《中國心血管病報告2016》[1]指出,根據(jù)長期的居民營養(yǎng)健康狀況和慢性病監(jiān)測結(jié)果,我國高甘油三酯血癥(hypertriglyceridemia,HTG)患病率高于高膽固醇血癥,男性HTG患病率約為高膽固醇血癥的4倍,女性約為2.5倍。臨床中經(jīng)他汀治療后仍有大量患者甘油三酯(triglycerides,TG)不達(dá)標(biāo)。一般對HTG的臨床檢驗為空腹?fàn)顟B(tài)的血漿TG水平。然而即使生理狀態(tài)下,TG水平也處于快速升高后緩慢下降的波動狀態(tài)[2],在進(jìn)食后的10~30 min內(nèi),由小腸細(xì)胞的儲存池釋放就導(dǎo)致血漿TG水平的一個脈沖峰,餐后3 h左右吸收達(dá)到高峰,6~8 h恢復(fù)至餐前水平。餐后的TG峰值和下降速度不同對器官影響不同。因此只關(guān)注空腹TG水平會忽略餐后TG升高的這段時間對心血管的作用。 由于伴隨高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)的降低和小而密的低密度脂蛋白(small and dense low density lipoprotein,sdLDL)增加,HTG是否是心血管疾病的獨立危險因子長期受到質(zhì)疑。2007年對29個流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果包括26萬多人臨床大樣本分析,肯定了HTG作為心血管疾病的獨立危險因子[3]。2007和2008年,先后在兩個HTG小鼠模型上均發(fā)現(xiàn)了自發(fā)性的動脈粥樣硬化[4,5]。2011年血脂異常中國專家共識[6]把HTG作為膽固醇達(dá)標(biāo)后心血管疾病的剩余風(fēng)險。2012年中國3萬人參加的隊列研究和2015年韓國8萬人參加的隊列研究,顯示了亞洲人群HTG對心血管疾病的臨床意義[7,8]。2017年中國HTG及其心血管風(fēng)險管理專家共識[9]明確指出TG升高與心血管疾病風(fēng)險增加密切相關(guān),是心血管疾病的獨立危險因素。 1979年Zilversmit首次強調(diào)了餐后HTG的概念。1992年P(guān)atsch的1個小型臨床試驗發(fā)現(xiàn)冠心病患者餐后TG水平較正常人顯著上升而且恢復(fù)時間延長,用餐后6 h的TG水平預(yù)測冠心病準(zhǔn)確率達(dá)68%。1993年,Stensvold發(fā)表的一項包含了24 535名女性的流行病學(xué)調(diào)查顯示,非禁食狀態(tài)下的TG是心血管病的獨立危險因素。2001年11 000名日本人進(jìn)行的前瞻性調(diào)查則顯示,亞洲人群中,非空腹血漿TG水平1.89 mmol/L以上的冠狀動脈疾病的發(fā)病危險,比只有0.95 mmol/L的人群增加3倍[10]。2007年26 509名美國婦女開展的大規(guī)模長期前瞻性隊列研究指出西方人非空腹TG水平對于預(yù)測冠心病風(fēng)險價值更大[11]。2014年,針對亞洲人的CIRCS調(diào)查結(jié)果也顯示,非禁食TG同樣可以預(yù)測心血管疾病風(fēng)險[12]。 2012年,美國內(nèi)分泌學(xué)會的意見指出不應(yīng)再忽略餐后HTG造成的心血管疾病風(fēng)險,但是餐后血脂缺乏參考標(biāo)準(zhǔn),需要進(jìn)一步開展相關(guān)研究。2014年,英國NICE指南也推薦了在心血管病一級預(yù)防中進(jìn)行非禁食狀態(tài)血脂測定。2016年,歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會和歐洲臨床化學(xué)和實驗醫(yī)學(xué)聯(lián)合會共同將非禁食狀態(tài)下的TG升高的正常界限定在為2 mmol/L,強調(diào)血脂測定不必要在禁食狀態(tài)進(jìn)行。但是,2017年Reiner[13]指出由于非空腹的TG檢測沒有標(biāo)準(zhǔn)方法,所以流行病學(xué)調(diào)查和臨床研究的可比性存在問題,因此檢測方法的標(biāo)準(zhǔn)化非常重要和迫切。 小腸上皮或肝臟過度分泌乳糜微粒(chylomicron,CM)、極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL),脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase,LPL)活性降低伴隨的TG降解延遲,肝臟攝取富含TG脂蛋白殘粒減少,都會引起HTG,包括餐后HTG,這些環(huán)節(jié)受多種環(huán)境和遺傳因素影響。 