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幾十年以來(lái)，我們都是一直在使用抗生素來(lái)治療結(jié)核病（TB）。但導(dǎo)致這種疾病的微生物——結(jié)核分枝桿菌已出現(xiàn)了“反擊”。當(dāng)遇到現(xiàn)有藥物（如利福霉素）時(shí)，該細(xì)菌通常會(huì)發(fā)生變異，并對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性。如今，利福霉素的耐藥性正在穩(wěn)步上升，這給試圖對(duì)抗結(jié)核病的醫(yī)生提出了難題。

根據(jù)美國(guó)洛克菲勒大學(xué)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究，大自然或許能為我們提供解決方案：土壤中發(fā)現(xiàn)的一種天然抗生素可以消滅突變的分枝桿菌。該研究近日已發(fā)表在《Nature Communications》上。

大自然的抗生素

利福霉素（簡(jiǎn)稱Rif）靶向細(xì)菌RNA聚合酶（RNAP）并廣泛用于治療感染，包括結(jié)核病。RNAP是一種對(duì)于細(xì)菌生存至關(guān)重要的酶。當(dāng)編碼RNAP的基因突變時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生抗性，即使微小的遺傳變化也可以阻止Rif與RNAP結(jié)合，并阻礙其功能。

為了避免抗生素耐藥性，研究人員需要一種類似Rif的藥物，即使在存在突變的情況下也能與RNAP結(jié)合。通常許多科學(xué)家會(huì)選擇在實(shí)驗(yàn)室中合成這類分子，但是Sean F. Brady教授卻將目光轉(zhuǎn)向大自然。

Sean F. Brady

他說(shuō)：“利福霉素由一種細(xì)菌天然產(chǎn)生得。所以我想尋找大自然是否也制造了Rif的類似物，即看起來(lái)像利福霉素但卻稍有不同的分子?！?/p>

為了鑒定這種物質(zhì)，Brady實(shí)驗(yàn)室對(duì)采集自全美國(guó)各地的土壤樣本中的微生物進(jìn)行了基因測(cè)序。他們希望找到與Rif基因相關(guān)的抗生素，但是具備很小的變異使它們能與突變的RNAP結(jié)合。

研究人員在土壤樣本中發(fā)現(xiàn)了一組天然抗生素，名為kanglemycin（簡(jiǎn)稱kang），kang與利福霉素共用大部分基因。此外，博士后研究員James Peek的分析表明，這些抗生素能夠?qū)鼓切?duì)Rif沒(méi)有反應(yīng)的細(xì)菌。

Brady推測(cè)，kang可能是在應(yīng)對(duì)類似醫(yī)院環(huán)境進(jìn)化壓力的過(guò)程中出現(xiàn)的。在臨床環(huán)境中，細(xì)菌通過(guò)不斷發(fā)展的保護(hù)性突變以對(duì)抗生素的攻擊做出反應(yīng)。魔高一尺道高一丈，反過(guò)來(lái)，研究人員也會(huì)開(kāi)發(fā)出更強(qiáng)大的抗生素。隨著時(shí)間推移，細(xì)菌又會(huì)進(jìn)一步發(fā)生突變來(lái)逃避新的攻擊，如此這般周而復(fù)始。Brady認(rèn)為，在自然界中，細(xì)菌和抗生素也可能是以類似的“軍備競(jìng)賽”方式存在的。

土壤中的細(xì)菌相互競(jìng)爭(zhēng)。某種細(xì)菌能脫穎而出的途徑就是產(chǎn)生像Rif這樣的毒素，它們可以作為天然抗生素。與醫(yī)院中的細(xì)菌一樣，土壤中的細(xì)菌也會(huì)以突變的方式來(lái)應(yīng)對(duì)這種威脅，這些突變會(huì)帶來(lái)針對(duì)毒素的抗性。但隨著時(shí)間的推移，處于競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系的細(xì)菌也會(huì)突變，產(chǎn)生更強(qiáng)的抗生素。Brady推測(cè)，kang或許就是這種競(jìng)爭(zhēng)的產(chǎn)物。

他說(shuō)：“天然抗生素很可能面臨著與臨床環(huán)境中相同的選擇壓力。如果情況的確如此，那我們就能找到利福霉素的類似物，就像kang一樣來(lái)應(yīng)對(duì)抗生素耐藥性?！?/p>

一個(gè)有用的聚合酶“口袋”

為了弄清楚是什么使這些新發(fā)現(xiàn)的抗生素能夠有效應(yīng)對(duì)突變的結(jié)核菌株，研究團(tuán)隊(duì)分析了它們的結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)，盡管kang類似利福霉素，但是它擁有幾個(gè)獨(dú)特的特性，包括附在核心結(jié)構(gòu)上的一種額外的糖和一種額外的酸。研究人員發(fā)現(xiàn)，這些微小的纖維賦予了這種分子一種新的結(jié)合和干擾RNAP的方式，使kang能靶向不受Rif影響的細(xì)菌。