RMPP并無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前普遍接受的觀點是，當(dāng)MP肺炎(MPP)經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素正規(guī)治療7 d以上，仍持續(xù)發(fā)熱，臨床征象和肺部影像學(xué)無明顯改善，甚至加重者，可考慮為RMPP[1]。SMPP指病情進(jìn)展迅速，出現(xiàn)壞死性肺炎，并中－大量胸腔積液甚至發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)者，或伴全身炎性反應(yīng)綜合征、并嚴(yán)重肺外并發(fā)癥等[2]。Miyashita等[3]甚至直接將SMPP定義為出現(xiàn)急性呼吸衰竭等并發(fā)癥的MPP或進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室治療的MPP。

     以上2個定義可以看出，RMPP聚焦在合理使用抗生素后患兒仍持續(xù)發(fā)熱，病情難治，而SMPP則著重于疾病本身的嚴(yán)重程度，如需要機(jī)械通氣、并嚴(yán)重并發(fā)癥等特點。因此，二者既有區(qū)別又有聯(lián)系。一般而言，RMPP患者易出現(xiàn)重癥表現(xiàn)，而SMPP患者經(jīng)規(guī)范的抗MP治療往往效果不佳，故臨床上有時將RMPP與SMPP的概念相混淆或通用。

   支原體是一種無細(xì)胞壁，介于病毒和細(xì)菌之間的病原微生物，其膜表面富含脂質(zhì)相關(guān)膜蛋白(lipid－asso－ciated membrane proteins，LAMPs)，是MP致病的關(guān)鍵因素。LAMPs是一種黏附蛋白，能夠與宿主細(xì)胞表面的受體結(jié)合而錨定于細(xì)胞膜上，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF)－α、白細(xì)胞介素(IL)－1β、IL－6、IL－10、IL－12等多種細(xì)胞因子，并上調(diào)細(xì)胞內(nèi)凋亡相關(guān)蛋白活性，誘導(dǎo)單核－巨噬細(xì)胞等發(fā)生凋亡，導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷或壞死。LAMPs還能影響宿主免疫系統(tǒng)，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生自身抗體，介導(dǎo)免疫所導(dǎo)致的多系統(tǒng)器官損害[4]。

   RMPP患兒常表現(xiàn)更強(qiáng)的細(xì)胞因子反應(yīng)和強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答，使呼吸道上皮損傷嚴(yán)重，并出現(xiàn)自身免疫性損傷、機(jī)體高凝狀態(tài)甚至血栓形成。另外，RMPP的形成還與MP對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥、黏液栓堵塞致支氣管引流不暢、診斷治療不及時、合并其他病原體感染以及個體基礎(chǔ)疾病等多種因素有關(guān)[5]。

   越來越多的臨床研究顯示，全球MP耐藥率呈上升趨勢。日本一項臨床研究顯示，2000年至2006年MP的耐藥率從5%增加至30%[6]。Liu等[7]報道上海地區(qū)2009年MP耐藥率為90%。對北京地區(qū)2008年至2012年耐大環(huán)內(nèi)酯類MP的流行病學(xué)調(diào)查顯示，MP耐藥率逐年上升，2012年已達(dá)97%，明顯高于亞洲其他國家和歐美國家[8]?？傮w來看，目前我國兒童MP的耐藥率>80%。

   MP的耐藥機(jī)制主要包括以下幾個方面[9]：(1)靶位改變：基因突變或甲基化，使支原體的表面抗原發(fā)生變異，從而逃避宿主免疫系統(tǒng)的攻擊，為MP耐藥的主要機(jī)制；(2)主動外排：MP膜成分改變，出現(xiàn)一種能將藥物排出體外，使胞內(nèi)藥物濃度降低的膜蛋白，這也是MP耐藥的主要機(jī)制之一；(3)藥物滅活：某些MP可產(chǎn)生大環(huán)內(nèi)酯類抗生素鈍化酶，破壞大環(huán)內(nèi)酯類抗生素而使其失活。

   盡管MP的耐藥率逐年上升，但多數(shù)觀點認(rèn)為，對體外耐藥的MP感染患者使用大環(huán)內(nèi)酯類依然有效，因為MP感染本身有自限性，且大環(huán)內(nèi)酯類抗生素有減輕機(jī)體免疫炎性反應(yīng)的可能[10]。