食物脂類含量和成分對餐后TG水平的影響是最直接的。高脂高果糖攝入可引起CM和肝臟VLDL分泌增加,導(dǎo)致血漿TG一過性增加和清除時間延長。二十二碳六烯酸與二十碳五烯酸等多不飽和脂肪酸有過氧化物酶體增生物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)激動劑的作用,可以降低血漿TG。餐后血脂還受運動、酒精、吸煙、年齡、性別、生活方式等多種因素的影響。以胰島素抵抗和肥胖為特征的代謝綜合征是代謝性心血管疾病的發(fā)病因素,這時通常都伴有CM和VLDL分泌過量,肝臟對殘粒攝取減少,LPL活性下降,肌肉與脂肪組織TG吸收減少[14,15],因此餐后TG水平也能在一定程度上預(yù)測胰島素抵抗和2型糖尿病。高果糖喂養(yǎng)的胰島素抵抗的倉鼠和CD36敲除的胰島素抵抗小鼠模型都有小腸上皮的脂肪酸合成和載脂蛋白(apolipoprotein,Apo)B48產(chǎn)生增加[8]。 遺傳因素中引起家族性嚴(yán)重HTG已知的有LPL、Apo C2、Apo A5、糖基化磷脂酰肌醇錨定高密度脂蛋白結(jié)合蛋白1(glycosylphosphatidylinositol-anchored high density lipoprotein binding protein 1,GPIHBP1)、脂肪酶成熟因子1等基因突變。從功能上分析與餐后HTG相關(guān)的基因應(yīng)該有十幾個,其中Apo C3是被確認(rèn)的第一個與HTG相關(guān)的多態(tài)性基因。Apo C3抑制Apo C2對脂蛋白脂肪酶的激活作用,同時提高VLDL肝內(nèi)生成、降低清除率和加速sdLDL生成。2008年,Science報道了一項人類GWAS研究[16],2014年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》又連續(xù)報道[17,18],都顯示人群中Apo C3基因突變攜帶者,血漿TG濃度更低,缺血性心臟病發(fā)病率更低。Apo C3還介導(dǎo)了糖脂代謝的交互調(diào)節(jié),在餐后HTG的發(fā)病中可能扮演了重要角色[19]。GPIHBP1可以將LPL固定在毛細(xì)血管腔內(nèi),當(dāng)LPL和GPIHBP1結(jié)合時,Apo C3對LPL脂解能力抑制更強[20]?!缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》最近報道了6例有GPIHBP1自身抗體的乳糜微粒血癥的患者,該類患者存在嚴(yán)重的HTG[21]。血管緊張素樣蛋白(angiopoietin-like protein 3,ANGPTL)家族蛋白構(gòu)成一套復(fù)雜的脂代謝調(diào)控體系[22]。肝臟產(chǎn)生的ANGPTL3可促進(jìn)LPL代謝,ANGPTL3失功能的突變?nèi)巳?,血漿各脂蛋白都降低[23],冠狀動脈疾病發(fā)病率也較低[24]。 現(xiàn)在普遍接受的HTG致動脈粥樣硬化的兩方面因素都代表了餐后HTG的顯著特征。一方面認(rèn)為VLDL上的TG降解障礙使LDL的TG比例增加,在肝脂酶等作用下形成了sdLDL,增加了LDL的致病性[25];同時膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的脂蛋白之間的脂質(zhì)交換[26],使得HDL上的TG比例增加,影響HDL功能。另一方面認(rèn)為,CM殘粒和VLDL殘粒增加,這些脂蛋白殘粒(remnant lipoprotein particles, RLP)膽固醇含量比LDL還高,可以進(jìn)入內(nèi)皮下被巨噬細(xì)胞吞噬形成泡沫細(xì)胞[27]。從血管的病變過程看,內(nèi)皮功能紊亂是動脈粥樣硬化發(fā)生的第一步。2016年的一項大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查證實TG是影響內(nèi)皮功能的獨立因素[28]。餐后富含甘油三酯的脂蛋白(triglyceride-rich lipoproteins,TRL)誘導(dǎo)VCAM-1、PECAM-1、TLR-4、CD40和PAI-1等促炎基因上調(diào),增加氧化應(yīng)激,造成內(nèi)皮功能受損[29]。