研究人群

在我們研究中心，所有接受ECMO的患者都前瞻性地登記注冊在ECMO數(shù)據(jù)庫中。該數(shù)據(jù)庫包括患者的基本數(shù)據(jù)、ECMO啟動(dòng)的詳細(xì)信息、期間的并發(fā)癥以及院內(nèi)預(yù)后。我們從數(shù)據(jù)庫中篩選出因各種原因?qū)е碌碾y治性休克且接受過ECMO治療的患者，年齡在20歲（包含20歲）以上，時(shí)間從2005年1月—2012年8月。排除V-V ECMO在外。有339例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中71例（20.9%）接受過ECMO治療感染性休克，是主要的研究對象。剩下的268例（79.1%）中，253例接受ECMO治療心源性休克（74.6%）的患者作為對照組。為保持研究群體的同質(zhì)性，排除15例（4.4%），這些都是因低血容量性休克或其他原因而接受ECMO治療的患者。

該研究得到了研究中心倫理委員會(huì)和韓國漢城阿桑醫(yī)學(xué)中心委員會(huì)的批準(zhǔn)。鑒于這是一項(xiàng)回顧性研究，可放棄獲得患者的知情同意權(quán)。

ECMO啟動(dòng)與管理

嚴(yán)重膿毒血癥定義為繼發(fā)于感染的急性器官功能障礙。感染性休克定義為嚴(yán)重膿毒血癥伴低血壓，且不能通過液體復(fù)蘇逆轉(zhuǎn)。當(dāng)患者被診斷為感染性休克，主要用沖擊性液體、足量抗生素和血管活性藥物治療。V-A ECMO的應(yīng)用僅限于用上述傳統(tǒng)治療仍持續(xù)循環(huán)衰竭的患者。當(dāng)主治醫(yī)師呼叫ECMO團(tuán)隊(duì)時(shí)，ECMO團(tuán)隊(duì)值班的心血管外科醫(yī)生決定是否啟動(dòng)ECMO，如果是的話，此后，他將負(fù)責(zé)管理該病人。所有患者均行外周插管；所有患者均采用同側(cè)股動(dòng)脈作為動(dòng)脈插管途徑。同側(cè)股靜脈、頸內(nèi)靜脈或者二者同時(shí)均被用作靜脈插管途徑，分別為65例（91.7%）、2例（2.8%）和4例（5.6%）。在大多數(shù)情況下，動(dòng)脈和靜脈插管可以使用SELDIGER技術(shù)經(jīng)皮下植入，但在有些情況下，不得不切開。14-21F動(dòng)脈套管或17-28 F靜脈引流套管的使用取決于患者個(gè)體的體表面積。ECMO系統(tǒng)包括一個(gè)離心泵，一個(gè)帶整體熱交換器的中空纖維膜氧合器以及一條肝素涂層的回路。正在使用的ECMO系統(tǒng)有三種類型：CAPIOX緊急旁路系統(tǒng)（Teluo，東京，日本），永久生命支持系統(tǒng)（MaCubet，爾林根，德國），和Bio-Consol560系統(tǒng)（美敦力，明尼阿波利斯，Minn）。

插管前，靜脈注射肝素50～100U／kg；隨后持續(xù)靜脈輸注肝素，以保持ACT 在180-200s。對有出血傾向的病人，可給予甲磺酸納法莫司特（Futhan，ToriiPharmaceuticial，東京，日本）替代肝素作抗凝劑，這有賴于醫(yī)生的判斷。一條保證遠(yuǎn)側(cè)肢體灌注的順行灌注導(dǎo)管常規(guī)插入動(dòng)脈遠(yuǎn)端的插管部位，患肢足背和脛后動(dòng)脈的血流用便攜式多普勒來評估。

