近日，首例基因編輯嬰兒的輿論報(bào)道引發(fā)了廣泛的倫理討論，但是對(duì)CCR5基因的生理免疫功能討論甚少，本文簡(jiǎn)述一下CCR5基因的功能并探討與愛(ài)滋病和腫瘤的關(guān)系。

人體中有一類(lèi)白細(xì)胞趨化因子(Chemokines)及相應(yīng)的細(xì)胞受體，它們參與白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的免疫調(diào)控。至今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)45個(gè)趨化因子和20個(gè)以上的受體，而受體又分類(lèi)為C，CC，CXC和CX3C四類(lèi)(1)。CCR5是趨化因子受體這一家族中的活躍者。這一系統(tǒng)不僅與免疫反應(yīng)，炎癥和病毒感染有關(guān)，也與腫瘤的發(fā)生與擴(kuò)散有關(guān)。

CCR5受體有三個(gè)配體，即CCL3,CCL4,CCL5. 此受體參吸引白細(xì)胞趨于炎癥部位，對(duì)招集巨噬細(xì)胞，單核細(xì)胞和T細(xì)胞進(jìn)入炎癥區(qū)域也起到重要作用。臨床上可以見(jiàn)到CCR5變異體，即CCR5基因中32對(duì)堿基缺失的單倍體和雙倍體(2)，前者減少了細(xì)胞膜的表達(dá)，后者CCR5 蛋白沉積在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，完全無(wú)功能。

早在1996年就發(fā)現(xiàn)CCR5是愛(ài)滋病毒(HIV-1)進(jìn)入細(xì)胞的兩個(gè)受體之一，雖然知道HIV病毒利用了CCR5受體進(jìn)入細(xì)胞，感染細(xì)胞，但是阻斷CCR5是否可以阻止HIV感染呢？

90年代末期，歐美一些生物藥企研發(fā)了特異性CCR5抑制劑，比如Vicriviroc(SCH 417690)，我也參與了先苓保雅公司的該藥研發(fā)過(guò)程。雖然理論上認(rèn)為, 在HlV病毒進(jìn)入細(xì)胞前進(jìn)行干預(yù)，有利于其他藥物在細(xì)胞外將其滅殺，但是臨床試驗(yàn)的結(jié)果未能驗(yàn)證其協(xié)同抗HIV作用，也即未能達(dá)到臨床試驗(yàn)的預(yù)期終點(diǎn)。之后其他公司的CCR5抑制劑也逐一相繼失利，說(shuō)明僅僅阻斷CCR5受體，HIV 病毒仍然可能利用另一個(gè)受體CXCR4進(jìn)入細(xì)胞。CCR5和CXCR4受體同屬于跨瞙G蛋白家族中的成員，依據(jù)受體可以分為R5, X4或R5/X4 HIV 三種類(lèi)型的病毒(3)。所以人體即使去除CCR5基因，也不能完全阻止和預(yù)防愛(ài)滋病毒的感染。

在小鼠與人體的研究表明，CCR5受體激活促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)、血管生成和轉(zhuǎn)移；而使用CCR5 受體抑制劑，可以限制腫瘤的生長(zhǎng)，比如目前正在進(jìn)行的Keytruda與Vicriviroc臨床試驗(yàn)，用于治療結(jié)直腸癌，而Vicriviroc就是CCR5特異性抑制劑(https:///ct2/show/NCT03631407)。另一些研究表明CCR5激活可以導(dǎo)致抗原呈現(xiàn)細(xì)胞APC細(xì)胞膜中CD80, CD86, MHC-ll水平的提高(4)。某些CD4 , CD8 T 細(xì)胞表達(dá)CCR5可以達(dá)到增強(qiáng)抗腫瘤作用，所以CCR5 在腫瘤治療中的意義尚無(wú)明確定論。 

CCR5在多種細(xì)胞中表達(dá)，包括巨噬細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞，T細(xì)胞，上皮和內(nèi)皮細(xì)胞，血管平滑肌細(xì)胞，纖維母細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞，神經(jīng)細(xì)胞以及星狀細(xì)胞。在腫瘤組織中，CCR5表達(dá)水平增高，是腎癌，乳腺癌，前列腺癌，宮頸癌，肺癌以及卵巢癌愈后不良的生物指標(biāo)。