Apo C3能夠抑制TG降解和脂蛋白殘粒的受體代謝途徑,TRL中過表達(dá)的Apo C3可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增值,VCAM-1的表達(dá)和ROS的產(chǎn)生,在餐后HTG和動脈粥樣硬化發(fā)生中起重要作用[17,18]。由于餐后HTG人群一般都伴有其他代謝疾病,單獨研究動脈粥樣硬化的發(fā)病機制有困難,因此在動物和細(xì)胞實驗上將影響因素單一化,再將結(jié)論放回到人群中驗證,對病理機制的研究非常有必要。由于小鼠的脂代謝和人類差距比較大,例如小鼠不表達(dá)膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白,小鼠肝臟和小腸都編輯Apo B48,小鼠血漿脂蛋白以HDL為主,以下調(diào)肝臟中膽固醇的合成和上調(diào)肝臟中膽汁酸的合成應(yīng)對飲食中膽固醇含量的上升,特殊飼料無法誘導(dǎo)小鼠HTG和2型糖尿病。基于小鼠模型的實驗往往得不出和人類相同的結(jié)論,例如他汀在最初的研究中,對小鼠無作用,后來在大動物模型中才證實了其藥效。小鼠對他汀的耐受劑量也遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于人類。因此使用便利和類人化的餐后HTG的動物模型是研究中重要的一環(huán),現(xiàn)在很多現(xiàn)象提示倉鼠可能是一個脂代謝類人化的動物模型[30,31]。
丹麥從2009年就已經(jīng)開始推廣非禁食狀態(tài)下的TG測定。2011年美國心臟協(xié)會的共識提出非禁食狀態(tài)TG測定作為一種篩查手段,若超過2.26 mmol/L,需要進(jìn)一步測定空腹TG來判斷是否需要干預(yù)。2014年,歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會也推薦將非禁食狀態(tài)下的TG控制在2 mmol/L以下。2015年,White等[32]通過對28 345名健康婦女的分析,認(rèn)為餐后HTG的臨界標(biāo)準(zhǔn)為1.98 mmol/L(175 mg/dl)。2016年,基于歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會和歐洲臨床化學(xué)和實驗醫(yī)學(xué)聯(lián)合會共識提出,當(dāng)非禁食狀態(tài)下TG>5.0 mmol/L,需要測定禁食狀態(tài)下的TG。 TG超過臨界值并且持續(xù)一定的時間才會顯現(xiàn)血管效應(yīng),我們認(rèn)為診斷餐后HTG至少需要包含兩個要素,即判斷餐后血脂屬于異常升高的臨界值和超過臨界值持續(xù)的時間。受驗者的進(jìn)食狀態(tài)還必須有一個統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)作為前提。目前臨床檢測餐后HTG尚無像糖耐量檢測一樣統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)配方和檢測時間。脂耐量試驗用高脂餐后每隔1~2 h取樣得到的動態(tài)變化計算曲線下面積可精確獲得血脂代謝狀況,但費時費力,不適合用于大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查和臨床檢驗。2011年,雅典專家小組[33]建議的標(biāo)準(zhǔn)測定方法為:禁食8 h后,口服75 g脂肪,25 g糖類與10 g蛋白質(zhì),餐后4 h的血漿TG可以較好地反映機體的脂代謝情況,同時也最能反映心血管疾病風(fēng)險。理想狀態(tài)為任何時間血漿TG<2.5 mmol/l(220="">[34]研究發(fā)現(xiàn),受試者空腹后進(jìn)食含有脂肪50 g,蛋白質(zhì)28 g和碳水化合物60 g的高脂餐后,冠心病患者餐后4 h血漿TG水平增長值的相關(guān)性最顯著,可以作為冠心病患者餐后血漿TG變化曲線下面積(AUCTG)替代指標(biāo)。血漿Apo B48、Apo C3、Apo E、RLP-C、RLP-TG、HDL-C等含量理論上都是餐后TRL代謝中的重要生物標(biāo)志物。其中Apo B48是CM的特征性分子,通過分析脂耐受試驗中血漿Apo B48含量的變化也可以評估餐后TG代謝的狀況。脂耐量實驗或者生物標(biāo)識物,哪一個能夠更好和更便捷地反映餐后HTG和血管的損害,需要進(jìn)一步臨床實驗和新儀器的開發(fā)。 前文敘述了生活方式和飲食對餐后HTG的影響,改變生活方式效果不理想的患者應(yīng)采用藥物治療。