如果患肢出現(xiàn)缺血性損傷的征象，動(dòng)脈插管重新放置到另一側(cè)的股動(dòng)脈。調(diào)節(jié)ECMO流量至維持心臟指數(shù)≥2.4L/min /m2。在維持平均動(dòng)脈壓60-70mmHg方面，血管收縮劑如血管加壓素優(yōu)于正性肌力藥。輸注血制品，維持HCT30%-35%，血小板≥10萬/mm3 。

ECMO撤機(jī)時(shí)機(jī)的參數(shù)：

平均動(dòng)脈壓增加，脈搏增加，中心靜脈壓和/或肺動(dòng)脈壓降低。當(dāng)超聲心動(dòng)圖顯示心室充盈充分，ECMO流量維持心臟指數(shù)為1L/min／m 2，時(shí)，射血分?jǐn)?shù)≥30%—35%，開始撤機(jī)。逐漸減少ECMO流量時(shí)需對一些血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行評估。如果病人在ECMO流量0.5L/min下保持循環(huán)穩(wěn)定達(dá)30分鐘以上，就可以進(jìn)行床邊撤機(jī)了。成功撤機(jī)的標(biāo)準(zhǔn)是：撤機(jī)后存活至少48小時(shí)。

數(shù)據(jù)采集與統(tǒng)計(jì)分析

根據(jù)ECMO數(shù)據(jù)庫中的有效數(shù)據(jù)，使用回顧性醫(yī)學(xué)圖表回顧檢索到以下數(shù)據(jù)：ECMO開始植入時(shí)的膿毒癥相關(guān)器官衰竭評估評分（SOFA）、有關(guān)致病微生物和使用抗生素的數(shù)據(jù)、以及實(shí)驗(yàn)室血樣檢查結(jié)果（全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、生化、血?dú)夥治?、血乳酸等），同時(shí)采取了ECMO啟動(dòng)前的血樣。

分類變量以數(shù)字和百分位數(shù)表示，使用ⅹ2和Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。連續(xù)變量經(jīng)Shapiro–Wilk正態(tài)檢驗(yàn)后，對符合正態(tài)分布的變量用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并采用t檢驗(yàn)分析；對不符合正態(tài)分布的變量用中值和四分位數(shù)（IQR）表示，并采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)分析。生存曲線用卡普蘭-梅爾法繪制，生存率用log-rank檢驗(yàn)分析，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)分析軟件為spss 18.0和r統(tǒng)計(jì)軟件3.3.3="">

基本情況

年齡為56.0±12.3年?；厩闆r，包括SOFA評分、循環(huán)和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)，詳見表1。存活組的平均SOFA評分略低于非存活組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（18[IQR,13.0-20.0] vs [19.0[IQR,15.0-22.0],P=0.42）。實(shí)驗(yàn)室參數(shù)中，非存活組的血乳酸水平顯著升高(11.6[IQR,7.5-15.0]mmol/L vs 5.8[IQR,4.3-5.9]mmol/L,p=0.036)；而血小板計(jì)數(shù)較低（37.0[IQR，22.0-88.0] vs 59.0[IQR，38.0～90.0]，P=0.16），總膽紅素水平偏高（5.4（IQR，1.6～13.0]vs 2.6 [IQR，1.7～3.3] mg/dL,P＝0.35），均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

有關(guān)感染部位和病原體類型的數(shù)據(jù)見表2。最常見的感染部位是肺，占70%。30例患者（42.9%）的血培養(yǎng)為陽性，皆為非存活組。最常見的病原體是鮑曼不動(dòng)桿菌，其次是葡萄球菌屬和銅綠假單胞菌。兩組之間病原微生物的分布有所差異，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是因?yàn)榇婊罱M樣本量太小的緣故。

表3是與ECMO管理相關(guān)的變量。靜脈注射糖皮質(zhì)激素18例（25.4%）。ECMO術(shù)后6小時(shí)乳酸水平，非存活組顯著升高（15.0[IQR，11.1-15.0]vs5.2[IQR，4.7-5.4]，P=0.002）。存活組接受ECLS的時(shí)間比非存活組長（179.3，[ IQR，122.3-190.2]小時(shí)vs26.4 [ IQR，12.7～56.9]小時(shí)，P=0.006）。