RMPP除嚴(yán)重的肺部表現(xiàn)外，還易累及其他系統(tǒng)，甚至引起多器官功能障礙或衰竭。

4.1　呼吸系統(tǒng)

嬰幼兒可出現(xiàn)喘息或呼吸困難；年長兒常劇烈咳嗽，伴胸悶或痰中帶血；少數(shù)患兒可出現(xiàn)呼吸窘迫而死亡。影像學(xué)檢查常提示肺不張、大片肺實變、胸腔積液、壞死性肺炎、肺膿腫，或表現(xiàn)為雙側(cè)彌散性間質(zhì)性肺浸潤。

4.2　神經(jīng)系統(tǒng)

神經(jīng)系統(tǒng)是MP感染常見的肺外表現(xiàn)，如無菌性腦膜炎、腦膜腦炎、急性播散性腦脊髓膜炎、周圍神經(jīng)炎、顱神經(jīng)麻痹、心理障礙等。多在呼吸道癥狀出現(xiàn)1～2周后出現(xiàn)。

4.3　心血管系統(tǒng)

多為心肌損害，也可引起心內(nèi)膜炎及心包炎、血管炎，表現(xiàn)為胸悶、頭暈、心悸、面色蒼白、出冷汗等癥狀。

4.4　皮膚、黏膜

MP感染可出現(xiàn)皮膚黏膜損害，以斑丘疹多見，也可累及口腔、結(jié)膜和泌尿道，表現(xiàn)為水泡、糜爛和潰瘍等。重者表現(xiàn)為斯－瓊綜合征或大皰型多形性紅斑等。

4.5　消化系統(tǒng)

表現(xiàn)為嘔吐、腹痛、腹瀉、肝損害等。其中肝損害較為常見，少數(shù)患兒表現(xiàn)為胰腺炎。

4.6　血液系統(tǒng)

以自身免疫性溶血性貧血常見，其他還有血小板減少性紫癜、傳染性單核細(xì)胞增多癥、再生障礙性貧血、噬血細(xì)胞綜合征、彌散性血管內(nèi)凝血等。

4.7　肌肉骨骼系統(tǒng)

急性MP感染患者可出現(xiàn)非特異性肌痛、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、橫紋肌溶解、脊柱關(guān)節(jié)病等表現(xiàn)。

4.8　其他

尚有泌尿系表現(xiàn)，如腎小球腎炎、IgA腎病及間質(zhì)性腎炎；眼部表現(xiàn)如結(jié)膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎；耳部癥狀包括外耳炎、中耳炎、鼓膜炎等。

   MP感染常引起胸腔積液，這是由于胸膜炎癥滲出和免疫活性物質(zhì)使胸膜毛細(xì)血管通透性增加所致[13,14]。積液量多少不等，性質(zhì)為滲出液，外觀淡黃、微混，WBC常在(300～1 500)×106/L，以單個核細(xì)胞為主，也可以多核細(xì)胞為主，蛋白30～45 g/L，糖一般不低。有的為膿性積液，作者曾診治1例RMPP患兒，胸水外觀膿性，WBC 4.5×109/L，以多個核細(xì)胞為主，糖0.5 mmol/L，但臨床表現(xiàn)及實驗室未找到任何細(xì)菌感染的依據(jù)，且單用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療，病灶完全吸收消散。有專家認(rèn)為，支原體性胸腔積液的這種差異，主要是看患兒的病理損傷是以炎癥滲出為主，還是免疫損傷為主，或者是胸膜毛細(xì)血管通透性增加、血漿漏出為主而異[15]。

