1948年10月11日，在美國(guó)Framingham小鎮(zhèn)，第一位研究參與者正式開(kāi)始接受官方的研究調(diào)查，標(biāo)志著一個(gè)劃時(shí)代的研究——Framingham Heart Study（FHS）正式拉開(kāi)帷幕。

從1948年到2018年，70年來(lái)全球醫(yī)學(xué)技術(shù)飛速發(fā)展，人類疾病譜發(fā)生變遷，流行病學(xué)研究在闡明病因和疾病預(yù)防方面發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。Framingham Heart Study作為醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的典范，為人們探索疾病病因、認(rèn)識(shí)疾病發(fā)展過(guò)程，以及指導(dǎo)臨床實(shí)踐，提供了大量寶貴的科學(xué)資料和證據(jù)支持。

時(shí)值2018年是Framingham Heart Study的70周年，謹(jǐn)以此篇向每一位Framingham Heart Study的研究者和參與者致敬，向流行病學(xué)致敬！

故事首先從兩個(gè)“弗萊明”開(kāi)始說(shuō)起。

在20世紀(jì)初，傳染性疾病盛行，當(dāng)時(shí)美國(guó)的三大死亡原因分別為肺炎、肺結(jié)核和傳染性痢疾。1928年英國(guó)科學(xué)家弗萊明（AlexanderFleming）首先意外發(fā)現(xiàn)了青霉素，后經(jīng)過(guò)牛津大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)出一種具有強(qiáng)大殺菌作用的藥物，結(jié)束了人類傳染病在當(dāng)時(shí)幾乎無(wú)法治療的時(shí)代，傳染性疾病的死亡率開(kāi)始明顯下降。

然而短短十幾年的時(shí)間，新的流行病取而代之，心臟病開(kāi)始成為美國(guó)最主要的死亡原因。當(dāng)時(shí)的美國(guó)總統(tǒng)羅斯福同樣無(wú)法幸免，根據(jù)醫(yī)生記錄，二戰(zhàn)期間羅斯福的血壓已經(jīng)上升到188/105mmHg，如果按照現(xiàn)在的高血壓指南已經(jīng)可以診斷為極高危了。

但是，由于當(dāng)時(shí)人們對(duì)于血壓的認(rèn)知甚少，血壓升高被看作是人類隨著年齡增長(zhǎng)而自然衰老的一個(gè)正常過(guò)程，未能給予足夠的重視和有效的治療。1945年，羅斯福總統(tǒng)最終因出血性卒中逝世（血壓300/190mmHg）。

由于心臟和循環(huán)系統(tǒng)疾病已經(jīng)嚴(yán)重威脅到美國(guó)國(guó)民健康，1948年杜魯門總統(tǒng)簽署國(guó)家心臟法案，成立美國(guó)國(guó)家心臟研究所，后更名為美國(guó)國(guó)家心、肺、血液研究所（National Heart Lung and Blood Institute，NHLBI），共撥款50萬(wàn)美元，開(kāi)始進(jìn)行為期20年的心臟病流行病學(xué)研究。研究選址在美國(guó)東北部的弗萊明翰小鎮(zhèn)（Framingham），誰(shuí)也不會(huì)想到，Framingham小鎮(zhèn)在未來(lái)會(huì)成為改變美國(guó)甚至全球人類心臟疾病的地方。

下圖為Framingham小鎮(zhèn)的城市標(biāo)牌，上面寫著Home of The Framingham Heart Study以及The TownThat Changed American’s Heart。

Framingham小鎮(zhèn)作為這次心臟病研究的首選之地，當(dāng)然有它得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。

1、天時(shí)

