蔡修宇

副主任醫(yī)師，副教授，腫瘤學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師

中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院 副主任醫(yī)師
廣州市中青年腫瘤醫(yī)師論壇 主席
廣東省胸部疾病學(xué)會(huì)免疫治療專業(yè)委員會(huì) 候任主任委員
廣東省保健協(xié)會(huì)腫瘤防治專業(yè)委員會(huì) 秘書長(zhǎng)
CSCO Young中國(guó)臨床腫瘤青年委員會(huì) 常委
JCO(ASCO美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)官方雜志)中文版 審稿人
美國(guó)MD Anderson癌癥中心GAP大會(huì)，世界肺癌大會(huì)(WCLC) 等多次口頭報(bào)告
第一作者論文被NCCN指南收錄為2B類證據(jù)
2017CSCO中國(guó)臨床腫瘤進(jìn)展頭頸部腫瘤 編寫組組長(zhǎng)
2018NCCN/SITC ASCO NCCN免疫治療毒性處理指南 生存者指南主譯
2017CSCO 全國(guó)35歲以下最具潛力青年腫瘤醫(yī)生

蔡修宇教授：小細(xì)胞肺癌（SCLC）的重磅研究有IMpower133研究，該研究采用atezolizumab 卡鉑 依托泊苷對(duì)比卡鉑 依托泊苷，中期分析結(jié)果顯示免疫聯(lián)合化療較傳統(tǒng)化療可使PFS延長(zhǎng)1個(gè)月，OS延長(zhǎng)2個(gè)月，結(jié)果雖然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但并不甚理想，推測(cè)與PD1和PD-L1抗體療效差別有關(guān)。從ORR數(shù)據(jù)分析，atezolizumab在SCLC的有效率6%左右，納武利尤單抗和帕博利珠單抗12%-33%，PD1單抗的數(shù)據(jù)結(jié)果的確優(yōu)于PD-L1單抗atezolizumab。此外IMpower133研究沒有回答究竟哪些患者獲益于免疫治療，也就是哪些標(biāo)志可用于篩選患者，是PD-L1還是TMB，這些需要進(jìn)一步研究。最后需要在未來深入研究的是，SCLC化療方案有EP、IP和含有紫杉醇的方案，究竟哪個(gè)方案與免疫治療聯(lián)合能取得更好療效也需要進(jìn)一步探討。需要關(guān)注的是，IMpower133研究中OS獲益不多，但經(jīng)濟(jì)成本較高，這樣的方案是否適合中國(guó)患者也值得思考。另外有一個(gè)現(xiàn)象很有意思，即大部分SCLC患者有吸煙史，雖然吸煙可能增加突變負(fù)荷，但從IMpower133研究數(shù)據(jù)看，中位突變負(fù)荷只有7.37，并無(wú)明顯增加。

蔡修宇教授：2018WCLC非小細(xì)胞肺癌免疫治療研究眾多，但是以下三個(gè)方面尤其值得我們關(guān)注，即哪些患者免疫治療有效，哪些患者免疫治療無(wú)效以及哪些患者免疫治療毒性更高。

PD-L1雖然是最有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的標(biāo)志，但PD-L1陰性患者中仍有14.5%的有效率，這是臨床醫(yī)師不能接受的，因?yàn)檫@14.5%的有效患者可能是長(zhǎng)期獲益者，而免疫治療的整體獲益也只僅僅是20%-30%左右。此外PD-L1表達(dá)存在異質(zhì)性問題，不同部位的活檢標(biāo)本結(jié)果可能完全不同。WCLC會(huì)議的病理專場(chǎng)上，還專門討論了不同PD-L1抗體間的差別以及如何建立檢測(cè)規(guī)范化的標(biāo)準(zhǔn)。

TMB的應(yīng)用也備受爭(zhēng)議，其中心問題是TMB雖能很好預(yù)測(cè)PFS，但卻不能很好預(yù)測(cè)OS，這可能與隨訪時(shí)間不足有關(guān)，需要長(zhǎng)期隨訪才可進(jìn)一步評(píng)估OS是否獲益。另外也有觀點(diǎn)認(rèn)為，TMB反映的是腫瘤新生抗原，這個(gè)指標(biāo)應(yīng)該與治療反應(yīng)率相關(guān)，從機(jī)制上講對(duì)長(zhǎng)期生存的預(yù)測(cè)并不是好的標(biāo)志。TMB檢測(cè)除了上述爭(zhēng)議外，還存在一些弊端，如檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng)，常常需要2周以上，成本非常高，不同公司TMB檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)不同造成結(jié)果差異，TMB檢測(cè)是采用WES還是PANEL檢測(cè)，PANEL的范圍程度界定等，均是未來研究中需要關(guān)注的問題。

1.無(wú)效人群的篩選需要區(qū)分肺癌驅(qū)動(dòng)基因是否有突變。

EGFR野生型的PD-L1表達(dá)陽(yáng)性率23%，突變者只有5%，所以PD-L1強(qiáng)陽(yáng)性主要集中于EGFR野生型患者中，EGFR突變陽(yáng)性者的免疫治療有效率不高。作為篩選免疫治療的兩個(gè)標(biāo)志PD-L1和TMB，有數(shù)據(jù)顯示EGFR突變陽(yáng)性時(shí)，PD-L1對(duì)OS的預(yù)測(cè)是陰性結(jié)果，但對(duì)PFS有預(yù)測(cè)作用，而TMB對(duì)EGFR突變者則失去了預(yù)測(cè)功效，所以對(duì)EGFR突變者，TMB是否還可作為預(yù)測(cè)標(biāo)志值得關(guān)注。