    近年來，MP感染導(dǎo)致栓塞的病例報道逐漸增多。Brown等[16]于2008年率先報道了1例6歲MPP病例，突然出現(xiàn)無法解釋的氧需求增加，后來證實發(fā)生了股靜脈血栓和肺栓塞。此后，國內(nèi)外類似的報道越來越多，陸續(xù)見到腦動脈、頸動脈、腎動脈、腘動脈栓塞及下肢靜脈血栓形成的報道，臨床醫(yī)師須引起警惕[17,18]。因此，當(dāng)確診為MP感染的患兒，病情突然惡化，出現(xiàn)下肢腫脹、疼痛，意識障礙、蛋白尿、咯血或呼吸困難等情況時，要警惕血栓形成或栓塞可能，此時應(yīng)行血管造影或行磁共振血管成像以明確。血栓形成的原因是由于MP感染導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，以及免疫機(jī)制引起凝血系統(tǒng)激活所致。MP可刺激機(jī)體釋放各種細(xì)胞因子，造成血管壁損害，活化補(bǔ)體，抗凝血酶－Ⅲ活性下降，凝血和纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)等，導(dǎo)致血栓形成或血栓性的血管閉塞[19]。有專家建議，檢測D－二聚體水平有助于早期發(fā)現(xiàn)患兒的高凝狀態(tài)，預(yù)測血栓形成或栓塞[20]。

   早期診斷對預(yù)防后遺癥的發(fā)生非常關(guān)鍵。RMPP患兒往往起病急，發(fā)熱時間較長，易出現(xiàn)肺內(nèi)及肺外并發(fā)癥。因此，當(dāng)MPP患兒使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素后仍高熱不退，肺部病變重，出現(xiàn)胸腔積液、肺不張、肺壞死或肺膿腫等肺內(nèi)并發(fā)癥，或合并肺外臟器損害時，應(yīng)果斷診斷為RMPP。

    實驗室指標(biāo)方面[21]，由于RMPP往往合并全身炎性反應(yīng)，表現(xiàn)為C－反應(yīng)蛋白明顯升高(>40 mg/L)，且升高的程度與病情呈正相關(guān)；外周血WBC升高(>10.0×109/L)，以中性粒細(xì)胞為主；紅細(xì)胞沉降率明顯增快，血清鐵蛋白、乳酸脫氫酶增高，體內(nèi)高凝狀態(tài)(D－二聚體和纖維蛋白原升高)等。此外，免疫紊亂是RMPP的重要發(fā)病機(jī)制，表現(xiàn)為細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生，如血漿中IL－6、IL－8和TNF－α增多；輔助T淋巴細(xì)胞1/輔助T淋巴細(xì)胞2細(xì)胞功能失衡，CD4＋T淋巴細(xì)胞降低，CD8＋T淋巴細(xì)胞升高，CD4＋/CD8＋比值下降。此外，MP感染后出現(xiàn)B淋巴細(xì)胞活化，分泌IgM、IgG、IgA增多等。這些臨床特征有助于臨床醫(yī)師早期識別并診斷RMPP。

包括抗MP治療、免疫治療、預(yù)防高凝狀態(tài)及支氣管鏡干預(yù)等措施。

8.1　抗MP治療[22,23]

MP因缺少細(xì)胞壁，對β內(nèi)酰胺類抗生素天然耐藥，通常使用抑制蛋白質(zhì)合成的抗生素如大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素、氨基糖甙類及喹諾酮類。

8.1.1　大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

是治療兒童支原體感染的首選藥物。由于阿奇霉素胞內(nèi)濃度高，常作為耐藥MP的首選。阿奇霉素10 mg/(kg·d)，靜脈滴注，用3 d停4 d(重癥用5 d，停4 d)為1個療程，根據(jù)病情使用2～3個療程，但嬰兒用靜脈阿奇霉素要慎重。對支原體血癥為主者可首選紅霉素，20～30 mg/(kg·d)，分3、4次靜脈滴注，療程10～14 d，嚴(yán)重者可適當(dāng)延長。目前國內(nèi)多采用紅霉素與阿奇霉素交替使用的方案，即先給予紅霉素控制支原體血癥，之后改為阿奇霉素鞏固治療，總療程3～4周或更長。停藥依據(jù)臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)及炎性指標(biāo)決定，不宜以肺部病變完全吸收或抗體轉(zhuǎn)陰作為停藥指征。