正如上面所述，20世紀(jì)40年代，心血管疾?。–VD）已經(jīng)成為美國(guó)人群的主要死因，幾乎占總死亡的一半，嚴(yán)重威脅著美國(guó)國(guó)民健康。但當(dāng)時(shí)人們對(duì)于CVD的病因和有效防治措施，幾乎沒(méi)有科學(xué)的認(rèn)識(shí)，也缺乏相關(guān)的高質(zhì)量研究。當(dāng)時(shí)由哈佛醫(yī)學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)系主任Rutstein教授和馬薩諸塞州綜合醫(yī)院心臟病專家White教授聯(lián)合主張，建議將心血管疾病的研究設(shè)立在Framingham小鎮(zhèn)。

2、地利

Framingham位于美國(guó)馬薩諸塞州東部，地理位置理想，在地域上接近哈佛醫(yī)學(xué)院和波士頓大學(xué)，很容易獲得美國(guó)最權(quán)威醫(yī)療機(jī)構(gòu)的咨詢、幫助和支持。同時(shí)，由于當(dāng)時(shí)Framingham已由農(nóng)業(yè)社區(qū)轉(zhuǎn)變成為工業(yè)城鎮(zhèn)，被認(rèn)為是20世紀(jì)40年代美國(guó)中產(chǎn)階級(jí)的一個(gè)代表，具有較好的代表性。城鎮(zhèn)居民失業(yè)率低，人口相對(duì)穩(wěn)定，便于進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

3、人和

Framingham 的居民基本上是白人，共約28000名，擁有足夠多的人口數(shù)量作為樣本以納入研究。小鎮(zhèn)醫(yī)務(wù)人員都非常支持這項(xiàng)研究，小鎮(zhèn)居民也都充分配合。當(dāng)?shù)匦l(wèi)生部門完善，工作人員能夠積極幫助提供死亡信息等重要統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。Framingham曾于1918年成功參與過(guò)美國(guó)政府開(kāi)展的—項(xiàng)近30年的肺結(jié)核防治研究，這種極具合作的研究精神在Framingham居民中一直延續(xù)存在。

下圖為Framingham小鎮(zhèn)在美國(guó)版圖中的地理位置

下圖為Framingham的小鎮(zhèn)風(fēng)光

1、研究初期

FHS從1948年開(kāi)始建立第一代隊(duì)列人群（Originalcohort），招募Framingham小鎮(zhèn)沒(méi)有發(fā)生CVD及其他重要疾病的居民，截止到1952年共納入5209名研究對(duì)象，年齡30～62歲，每間隔2年隨訪1次。

FHS研究初期主要致力于傳統(tǒng)CVD流行病學(xué)研究，研究者們盡可能記錄一切能夠觀察到的信息，并進(jìn)行相關(guān)的醫(yī)學(xué)檢測(cè)，如臨床癥狀、血液生化指標(biāo)、心電圖、放射影像資料等。FHS在發(fā)表初期研究結(jié)果時(shí)，首次提出疾病“危險(xiǎn)因素Risk Factor”的概念，這一概念幾乎在以后所有的醫(yī)學(xué)研究中一直都在沿用。

2、終止危機(jī)

1966年，為期20年的研究資助承諾接近尾聲，美國(guó)國(guó)家心臟研究所召開(kāi)委員會(huì)，會(huì)議驗(yàn)收了FHS的研究成果，認(rèn)為FHS已經(jīng)積累了關(guān)于心臟病的大量數(shù)據(jù)，驗(yàn)證了初期的研究假設(shè)，可考慮終止該項(xiàng)研究。

但為了使FHS能夠繼續(xù)進(jìn)行下去，研究人員在前任和現(xiàn)任設(shè)計(jì)者Dawber和William Kannel博士的帶領(lǐng)下，開(kāi)始四處奔波籌集私人基金來(lái)資助這項(xiàng)研究。隨后尼克松總統(tǒng)開(kāi)始介入，允許其繼續(xù)完成研究使命。1971年，波斯頓大學(xué)與國(guó)家心臟研究所達(dá)成一致，決定為FHS提供研究資助，F(xiàn)HS得以繼續(xù)進(jìn)行。

3、遠(yuǎn)見(jiàn)卓識(shí)

