吸煙導(dǎo)致DNA突變的幾種機(jī)制

研究人員：

英國(guó)劍橋大學(xué)韋爾科姆基金會(huì)桑格學(xué)院研究所

美國(guó)洛斯阿拉莫斯國(guó)家實(shí)驗(yàn)室

發(fā)表時(shí)間：

2016.3.3

論文題目：

    《Mutationalsignatures associated with tobacco smoking in human cancer》

期刊名稱：

       《Science》

癌癥類型：

       Lung cancer, larynx cancer,naso/oro/hypopharynx cancer, oral/nasal cavities cancer, esophagus cancer,bladder cancer, liver cancer, stomach cancer, bone marrow cancer, ovary cancer,uterine cervix cancer, kidney cancer, pancreas cancer, colorectum cancer

研究進(jìn)展：

1、過去研究顯示，吸煙會(huì)提高17種癌癥的患病風(fēng)險(xiǎn)，但是對(duì)于吸煙引起癌癥的具體機(jī)制不清楚。

2、已知在somatic cell的基因組中，每一個(gè)造成突變的生物過程都會(huì)留下一個(gè)特征的突變標(biāo)簽。

研究手段：

全外顯子組測(cè)序（4633份樣本）

全基因組測(cè)序（610份樣本）

研究樣品：

5243份與吸煙相關(guān)的癌癥的樣本（2490份吸煙，1063份終生不吸煙，1691份介于吸煙與不吸煙間）

分析要點(diǎn)：

1、先通過外顯子或全基因組數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)許多突變標(biāo)簽，然后再統(tǒng)計(jì)每類癌癥中由每種突變標(biāo)簽導(dǎo)致的突變數(shù)目。

2、在吸煙與不吸煙者間比較堿基替換、indels、基因組重排數(shù)據(jù)，揭示吸煙導(dǎo)致的DNA損害過程和導(dǎo)致這些突變產(chǎn)生的不同機(jī)制。

 分析結(jié)果：

1、通過全外顯子組和全基因組數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)超過30種堿基替換突變標(biāo)簽，其中突變標(biāo)簽2，4，5，13，16是不同的，分別為：

    （1）突變標(biāo)簽4代表DNA直接接觸煙草煙霧受到的損傷，主要存在于患者的肺、喉、口腔中。

    （2）突變標(biāo)簽5存在于所有細(xì)胞中，有規(guī)律地觸發(fā)突變，與吸煙者突變?cè)龆嘤嘘P(guān)。

    （3）突變標(biāo)簽2和13發(fā)生在多種癌癥中，可能與炎癥的發(fā)生有關(guān)。

    （4）突變標(biāo)簽16僅存在肝癌患者中，吸煙患者比不吸煙患者更高。

2、在吸煙與不吸煙者間比較堿基替換、indels、基因組重排數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)：

（1）堿基替換：

    1）整體上看，吸煙者突變比不吸煙者多。

    2）單個(gè)癌癥類型來說：肺腺癌、喉癌、肝癌、腎癌中，吸煙者突變比非吸煙者多。

       （2）indels：肺腺癌、肝癌中，吸煙者突變比非吸煙者多。

        （3）Copy number：肺腺癌的吸煙患者比非吸煙患者更多，其他類型癌癥患者沒有不同。

3、發(fā)現(xiàn)肺癌中觀察到的突變率最高，但身體其他部分的腫瘤中也包含這些與吸煙相關(guān)的突變。

4、每天吸一包煙導(dǎo)致每個(gè)肺細(xì)胞每年出現(xiàn)150個(gè)突變，喉部97個(gè)突變，咽部39個(gè)突變，口腔23個(gè)突變，膀胱18個(gè)突變，肝臟6個(gè)突變。

研究意義：

1、提供吸煙致癌的新見解，揭示了煙草煙霧引起致癌突變的不同機(jī)制。

2、提供了吸煙數(shù)量與腫瘤DNA中突變數(shù)量之間的直接關(guān)聯(lián)。

3、能真正地觀察和量化吸煙導(dǎo)致的DNA中的分子變化。