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“帶著細菌一起玩兒”

腸道鐘意什么樣的細菌？

人體體內(nèi)的細菌數(shù)量與人類細胞總數(shù)在同一個數(shù)量級（對于一個70公斤的成年人來說，這個數(shù)字大概在10¹³~10¹⁴），但含有人類基因組100倍的基因，其中結(jié)腸中細菌濃度最高（每克10¹¹~10¹²個細菌）^[1]。受年齡、性別、飲食、疾病、藥物和環(huán)境等影響，個體之間的微生物組成存在顯著差異。有研究指出，腸道內(nèi)有益菌的比例與個體健康狀態(tài)呈正相關(guān)：體魄強健的人腸道內(nèi)有益菌的比例高達70%，普通人則是25%，便秘人群減少到15%，而癌癥病人的比例只有10%^[2]。

可見，帶著“益生菌”一起玩兒的腸道才會更健康！腸道菌群通過對宿主的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)，實現(xiàn)腦和腸之間的信號傳遞，影響宿主的行為或情緒^[3]。（點擊閱讀 ??《腸道微生物——大腦的“幕后玩家”》）

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益生菌：有益菌，也稱之為益生菌，是人體健康不可缺少的要素。 益生菌合成各種維生素，參與食物的消化，促進腸道蠕動，抑制致病菌群的生長，分解有毒物質(zhì)。在中國，通過國家衛(wèi)生和計劃生育委員會批準應用于人體的益生菌主要有以下種類：

那么，

益生菌是如何得到腸道的“青睞”呢？

這就要從它們的“秘密武器”說起啦！

2

短鏈脂肪酸：

腸道菌的“秘密武器”

腸道菌與我們是共生關(guān)系。要想了解腸道菌的“秘密武器”，那就要先說說，我們需要它們“做”什么？這就需要提到人類的第七大營養(yǎng)素——膳食纖維！?。?/span>為什么這么說呢？因為我們每天吃進去的膳食纖維不是由腸道直接消化的，而是通過一類名為短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）產(chǎn)生菌的消化作用來完成，進而把SCFAs排出作為送給宿主的“秘密武器”。服用可溶性膳食纖維可改善腸道菌群組成，促進大量內(nèi)源性SCFAs的形成， SCFAs的作用可能是通過SCFAs傳感受體（SCFAs sensing receptors，GPR41/GPR43）實現(xiàn)的^[4]。乙酸、丙酸和丁酸是腸道中主要的SCFAs^[5]；作為大腸細胞的主要能量來源，SCFAs調(diào)控著腸道內(nèi)多種營養(yǎng)物質(zhì)的吸收及激素產(chǎn)生，廣泛參與能量代謝^[6]（圖1）??

▲ 圖1

SCFAs廣泛參與機體能量代謝

例如：

• 腸腦軸的信號分子：動物實驗證明循環(huán)SCFAs可以通過血腦屏障，作為腸-腦軸（Gut-Brain Axis）的信號分子，直接為神經(jīng)細胞提供能量^[7]。

• 胰島細胞調(diào)節(jié)劑：SCFAs直接調(diào)控胰島β細胞的數(shù)量和功能，增加單糖吸收和轉(zhuǎn)移至肝門靜脈循環(huán)，調(diào)節(jié)宿主的能量平衡和代謝。

• 防控糖尿病：有研究顯示，服用產(chǎn)丁酸菌或乙酸菌可有效預防、控制糖尿病^[8]。

• 調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)：SCFAs能夠直接調(diào)控小鼠結(jié)腸調(diào)節(jié)性T細胞（cTreg）的數(shù)目與功能，從而使小鼠免受結(jié)腸炎之苦，但目前尚無相關(guān)人體試驗數(shù)據(jù)支持這一結(jié)論。