感染性休克患者與心源性休克患者的療效比較

71例接受V-A ECMO治療的難治性感染性休克患者，其中11例（15.5%）成功撤機(jī)，運(yùn)轉(zhuǎn)天數(shù)7.9（IQR，6.3-10.2）天，在這些患者中，只有5例（7%）存活至出院（圖1）。最終，院內(nèi)死亡率為93%（66/71）,30天、60天和90天的死亡率分別為87.3%、91.5%和93%。發(fā)現(xiàn)1例患者的術(shù)側(cè)肢體顏色改變，原因是ECMO開始時(shí)未采用順行灌注管保證遠(yuǎn)側(cè)肢體的灌注，發(fā)現(xiàn)后立即開始灌注。在這5個(gè)出院幸存者中，未接到遠(yuǎn)期殘疾的報(bào)告。

將同一研究期間的253例接受V-A ECMO治療的心源性休克患者，作為對照組（表E1）。其中115例（45.5%）成功撤機(jī)，比例明顯高于感染性休克組（表E2）。非感染性休克患者的出院生存率是28.9%，也顯著高于感染性休克患者（表E2）。圖2顯示，感染性休克患者的總生存率低于心源性休克患者（P＜0.001）。

FIGURE 1. Flow chart of the outcomes of VA ECMO in septic shock patients.VA, Venoarterial; ECMO, extracorporeal membrane oxygenation.

FIGURE 2. Overall survival of the septic shock patients receiving venoarterial extracorporealmembrane oxygenation (ECMO) versus that of the cardiogenic shock patientsreceiving venoarterial ECMO.

多項(xiàng)研究已證實(shí)V-A ECMO對新生兒和兒童的難治性感染休克的治療是有效的。據(jù)報(bào)道，V-A ECMO治療難治性感染休克的患者中，有87%的新生兒和74%的兒童存活至出院。鑒于如此高的生存率，美國危重病醫(yī)學(xué)指南與體外醫(yī)學(xué)院生命支持組織目前推薦，V-AECMO作為小兒對常規(guī)治療無效的難治性感染性休克的治療手段。相比之下，成人接受V-A ECMO治療難治性感染性休克的死亡率相對較高，報(bào)道結(jié)果也不一樣。Brechot 等對14例成人患者進(jìn)行了分析（這些患者因感染性休克導(dǎo)致循環(huán)障礙而接受V-A ECMO治療），發(fā)現(xiàn)院內(nèi)死亡率為29%。然而，他們排除了研究中心功能受益的病人，這種有偏頗的結(jié)果可能不能準(zhǔn)確地代表真實(shí)世界的情況，因?yàn)楦腥拘孕菘说难鲃?dòng)力學(xué)是變化多端的。年齡較大的兒童和成年人通常處于高動(dòng)力狀態(tài)，心輸出量大，而嬰兒和年幼的兒童通常有心血管功能障礙。更何況，把V-AECMO僅限于用在難治性感染性休克合并心血管功能障礙的患者是不現(xiàn)實(shí)的，因?yàn)閂-A ECMO只是作為一個(gè)終極手段而已。事實(shí)上，黃等和Park等的研究都報(bào)告了較高的院內(nèi)死亡率。在本研究中，71例接受V-A ECMO治療難治性感染性休克的患者中，院內(nèi)死亡率為93%，高于其他研究。這些不好的結(jié)果可以用下面的事實(shí)來解釋。