8.1.2　非大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

如四環(huán)素、利福平、喹諾酮等對MP均有抑制作用。四環(huán)素類因可能使牙齒發(fā)黃或牙釉質(zhì)發(fā)育不良，僅應(yīng)用于8歲以上患兒。喹諾酮類因會對骨骼發(fā)育產(chǎn)生不良影響，18歲以下兒童使用受到限制。因此，對于部分耐藥的RMPP重癥患兒，可權(quán)衡利弊并在家長知情同意的情況下酌情選用。利福平單用對MP抑菌作用弱，可用于阿奇霉素或紅霉素效果不佳患者的聯(lián)合治療。

8.2　混合感染的治療

MP會破壞呼吸道黏膜上皮的完整性，為其他病原的繼發(fā)感染創(chuàng)造條件，故對合并細(xì)菌感染者，常聯(lián)合應(yīng)用敏感抗生素。對合并病毒或真菌感染者，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用相應(yīng)藥物，但須避免盲目或不必要的抗生素聯(lián)用。

8.3　免疫治療

8.3.1　糖皮質(zhì)激素

可阻斷免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制，減輕免疫損傷，縮短病程及減少后遺癥。對存在各種肺內(nèi)外并發(fā)癥的RMPP患兒，在使用有效抗生素的同時，應(yīng)積極給予糖皮質(zhì)激素輔助治療。多數(shù)研究采用甲潑尼龍1～2 mg/(kg·d)，靜脈滴注，療程3～5 d。病情越重，炎性指標(biāo)越高，糖皮質(zhì)激素用量也應(yīng)越大，國外有使用甲潑尼龍沖擊治療取得良好效果的報道[24]。

8.3.2　丙種球蛋白

具有免疫調(diào)節(jié)及免疫替代的雙重作用，在抗感染等常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用，可縮短發(fā)熱時間及住院時間，尤其適用于合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、免疫性溶血性貧血、血小板減少性紫癜等疾病時。一般采用1 g/(kg·d)，靜脈滴注，1～2 d。

8.3.3　免疫調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用

如匹多莫德、胸腺肽等，可提高患兒T淋巴細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)CD4＋ T淋巴細(xì)胞功能，促進(jìn)患兒病情恢復(fù)。

8.4　纖維支氣管鏡的應(yīng)用

RMPP患兒常并呼吸道黏液阻塞、肺不張等，早期行支氣管鏡清理呼吸道分泌物與痰栓，進(jìn)行支氣管肺泡灌洗治療，對減輕高熱等癥狀、促進(jìn)肺復(fù)張、減少后遺癥的發(fā)生有重要作用。作者對200余例RMPP患兒進(jìn)行支氣管鏡灌洗治療后發(fā)現(xiàn)，患兒發(fā)熱咳嗽癥狀明顯減輕，肺部陰影吸收時間及住院時間顯著縮短。

8.5　重視高凝狀態(tài)的治療

對于D－二聚體明顯升高者，即使無栓塞的臨床表現(xiàn)，也應(yīng)給予小劑量肝素抗凝治療，預(yù)防血栓形成或栓塞。

   一部分RMPP在急性期后可出現(xiàn)反復(fù)呼吸道感染、慢性咳嗽及哮喘，也可導(dǎo)致感染后閉塞性細(xì)支氣管炎、單側(cè)透明肺、閉塞性細(xì)支氣管炎、肺纖維化等，遺留肺結(jié)構(gòu)或肺損害，需進(jìn)行長期隨訪。

   兒童RMPP病例已越來越多，這與體內(nèi)強(qiáng)烈的免疫損傷、MP耐藥、機(jī)體高凝狀態(tài)、診斷治療不及時等多種因素有關(guān)。RMPP除嚴(yán)重的肺部表現(xiàn)外，還容易累及其他系統(tǒng)，甚至引起多器官功能障礙。根據(jù)MPP患兒在使用大環(huán)內(nèi)酯類后仍高熱不退，出現(xiàn)肺內(nèi)外并發(fā)癥及相應(yīng)的炎性指標(biāo)盡早診斷非常關(guān)鍵。治療措施包括抗MP治療，免疫治療，預(yù)防高凝狀態(tài)以及支氣管鏡干預(yù)等，以減少并發(fā)癥或后遺癥的發(fā)生，這些均應(yīng)引起兒科醫(yī)師的重視。