栓，才需停藥。

     對(duì)于應(yīng)用抗VEGF制劑的患者，是否需要預(yù)防靜脈血栓，仍存在爭議。但對(duì)于治療期間出現(xiàn)的靜脈血栓，是否需要停藥因人而異。既往靜脈血栓栓塞病史的患者接受貝伐珠單抗和化療聯(lián)合治療后，可能具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。如果確定患者確實(shí)能從抗VEGF治療中獲益的話，可以同時(shí)在應(yīng)用貝伐單抗或阿柏西普的同時(shí)應(yīng)用抗凝劑。已有研究表明，貝伐單抗聯(lián)用華法林是安全的^［57］。也有的研究認(rèn)為低分子量肝素的安全性更好。

     貝伐單抗還可導(dǎo)致缺血性心血管事件。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌應(yīng)用貝伐單抗聯(lián)合蒽環(huán)類或紫杉醇的患者中，偶有心力衰竭的報(bào)道^［58］。但其他腫瘤患者中并未見心衰的報(bào)道。應(yīng)用瑞格非尼的患者中，也有心肌缺血和心肌梗死的報(bào)道^［59］。對(duì)于需應(yīng)用貝伐單抗和瑞格非尼的患者，是否均需（需要進(jìn)行）LVEF篩查，仍存在爭議。但對(duì)于老年患者、既往心臟病史、既往應(yīng)用蒽環(huán)類藥物的患者，需要評(píng)估LVEF。這些患者也需要在用藥過程中檢測LVEF。在嵌套病例對(duì)照研究中，西妥昔單抗組心衰的發(fā)生率也升高，但具體機(jī)制仍不明確。

     五、老年患者

     老年CRC患者的治療原則與年輕人相同，方案選擇時(shí)，需要綜合考慮年齡、器官功能狀態(tài)、合并癥、藥物特性等。對(duì)于健康或相對(duì)健康的患者，推薦聯(lián)合化療，如FOLFOX^［60］、XELOX^［61］或FOLFIRI^［62］。但是老年患者應(yīng)用FOLFOX或FOLFIRI方案時(shí)粒缺的風(fēng)險(xiǎn)輕度升高，因此常減去5-FU推注部分的劑量。RAS/BRAF突變或右半結(jié)腸RAS/BRAF野生型的患者，一線化療可以加用貝伐單抗^［63］。但≥65歲的患者應(yīng)用貝伐單抗，動(dòng)脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加，故如需應(yīng)用，必須知情同意。既往卒中或冠心病的患者，動(dòng)脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)也增加，可能會(huì)抵消其獲益^［64］。左半結(jié)腸RAS/BRAF野生型的患者，貝伐單抗、西妥昔單抗或帕尼單抗均可應(yīng)用，但要注意相關(guān)毒性。

     對(duì)于虛弱的老年患者，最好采用單藥化療，慎用聯(lián)合化療，如需應(yīng)用，應(yīng)降低起始劑量。單藥化療可以考慮5-FU/LV方案，其毒性更易耐受。單藥卡培他濱的效果與5-FU/LV類似，但清除降低，AUC顯著增加，導(dǎo)致毒性更高。大于70歲的患者應(yīng)用卡培他濱目前無推薦的劑量，MRC FOCUS2研究^［65］推薦的起始劑量為1 000 mg/m²，逐步加量至患者耐受。單藥化療聯(lián)用貝伐單抗時(shí)，≥65歲的患者動(dòng)脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加，必須評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)獲益比，充分知情同意。

     對(duì)于介于健康或虛弱之間的老年患者，取決于醫(yī)生的判斷。不管聯(lián)合化療還是單藥化療，均考慮從低劑量開始，如果耐受的話，逐步加量。

     六、體力狀態(tài)差的患者

     ECOG PS2分的患者，特別是由于腫瘤導(dǎo)致的PS降低的患者，應(yīng)進(jìn)行抗腫瘤治療。不適合高強(qiáng)度化療的患者^［66］，可以應(yīng)用單藥方案，如5-FU/LV方案、卡培他濱、西妥昔單抗或帕尼單抗（RAS野生型）。一線治療中是否加用靶向治療，必須考慮風(fēng)險(xiǎn)獲益比。單藥方案治療進(jìn)展時(shí)，如患者的體力狀況顯著改善，可以考慮聯(lián)合化療加或不加靶向治療，如果患者體力降低，或疾病未進(jìn)展，考慮姑息治療。

     綜上，對(duì)于伴有合并癥或老年CRC患者，雖然高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)目前仍然缺乏，但部分藥物已有相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)研究和案例報(bào)道。對(duì)于這些患者，治療前需進(jìn)行充分而專業(yè)的評(píng)估，充分考慮伴隨疾病對(duì)抗腫瘤方案藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的影響，給予患者個(gè)體化的治療方案。同時(shí)，如何對(duì)伴有合并癥的結(jié)直腸癌患者給予最佳的治療方案，也是今后的前瞻性臨床研究亟待解決的問題。

參考文獻(xiàn)（略）