首先，我們不能排除高動(dòng)力感染性休克患者，這些患者預(yù)后可能更差。第二，一半以上的患者（37/71人；52.1%）有肝硬化，包括肝移植史。盡管肝硬化不能在統(tǒng)計(jì)學(xué)上確認(rèn)為死亡的危險(xiǎn)因素，因?yàn)槿鄙俦硎酒鋰?yán)重性的參數(shù)，但是如此高比例的肝硬化合并癥無疑是與高死亡率相關(guān)的。相對較高的SOFA評分（18.2±4.0）也可能與本研究不好的結(jié)果相關(guān)。

一些研究者報(bào)道了V-A ECMO對60歲及以上感染性休克患者的療效不好的結(jié)果，并建議在兒科經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上采用中央型ECMO。理論上，中央型ECMO要優(yōu)于外周ECMO，但是，很多醫(yī)生不愿意使用，原因是其創(chuàng)傷大以及嚴(yán)重的并發(fā)癥。在現(xiàn)實(shí)中，中央型插管無疑是非常有挑戰(zhàn)性的，要求嚴(yán)格的無菌操作以及剖胸手術(shù)，特別是在循環(huán)不穩(wěn)定的情況下。在本研究中，所有患者都是進(jìn)行外周插管的，與其他研究中一樣。

在本研究中，ECMO后 6小時(shí)的動(dòng)脈乳酸水平是唯一與院內(nèi)死亡率顯著相關(guān)的重要因素。其他研究中表明，嚴(yán)重膿毒癥及感染性休克患者的預(yù)后與早期乳酸清除率相關(guān)。在本研究中，早期乳酸清除率也可能是預(yù)示著預(yù)后的指標(biāo)，或與治療的充分性相關(guān)。當(dāng)我們從ECMO數(shù)據(jù)庫中提取出感染性休克，排除其他類型休克的病人數(shù)據(jù)出來并分析后，發(fā)現(xiàn)術(shù)前動(dòng)脈乳酸水平是V-A ECMO預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。這表明動(dòng)脈乳酸水平可能有助于我們決定何時(shí)開始ECSL。

最近，ICU處于警覺狀態(tài)，因發(fā)現(xiàn)耐藥性在3代或3代以上抗生素的革蘭陰性菌。格蘭陰性菌感染常與最初的抗生素治療不恰當(dāng)有關(guān)，最終可能導(dǎo)致多重耐藥菌和醫(yī)院死亡率增加。在本研究中，也發(fā)現(xiàn)了革蘭陰性菌感染有一定的趨勢，即非存活者的格蘭陰性菌感染多于存活者（20%：62.1%；P＝0.055），盡管無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能是樣本量小的原因。

從成本的角度看，本研究平均花費(fèi)6168美元（4791美元用于ECMO啟動(dòng)，每天496美元用于ECMO維護(hù)）用于ECMO。大約80%的花費(fèi)可能是國家醫(yī)保制度出，個(gè)人自費(fèi)可能不多，但社會(huì)花費(fèi)成本巨大。這有可能進(jìn)一步加大對ECMO治療感染性休克的可行性的質(zhì)疑。

本研究存在一定的局限性。首先，很難獲取強(qiáng)有效的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)效果，原因是與其他研究相比，本研究中存活組與非存活組兩組間樣本量嚴(yán)重失衡，盡管研究總樣本量不小。其次，缺乏啟動(dòng)ECMO的確切方案或具體指南，很難正確把握啟動(dòng)ECMO支持的時(shí)機(jī)。本研究中ECMO治療感染性休克的臨床結(jié)果可能比其他臨床中心的要差。是因?yàn)殡S著終末器官衰竭的進(jìn)展，對不同患者實(shí)施ECMO政策也是多樣性的，如肝移植患者。

從撤機(jī)成功率和出院生存率來看，V-A ECMO對難治性感染性休克患者的療效是比較差的。ECMO前和后的動(dòng)脈乳酸水平升高可能與較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)率有關(guān)，尚需進(jìn)一步的大規(guī)模研究來證實(shí)V-AECMO是否在成人感染性休克患者的治療中起作用。