隨著資助基金的恢復(fù)，F(xiàn)HS于1971年開(kāi)始招募最初Original cohort的子代及其配偶，進(jìn)行新的第二代人群（Offspring cohort）隊(duì)列研究，本次研究共招募5124人，每間隔3年隨訪1次。

隨著科技的進(jìn)步，F(xiàn)HS開(kāi)始引進(jìn)新的測(cè)量技術(shù)與方法進(jìn)行調(diào)查，如超聲心動(dòng)圖、頸動(dòng)脈斑塊測(cè)量、運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、動(dòng)態(tài)心電圖（Holter監(jiān)測(cè)）等。

從20世紀(jì)70年代末開(kāi)始，美國(guó)的心血管病死亡率出現(xiàn)“拐點(diǎn)”，從不斷上升轉(zhuǎn)為持續(xù)而平穩(wěn)的下降，應(yīng)該說(shuō)FHS的研究成果及其發(fā)揮的作用在其中功不可沒(méi)。從現(xiàn)在看來(lái)，F(xiàn)HS研究者在早期就開(kāi)始了基于家庭成員的隊(duì)列研究，是非常有先見(jiàn)之明和遠(yuǎn)見(jiàn)卓識(shí)的。

4、人群拓展

由于FHS前期納入的研究對(duì)象主要是白種人和歐洲血統(tǒng)的居民，研究人員也逐漸意識(shí)到研究結(jié)果可能無(wú)法很好地外推到其他種族人群，于是FHS便決定拓展研究人群，相繼開(kāi)展了Omni cohort 1和Omni cohort 2研究。

Omni cohort 1研究開(kāi)始于1994年，共招募506名研究對(duì)象，包含非裔、拉丁美裔、亞裔、印度裔、太平洋島民以及美國(guó)原住民等多種族居民，用以分析不同種族人群之間CVD的異同。10年后的2003年，Omni cohort 2研究在前期研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步納入了410個(gè)少數(shù)民族參與者。目前Omni cohort 2已經(jīng)開(kāi)始了第三輪隨訪調(diào)查，預(yù)計(jì)到2019年完成本輪隨訪。

5、新世紀(jì)新階段

進(jìn)入到新的21世紀(jì)，F(xiàn)HS研究人員開(kāi)始探討基因和環(huán)境因素對(duì)CVD影響。2002年FHS開(kāi)始招募新一代參與者，即第三代隊(duì)列研究Third Generation cohort（Gen III），標(biāo)志著FHS研究進(jìn)入了一個(gè)新階段。GenIII由Offspring cohort的后代組成，截止到2005年共招募4095人，目前Gen III也開(kāi)始了第三輪隨訪檢查，預(yù)計(jì)到2019年完成本輪隨訪。

現(xiàn)階段FHS致力于開(kāi)展關(guān)于CVD風(fēng)險(xiǎn)的基因多態(tài)性研究和全基因組關(guān)聯(lián)分析（Genome-WideAssociation Study，GWAS），進(jìn)而探討遺傳定位和疾病之間的關(guān)聯(lián)性，目前已經(jīng)得到了一些令人振奮的基因組分析結(jié)果，F(xiàn)HS也被認(rèn)為是“正在成為心血管病遺傳流行病學(xué)的黃金標(biāo)準(zhǔn)”。

下圖為FHS Gen III和Omni cohort 2第3輪隨訪調(diào)查的檢查項(xiàng)目清單

根據(jù)FHS官方統(tǒng)計(jì)，從1951年發(fā)表第一篇研究論文開(kāi)始《Epidemiological approaches to heart disease: the Framingham Study》，截止到2018年8月，全球基于FHS發(fā)表的文章已經(jīng)達(dá)到了3698篇，文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量呈現(xiàn)幾何速度增長(zhǎng)，僅僅是從2010年到2018年的這近10年里，就有1608篇論文發(fā)表。目前FHS研究結(jié)果也不再僅僅局限于心血管疾病領(lǐng)域，而是對(duì)其他各個(gè)疾病領(lǐng)域都產(chǎn)生了巨大的影響。

