腦性癱瘓（CP）是早產(chǎn)兒中最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，在1000例活產(chǎn)嬰兒中大約有2-3例患病。腦性癱瘓的一個(gè)常見(jiàn)定義是“一組運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)發(fā)展的永久性疾病，導(dǎo)致活動(dòng)受限，這些疾病歸因于發(fā)育中的胎兒或嬰兒大腦中發(fā)生的非進(jìn)行性紊亂?！?腦癱的臨床表現(xiàn)因合并癥而復(fù)雜化，包括智力障礙（ID），癲癇，視覺(jué)/聽(tīng)覺(jué)障礙，自閉癥譜系障礙和運(yùn)動(dòng)障礙。這些附加特征增加了腦癱的臨床異質(zhì)性并使診斷過(guò)程具有挑戰(zhàn)性。

自1861年Little的原始報(bào)告以來(lái)，一些分類(lèi)系統(tǒng)試圖闡明腦癱的不同臨床表現(xiàn)，雖然發(fā)育早期引起腦損傷的氧氣剝奪被認(rèn)為是主要的病因，但坦率的講由于大腦窒息引起的占當(dāng)前腦癱病例總數(shù)不到10％。根據(jù)運(yùn)動(dòng)障礙，解剖學(xué)分布和功能運(yùn)動(dòng)能力的性質(zhì)和類(lèi)型，業(yè)內(nèi)專(zhuān)家針對(duì)運(yùn)動(dòng)特征進(jìn)行分類(lèi)，促進(jìn)了對(duì)腦癱患者的理解和管理?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為腦癱是一組臨床表現(xiàn)的總稱(chēng)，這些不同的運(yùn)動(dòng)狀況在病因，類(lèi)型，嚴(yán)重程度和相關(guān)特征方面是有差異的的。盡管類(lèi)別很多，但某些腦癱病例無(wú)法準(zhǔn)確分類(lèi)到任何現(xiàn)有的病因類(lèi)別中。

最近的幾項(xiàng)研究有助于解釋某些疑難腦癱潛在的病因，說(shuō)明了遺傳因素在腦癱病因?qū)W中的實(shí)質(zhì)性貢獻(xiàn)。相關(guān)疾病包括先天性代謝缺陷（IEM）和可能以腦癱形式出現(xiàn)的罕見(jiàn)單基因遺傳病，許多遺傳代謝疾病有治療干預(yù)方案，因此，必須及時(shí)準(zhǔn)確診斷出這些疾病。腦癱的其他遺傳性疾病包括各種單基因綜合征，以及染色體和甲基化異常。

全外顯子組（ES）和全基因組測(cè)序（GS）加速了包括神經(jīng)發(fā)育障礙在內(nèi)的許多疾病的遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)。全外顯子組測(cè)序是鑒定新型和已知致病性罕見(jiàn)疾病變異的可靠方法，結(jié)合準(zhǔn)確全面的臨床表型全外顯子組測(cè)序在可能具有單基因神經(jīng)發(fā)育障礙的患者中產(chǎn)生高達(dá)68-89％的陽(yáng)性診斷率。最近，在17個(gè)腦癱病例中8個(gè)不同基因上尋找到9個(gè)發(fā)現(xiàn)了可能的致病變異，證明診斷成功率高達(dá)50％。

我們的研究旨在進(jìn)一步解決和理解腦癱的遺傳原因。我們對(duì)來(lái)自49個(gè)未知病因的非典型腦癱家庭的50個(gè)詳細(xì)臨床表型個(gè)體中應(yīng)用了全外顯子測(cè)序半自動(dòng)生物信息學(xué)分析流程。

結(jié)果

共檢查了49個(gè)患病個(gè)體的家庭。 表1列出了所有49名先證者的主要臨床特征

65%的患者獲得明確的分子診斷，其中28個(gè)患者為已知的疾病基因，四個(gè)為候選新基因（DGKZ, EPHA4, PALM, PLXNA2），17個(gè)為陰性結(jié)果。

治療與干預(yù)