從上述證據(jù)不難看出，人體攝入可溶性膳食纖維不僅能改善腸道菌群組成，更可以促進大量內(nèi)源性SCFAs的形成，參與體內(nèi)能量代謝，對于調(diào)節(jié)機體能量平衡和改善肥胖、糖尿病、結(jié)腸炎等慢性問題都是大有裨益。

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脂肪酸的分類

那么，

面對這么多不同種類的SCFAs，

我們的身體是不是有所偏好呢？

丁酸

“秘密武器”中的“超級英雄”

研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸上皮細胞的健康主要依靠的是丁酸，其次是丙酸和乙酸?？梢哉f，丁酸是SCFAs中調(diào)節(jié)能量代謝的“超級英雄”，主要表現(xiàn)如下：

濃度高｜丁酸鹽是人體腸道內(nèi)丁酸鹽產(chǎn)生菌（Butyrate-producing bacteria，BPB）發(fā)酵的終端產(chǎn)物，在人體結(jié)腸內(nèi)的最高濃度可以達到5mM左右。

供能多｜丁酸是結(jié)腸粘膜上皮細胞的主要能量來源，約占SCFAs耗氧所產(chǎn)能量的70%，為動物提供了高達30%左右的維持能。丁酸鹽還能抑制病原微生物的生長繁殖，增加有益菌群數(shù)量，改善腸道微生物菌群。

“節(jié)食”好幫手｜丁酸鹽可以節(jié)食，這么厲害嗎？

• 在肥胖小鼠模型中，口服丁酸鹽可以通過刺激迷走神經(jīng)引起持續(xù)的飽腹感，從而減少食物攝入量；同時促進脂肪氧化，從而有效預防飲食誘導的肥胖、胰島素抵抗、高甘油三酯血癥和肝脂肪變性等，且沒有發(fā)現(xiàn)其他明顯的副作用^[9]。

• 隨著生活水平的提高，肥胖者好吃不動，隨之而來的糖尿病和心血管疾病在肥胖者中呈現(xiàn)出高發(fā)病率和死亡率。針對于此，丁酸可以“通知”宿主要“節(jié)食”，刺激胰腺分泌，增加胰高血糖素和胰島素水平，提高胰島素敏感性，調(diào)控糖脂代謝^[10]。研究顯示超重人群長期服用丁酸鹽后體質(zhì)量減輕， 脂肪堆積減少。
  

“餓死”壞腫瘤｜丁酸不僅在抑制肥胖中大顯身手，還被報道可以“餓死”腫瘤細 胞！！這又是通過什么方式實現(xiàn)呢？

• 丁酸是一種強效的組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）抑制劑，可以在體外和細胞內(nèi)環(huán)境中通過抑制線粒體乙?；?抗體（Mitochondrial acetylase3，SIRT3）的活性，顯著降低丙酮酸脫氫酶（pyruvate dehydrogenase，PDHA）的絲氨酸293位點的磷酸化水平，從而激活乙酰化丙酮酸脫氫酶復合體（Acetated pyruvate dehydrogenase complex，PDC），削弱腫瘤細胞的有氧糖酵解，使進入線粒體的能量代謝被激活。

• 丁酸抑制電子傳遞鏈的活性，使腫瘤細胞線粒體的代謝壓力顯著增加，促進腫瘤細胞的特異性凋亡，抑制腫瘤的生長^[11]。
  

就這樣雙管齊下，丁酸就可以成功“餓死”腫瘤細胞啦！當然，這是從體外實驗得出的結(jié)論（圖2），至于到具體的臨床應用，還需要進一步的試驗來證明。

▲ 圖2

丁酸通過增加線粒體代謝壓力，

促進腫瘤細胞特異性死亡

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乙?；崦摎涿笍秃象w（Acetated pyruvate dehydrogenase complex，PDC）是 一種位于線粒體基質(zhì)的多酶復合物。PDC 是一組限速酶， 催化丙酮酸不可逆的氧化脫羧轉(zhuǎn)化成乙酰輔酶A， 將糖的有氧氧化與三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化連接起來， 在細胞線粒體呼吸鏈能量代謝中的作用至關(guān)重要。