下圖為基于FHS發(fā)表的文章數(shù)量情況，增長(zhǎng)速度呈現(xiàn)指數(shù)增長(zhǎng)（每十年）

下圖為1961年FHS發(fā)表的一篇非常重量級(jí)的論文，該論文報(bào)告了冠心?。–HD）隨訪6年的分析結(jié)果，并首次提出了CHD“危險(xiǎn)因素Risk Factor”的概念

70年來(lái)FHS碩果累累，每一步的發(fā)展和進(jìn)步都或多或少影響著人們的生活和臨床實(shí)踐，下面我們就來(lái)回顧一下FHS在70年的研究歷程中，那些具有歷史標(biāo)志性意義的大事記，如果其中小咖沒(méi)有提到的，也歡迎大家一起來(lái)補(bǔ)充。

下圖為1998年FHS發(fā)表的一篇經(jīng)典的冠心病10年風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分工具，該風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)成為美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃（NCEP）成人治療方案（Adult Treatment Panel，ATP）計(jì)算CHD風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)。該模型將危險(xiǎn)因素進(jìn)行分層，代替原有的連續(xù)變量形式，有助于醫(yī)生更快速地對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

下圖為FHS官網(wǎng)（https://www./）列出的各種疾病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分工具，包括冠心病、心衰、房顫、脂肪肝、高血壓、糖尿病、卒中等多種疾病。

（PS：小咖會(huì)在以后的內(nèi)容中，向大家逐步解密這種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分工具，教會(huì)大家如何在已經(jīng)建立好的數(shù)學(xué)回歸模型基礎(chǔ)上，將其轉(zhuǎn)化為這種便捷的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分工具，敬請(qǐng)期待。）

1、Thanks to Participants

一個(gè)成功的高質(zhì)量的科學(xué)研究離不開(kāi)幾個(gè)最基本的要素，例如研究人員的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、工作人員的一絲不茍以及研究參與者的無(wú)私奉獻(xiàn)。很少有研究可以像FHS這樣，從第一代研究對(duì)象開(kāi)始，到第二代再到第三代，持續(xù)70年還能保持這樣高的隨訪率和參與積極性，FHS第一代參與者的失訪率不到4%，可以說(shuō)是一個(gè)奇跡。

目前已累計(jì)有超過(guò)15000名參與者加入到FHS的研究中，極具志愿精神和利他精神。當(dāng)時(shí)第一代隊(duì)列人群中年齡最小的參與者，如今已經(jīng)99歲了，現(xiàn)在仍然在世的第一代參與者中最高年齡也已達(dá)到了110歲。

FHS這樣評(píng)價(jià)和感謝它的每一位參與者：

“Every FHS participant is UNIQUE（獨(dú)一無(wú)二）and makes a contribution that no one else in the world can make. Each FHS participant is IRREPLACEABLE (無(wú)可取代)”

2、Proud of FHS

同時(shí)，對(duì)于每一位參與者來(lái)說(shuō)，能夠參與到FHS的研究中，已經(jīng)成為他們?nèi)松幸詾榘恋囊患虑?，他們認(rèn)為參與FHS就是自己對(duì)社會(huì)的一種回饋。幾乎每天在診所中都會(huì)有參與者對(duì)工作人員說(shuō)：“我一輩子都在等這一天的到來(lái)。”。

即使他們當(dāng)中有的已經(jīng)搬離了Framingham小鎮(zhèn)，甚至遠(yuǎn)在國(guó)外，也會(huì)不遠(yuǎn)千里在FHS進(jìn)行隨訪時(shí)回來(lái)接受復(fù)查。他們會(huì)鼓勵(lì)自己的下一代、第三代家人或者是鄰居都加入到FHS中來(lái)，他們當(dāng)中有的也成長(zhǎng)為FHS的研究人員，更好的為FHS貢獻(xiàn)著自己的力量。

FHS參與者及其家人這樣描述他們參與FHS的感受：

“My father always talked about how proud he was to be part of the Framingham Heart Study”

“I am amazed how many people knew about the Heart Study, even in Europe. It has been an honor to be part of the world-renowned Framingham Heart Study.”