對(duì)于本研究中的許多家庭而言，分子診斷有助于結(jié)束診斷的艱難道路，改進(jìn)遺傳咨詢(xún)以及定向獲取社區(qū)中的服務(wù)和資源，其中8個(gè)患者由于8個(gè)致病基因(GNAO1,CSTB, GCDH, PAK3, TUBB4A, ATP1A3, RANBP2, and TBCK)突變改進(jìn)了臨床治療方案。

1號(hào)患者（致病基因GNAO1）具有嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙表型，對(duì)于藥物治療難以控制的肌張力障礙/運(yùn)動(dòng)過(guò)度危機(jī)，多次延長(zhǎng)ICU入院時(shí)間，如其他患有這種情況的患者文獻(xiàn)所述，這些發(fā)作/運(yùn)動(dòng)最終對(duì)深部腦刺激做出反應(yīng)。2號(hào)患者（致病基因CSTB）、12號(hào)患者（致病基因PAK3）和15號(hào)患者（致病基因TUBB4A，這個(gè)基因游俠之前也診斷過(guò)）因?yàn)槊鞔_分子診斷給予神經(jīng)遞質(zhì)補(bǔ)充。2號(hào)患者（致病基因CSTB）具有額外的運(yùn)動(dòng)障礙，伴有嚴(yán)重的肌陣攣和肌張力障礙。值得注意的是，腦脊液（CSF）水平的多巴胺和5-羥色胺代謝物顯著降低，運(yùn)動(dòng)障礙隨L-多巴/卡比多巴和5-羥色氨酸治療而改善。具有髓鞘形成和基底神經(jīng)節(jié)和小腦萎縮（H-ABC）的15號(hào)患者ACP15（致病基因TUBB4A）對(duì)多巴胺治療反應(yīng)良好，減少肌張力障礙并改善運(yùn)動(dòng)。12號(hào)患者（致病基因PAK3）表現(xiàn)出嚴(yán)重的自傷行為，并且CSF中的多巴胺代謝物水平低。用低劑量左旋多巴/卡比多巴和5-羥色氨酸治療后，自我激勵(lì)行為明顯改善。由14號(hào)患者中的雙等位GCDH突變引起的I型戊二酸尿癥的分子診斷允許啟動(dòng)賴(lài)氨酸和色氨酸限制性飲食、和肉毒堿和硫胺素補(bǔ)充劑。此外，RANBP2缺陷的23號(hào)患者的分子診斷使得能夠啟動(dòng)針對(duì)可能的免疫失調(diào)的主動(dòng)措施（該基因在CD8和免疫系統(tǒng)功能中具有潛在作用）。

討論

腦癱經(jīng)常是基于臨床表現(xiàn)而不是基礎(chǔ)病因?qū)W來(lái)定義，腦癱診斷評(píng)估指南通常不包括常規(guī)基因檢測(cè)，然而，醫(yī)學(xué)中的遺傳評(píng)估正在迅速發(fā)展，以基因組分析為主的新型診斷工具為更加復(fù)雜腦癱的遺傳病因提供了良好的機(jī)會(huì)。特別是在非典型腦癱患者中，包括靶向代謝，組織，染色體微陣列和單基因/基因組研究在內(nèi)的方法非常成功，通過(guò)將全外顯子測(cè)序應(yīng)用于49個(gè)具有非典型腦癱的家庭，我們的工作有助于拓寬對(duì)腦癱復(fù)雜遺傳景觀的理解，整體診斷率達(dá)到65%，并且使相當(dāng)比例的確診患者獲得針對(duì)性干預(yù)與治療。

游俠點(diǎn)評(píng)

之前聽(tīng)?zhēng)孜贿z傳學(xué)前輩討論腦癱患者由于沒(méi)有獲得診斷就送去康復(fù)醫(yī)院康復(fù)，孩子非常痛苦卻沒(méi)有任何效果，其實(shí)在腦癱患者中有相對(duì)比例的患者都是由于遺傳原因所導(dǎo)致，對(duì)這些患者進(jìn)行分子診斷有助于對(duì)癥治療及生育健康二胎