多項研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能加速CM的代謝,同時減少其產(chǎn)生,降低肥胖和糖尿病患者餐后TG水平,改善內(nèi)皮功能紊亂[35]。貝特類藥物可以有效降低TG,升高HDL-C。非諾貝特可降低高脂血癥和代謝綜合征患者餐后血脂水平,減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[36]。然而ACCORD試驗顯示,與他汀相比,非諾貝特與他汀聯(lián)用并沒有降低心血管病發(fā)病風(fēng)險,只有高TG低HDL-C的亞組可以受益。2016年中國成人血脂異常防治指南也指出非諾貝特適用于嚴(yán)重HTG,伴或不伴有低HDL-C水平的混合型高脂血癥患者[37]。由于他汀類和貝特類藥物代謝途徑相似,并有發(fā)生肌炎和肌病的危險,聯(lián)合用藥的安全性應(yīng)高度重視[37]。依折麥布可選擇性地抑制腸上皮細(xì)胞刷狀緣側(cè)膽固醇的攝入與吸收,抑制餐后CM產(chǎn)生,降低脂耐受和糖耐受試驗后的TG、Apo B48、葡萄糖和胰島素水平[38]。有研究顯示依折麥布和他汀聯(lián)用餐后TG水平下降更明顯[39]。但也有研究顯示阿托伐他汀和依折麥布聯(lián)用與阿托伐他汀單用對餐后血脂和內(nèi)皮功能的影響無區(qū)別[40]。緩釋煙酸與拉羅匹侖(laropiprant)都對HTG的作用顯著,但是不良反應(yīng)飽受爭議。2017年'HTG及其心血管風(fēng)險管理專家共識'[9]更是指出由于煙酸獲益風(fēng)險比不佳,不推薦與他汀聯(lián)合使用。 依據(jù)基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)的重要靶點,開發(fā)了針對性降低餐后HTG、提高臨床療效和預(yù)后的新藥。用于治療家族性高膽固醇血癥的洛美他派(lomitapide),抑制微粒體TG轉(zhuǎn)運蛋白減少CM和VLDL的分泌,從機制上考慮是針對餐后HTG的藥物。Apo B100反義寡核苷酸第二代藥物mipomersen,從理論上是抑制VLDL分泌的藥物,因此對餐后HTG也很有針對性。反義寡核苷酸藥物volanesorsen可以與Apo C3的mRNA結(jié)合使之降解,已在Ⅱ期臨床試驗中表現(xiàn)出強大的降TG能力,并能提高HDL-C含量和胰島素敏感性[41,42],治療餐后HTG潛力很大,目前正處于Ⅲ期臨床試驗階段。利用ANGPTL3的反義寡核苷酸序列可降低小鼠肝臟Angptl-3 mRNA、Angptl-3蛋白、TG和LDL-C水平,降低肝臟脂肪含量;應(yīng)用于人,TG、LDL-C、VLDL-C、Apo B和Apo C3都有明顯下降,無嚴(yán)重不良反應(yīng)[43]。其藥物效果和安全性還需大規(guī)模臨床試驗進(jìn)一步評價。新藥pemafibrate(K-877)是過氧化物酶增殖物激活受體α激動劑,其降血脂效果優(yōu)于非諾貝特,同時也有更低的不良反應(yīng)率[44],目前還在Ⅱ期臨床試驗階段。DGAT1催化TG合成的最后一步,同時在小腸上皮高表達(dá),從機制來看該靶點也存在降低餐后TG的可能。DGAT1小分子抑制劑pradigastat在家族性乳糜微粒血癥患者中表現(xiàn)出較強的降餐后和禁食狀態(tài)下血脂的能力,且不良反應(yīng)較輕[45],目前也處于Ⅲ期臨床階段。 餐后HTG以TRL增加為特征,通過影響內(nèi)皮細(xì)胞功能以及密切參與動脈粥樣硬化發(fā)生的各個過程,為心血管疾病的獨立危險因子??紤]到中餐后狀態(tài)的時間很長,很有必要引入脂耐量試驗,使脂代謝評估更貼近于真實情況,特別是代謝綜合征和2型糖尿病人群更需要診斷餐后脂質(zhì)代謝的異常。而餐后HTG診斷標(biāo)準(zhǔn)的確立需要對已有流行病調(diào)查數(shù)據(jù)的分析和有目的地進(jìn)一步組織實驗研究。 部分傳統(tǒng)藥物在使用經(jīng)驗、安全性和成本等方面仍然具有相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢,但是開發(fā)無脫靶效應(yīng)的、長半衰期的新藥在提高療效和安全性、便利性上為臨床應(yīng)用提供更好選擇。餐后HTG的致病機制和潛在治療靶點等臨床前研究,以及新藥開發(fā)需要更類人化的疾病動物模型進(jìn)一步探索,臨床研究還需要經(jīng)過長期大型的隨機對照試驗,才能回答預(yù)后是否改善、患者是否受益等關(guān)鍵問題。 |
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