如果去除了CCR5 基因，那么家族中其他趨化因子受體是否可以替代其在T細(xì)胞中的功能? 這個(gè)問(wèn)題有點(diǎn)懸浮。體外實(shí)驗(yàn)表明趨化因子這一系統(tǒng)具有復(fù)雜的重疊性，CCL3和CCL5也可以是CCR1的配體，而CCR1也表達(dá)在效應(yīng)T細(xì)胞和輔助T細(xì)胞膜上。雖然不能十分肯定地排除CCR1參與輔助T細(xì)胞依賴(lài)性CD8 細(xì)胞的激活過(guò)程，但是通過(guò)抑制皮下腫瘤表達(dá)CCL5的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)這一過(guò)程僅依賴(lài)CCR5而非CCR1，意味著CCR1不能取代CCR5，同時(shí)也表明體內(nèi)趨化因子受體的功能是獨(dú)特的(5)。

鑒于CCR5參與T細(xì)胞的激活過(guò)程，是否可以追問(wèn)一句CCR5可能參與了腫瘤的免疫監(jiān)督過(guò)程？已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CCR5缺陷可以加速發(fā)生3-甲基膽蒽(3-methycholantrene)誘發(fā)的肉瘤，但是對(duì)小鼠乳腺癌的發(fā)生卻沒(méi)有明顯的影響(4)。研究表明CCR5可能參與了T細(xì)胞負(fù)性選擇過(guò)程，當(dāng)小鼠表達(dá)CCR5正常時(shí)，TLR9激動(dòng)劑可以抑制野生型小鼠乳腺癌的發(fā)生，同時(shí)可以加強(qiáng)TLR3激動(dòng)劑與化療的抗癌作用(4)。新近的研究發(fā)現(xiàn)CCR5參與多種腫瘤的擴(kuò)散，尤其是胰腺癌的轉(zhuǎn)移與外周侵犯過(guò)程(6)。免疫組化試驗(yàn)證實(shí)胰腺癌的胰腺上皮細(xì)胞中CCR5/CCL5含量增高，抑制CCR5可以抑制腫瘤的擴(kuò)散。

這些研究說(shuō)明CCR5和它的配體可能參與了T細(xì)胞的激活過(guò)程，也可能參與了上皮細(xì)胞的惡性病變的增生過(guò)程，其復(fù)雜性遠(yuǎn)遠(yuǎn)未能在人類(lèi)掌控之下。所以去除CCR5基因既不可能預(yù)防愛(ài)滋病感染，又可能影響正常的免疫細(xì)胞功能，是科學(xué)與技術(shù)尚未進(jìn)入完善階段的失理智行為。

1. Carlos Eduardo Coral de Oliveira et al:  CC Chemokine Receptor 5: The Interface of Host Immunity and Cancer .Hindawi Publishing Corporation. http://dx./10.1155/2014/126954

2. M. Chelli andM. Alizon, “Determinants of the trans-dominant negative effect of truncated forms of the CCR5 chemokine

receptor,” Journal of Biological Chemistry, vol. 276, no. 50, pp. 46975–46982, 2001.

3. Idemyor V (2005). 'Human immunodeficiency virus (HIV) entry inhibitors (CCR5 specific blockers) in development: are they the next novel therapies?'. HIV Clin Trials. 6 (5): 272–7.

4. Alicia González-Martín, Emilia Mira and Santos Ma?e: CCR5 in cancer immunotherapy：More than an “attractive” receptor for T cells, OncoImmunology 1:1, 106-108, 2012

5.  A. Mantovani, “The chemokine system: redundancy for robust outputs,” Immunology Today, vol. 20, no. 6, pp. 254–257, 1999.

6. Santosh Kumar Singh et al., CCR5/CCL5 axis interaction promotes migratory and

invasiveness of pancreatic cancer cells. SCienTifiC Reports，(2018) 8:1323