ALK非小細(xì)胞肺癌免疫治療的ORR是0%，因此ALK陽(yáng)性肺癌值不值得免疫治療的嘗試值得關(guān)注。此外TKI治療后20%患者PD-L1表達(dá)上調(diào)，7% PD-L1表達(dá)下調(diào)，可能也會(huì)影響治療療效。其他肺癌驅(qū)動(dòng)基因中，BRAF突變患者的ORR是28%，MET擴(kuò)增者17%，Her2突變者16%，具有肺癌驅(qū)動(dòng)基因突變的患者免疫治療效果似乎并不是很好。而且對(duì)于有肺癌驅(qū)動(dòng)基因突變的患者，真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)顯示有13.8%超進(jìn)展，因此驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者使用免疫治療時(shí)要注意超進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。并且既往研究顯示，ALK陽(yáng)性患者克唑替尼治療的肝毒性非常高，研究中有2例肝死亡，5例嚴(yán)重肝損。那么ALK陽(yáng)性患者的肝毒性是ALK陽(yáng)性引起還是克唑替尼所致？專家認(rèn)為有可能是克唑替尼引起，因?yàn)榭诉蛱婺崾荕ET抑制劑，可能抑制了肝細(xì)胞修復(fù)，而且另一項(xiàng)研究里將克唑替尼替換為勞拉替尼或阿來替尼，3/4級(jí)肝毒性發(fā)生率減少。所以ALK陽(yáng)性患者使用免疫治療時(shí)，不但有無(wú)效可能，可能還會(huì)面臨嚴(yán)重肝毒性，建議患者使用免疫治療時(shí)洗脫4周以上，以確保免疫治療的安全性。

2.抗生素的使用。 兩項(xiàng)德國(guó)研究也在關(guān)注無(wú)效人群的篩選，其中一項(xiàng)研究認(rèn)為6-9天以下的短期抗生素治療對(duì)免疫治療療效影響較小，長(zhǎng)期使用則明顯影響免疫治療療效。但對(duì)嚴(yán)重感染患者必須使用抗生素時(shí)，不要考慮免疫治療療效的問題，因?yàn)榭股厥怯脕砭让?。專家最后提示，使用抗生素的患者本身免疫功能狀況較差，所以到底是抗生素還是機(jī)體免疫功能狀況差導(dǎo)致免疫治療療效差，需要進(jìn)一步探討。此外抗生素有抑制腸道菌群作用，因此腸道菌群對(duì)免疫治療療效可能也會(huì)有影響，長(zhǎng)期應(yīng)用抑酸劑的患者也可能會(huì)因?yàn)橛绊懩c道菌群繼而影響免疫療效，飲食習(xí)慣也可能通過腸道菌群對(duì)免疫治療產(chǎn)生影響，這些都有待進(jìn)一步研究。專家最后建議，使用抗生素的患者，可考慮推遲一個(gè)月再行免疫治療，當(dāng)然這也需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.激素的應(yīng)用。既往研究已經(jīng)顯示激素對(duì)免疫治療療效有影響，因此建議激素和免疫治療應(yīng)間隔4周或以上。不過這項(xiàng)研究中很多患者為腦轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移患者愈后本身就很差，因此可能并不是激素對(duì)免疫治療有影響，而是腦轉(zhuǎn)移本身愈后差所致，不過這些結(jié)論均需要驗(yàn)證。未來治療研究中，免疫治療與紫杉醇或是培美曲塞聯(lián)合時(shí)，激素預(yù)處理的劑量是否可以下調(diào)，白蛋白紫杉醇不采用激素預(yù)處理與之聯(lián)用是否更合理，這些也值得探討。

Keynote407研究此次從另外的角度切入，比較了紫杉醇和白蛋白紫杉醇的療效差別，白蛋白紫杉醇在OS趨勢(shì)上略優(yōu)。存在的問題是，白蛋白紫杉醇組激素使用率88.1%，紫杉醇組99.4%，所以O(shè)S的細(xì)微差別是否和激素有關(guān)，未來有沒有可能去除激素應(yīng)用，就如上所討論，均值得研究。此外在聯(lián)合治療情況下，白蛋白紫杉醇使用劑量是否還需要達(dá)100mg/m2，這樣高的劑量對(duì)免疫系統(tǒng)的打擊會(huì)不會(huì)影響療效，這些也值得探討 。

既往的一項(xiàng)研究評(píng)估了不良反應(yīng)和預(yù)后的關(guān)系，其結(jié)果顯示出現(xiàn)2個(gè)及以上AE的患者預(yù)后比1個(gè)AE的患者好。免疫治療中確實(shí)可以看到這樣的現(xiàn)象，該研究作者簡(jiǎn)述了一例嚴(yán)重AE后免疫療效顯著獲益的患者案例，該患者一次200毫克的帕博利珠單抗治療后，因AE患者拒絕再次治療，但患者現(xiàn)已生存超過3年。鑒于此，又提出新的思考，即免疫治療劑量、療程、間隔時(shí)間究竟怎樣更恰當(dāng)？亞洲和西方適合同樣的固定劑量嗎？這些均值得研究。WCLC會(huì)議上也有其它研究支持不良反應(yīng)越高患者預(yù)后更好的結(jié)論。結(jié)合既往研究結(jié)果顯示，PD1高表達(dá)患者不但療效好，同時(shí)毒副作用也較大。CheckMate系列研究中高TMB患者也是預(yù)后越好，毒副作用越大。這些絕非巧合，值得進(jìn)一步研究。