“My mother said it was a great thing to do; she, her husband,and her parents were always happy to go in for the exams.”

下圖為FHS 70周年（1978-2018）紀(jì)念logo，圖中“Thanks to You”表達(dá)了FHS對(duì)每一位參與者的感謝和敬意

1、FHS將CVD這種慢性疾病在人群中的大規(guī)模發(fā)生同樣視為疾病的“流行”，這是在觀念上的巨大變革，更新了當(dāng)時(shí)人們認(rèn)為只有傳染病才能流行的觀點(diǎn)；

2、FHS明智的將一些簡(jiǎn)便易行的生物學(xué)與行為學(xué)指標(biāo)作為觀測(cè)指標(biāo)，例如血壓、體重、膽固醇、吸煙、飲酒等，并首次提出“危險(xiǎn)因素Risk Factor”的概念，發(fā)現(xiàn)了大量與疾病發(fā)生發(fā)展有因果關(guān)系的極具實(shí)用價(jià)值的評(píng)價(jià)指標(biāo)；

3、FHS將前瞻性流行病學(xué)的研究方法引入到慢性病的研究中，尤其是CVD的研究，積累了CVD的發(fā)病率、患病率及死亡率等寶貴資料；

4、FHS與當(dāng)時(shí)流行病學(xué)研究中女性數(shù)量極少甚至沒(méi)有的情況相反，第一次將女性納入研究，且女性數(shù)量超過(guò)了研究對(duì)象的一半。同時(shí)在后期的分析中也按照性別進(jìn)行了分層，分別報(bào)告了不同性別的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分工具；

5、FHS擁有世界上樣本量最多、觀察時(shí)間最長(zhǎng)的人群家族資料，研究對(duì)象涉及三代人群，便于比較親代和子代在同年齡疾病譜的異同，從而挖掘可能的遺傳基礎(chǔ)；

6、FHS一開(kāi)始重點(diǎn)關(guān)注冠心病的研究領(lǐng)域，而后迅速擴(kuò)展至卒中、心衰、外周血管疾病、心率失常等疾病，近年更延伸至其他領(lǐng)域，例如腫瘤、神經(jīng)疾病、癡呆、骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)疾病、糖尿病、腎病、眼病、聽(tīng)力障礙等，研究領(lǐng)域非常廣泛；

7、FHS促進(jìn)了臨床與流行病學(xué)研究之間的聯(lián)系，促使臨床醫(yī)生更加重視心血管疾病的防治，更好的為臨床治療決策提供科學(xué)的證據(jù)支持。

（PS：FHS的劃時(shí)代意義當(dāng)然遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止上述幾條，每一個(gè)人都會(huì)有自己不同的解讀，歡迎大家一起來(lái)參與討論，發(fā)表自己的看法）

下圖為FHS調(diào)查過(guò)程中的工作照

從1948年到2018年，在70年的研究歷程中，F(xiàn)ramingham Heart Study取得了豐碩的成果，幾代研究者們一直秉承始終如一、追求真理的精神，與時(shí)俱進(jìn)，敢為人先，追求卓越，讓Framingham Heart Study成為醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的典范，F(xiàn)ramingham Heart Study的發(fā)展和未來(lái)也更加值得我們期待！

當(dāng)然我們也可以看到，在中國(guó)，越來(lái)越多高質(zhì)量的國(guó)內(nèi)研究開(kāi)始在國(guó)際舞臺(tái)上發(fā)出自己的聲音，越來(lái)越得到國(guó)際同行的認(rèn)可和點(diǎn)贊，中國(guó)研究同樣為促進(jìn)全人類的健康進(jìn)步發(fā)揮著至關(guān)重要的作用！我們也希望中國(guó)的研究能夠越來(lái)越好！

最后再一次向偉大的FraminghamHeart Study致敬，向流行病學(xué)致敬！