 

乙酸和丙酸

和“超級英雄”共同作戰(zhàn)？

除了上面介紹的丁酸，乙酸、丙酸對能量代謝也有重要的調(diào)控作用。乙酸是所有菌群產(chǎn)生量最大的一種SCFAs， 能被大腦、心臟和外周組織氧化利用；丙酸則可以影響肝臟和膽固醇代謝。肥胖患者糞便中SCFAs總量比體重正常者高，且各種SCFAs的比例也發(fā)生改變；BMI低者糞便中乙酸鹽比例相對高。需要指出的是，由于大多數(shù)研究數(shù)據(jù)來源于動物和體外研究，SCFAs在人類能量和基質(zhì)代謝中的重要性還有待充分確定。

SCFAs“集團作戰(zhàn)”優(yōu)于丁酸“單兵作戰(zhàn)”？｜有研究人員報道服用產(chǎn)丁酸菌或乙酸菌可有效預防、控制糖尿病。臨床試驗發(fā)現(xiàn)上述三種SCFAs的混合物在血糖正常的觀察對象（BMI: 25–35kg/m²）中應用，可以有效控制體重、促進空腹脂肪氧化、增加靜息能量消耗、降低空腹血糖、改善糖脂代謝紊亂^[12]。但是，目前尚未有數(shù)據(jù)比較SCFAs混合物與丁酸鹽對改善肥胖的效果。Nature上發(fā)表的一篇文章報道膳食纖維引起的乙酸增加會刺激嚙齒類動物副交感神經(jīng)系統(tǒng)觸發(fā)胰島素分泌，促進胃泌素（gastrin）和胃饑餓素（ghrelin）釋放，提高食欲，導致增加的食物攝入，引起甘油三酯升高、肝臟和肌肉脂肪堆積，以及惡化肥胖相關(guān)的代謝性疾病^[13]（圖3）。 這樣看來，丁酸、乙酸和丙酸對能量代謝的調(diào)控是否是“統(tǒng)一陣線”還有待考察。

▲ 圖3

乙酸促進嚙齒類動物肥胖和胰島素耐受

綜上所述，丁酸、乙酸和丙酸均參與能量代謝的調(diào)控，其中丁酸及丁酸鹽在抑制肥胖和拮抗腫瘤中的活性已經(jīng)較為明確，但三者是否可以構(gòu)成“統(tǒng)一陣線”還有待考察，臨床中應用SCFAs混合物應持謹慎態(tài)度。

作為益生菌與宿主作用的橋梁，

SCFAs的健康益處如此之多，

那我們?nèi)绾尾拍軌颢@得更多的SCFAs呢？

3

獲取更多“秘密武器”的竅門

其實，增加體內(nèi)SCFAs這個“秘密武器”庫存的最好竅門都涵蓋在下面這幅圖里面了（各位讀者，你們看出來了嗎？），下面，我們來逐個剖析：

膳食纖維

據(jù)前文所述，我們知道，要想增加SCFAs，似乎最簡單粗暴的方法就是增加膳食纖維的攝入。那么，這套理論背后有證據(jù)支持嗎？

• 支持：有科研發(fā)現(xiàn)顯示，富含膳食纖維的飲食可以調(diào)節(jié)2型糖尿病患者的腸道菌群，增加特定的腸道益生菌 - 這些特異菌株比其他的短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌有更強的生態(tài)競爭力，發(fā)酵產(chǎn)生的能量和短鏈脂肪酸都更多^[14]。因此，理論上講，吃進去足夠量的膳食纖維，就能得到更多的“秘密武器”。

• 謹慎：然而，研究人員注意到①不同的膳食纖維對于腸道菌群的調(diào)節(jié)作用存在差異；②腸道菌群構(gòu)成的個體間差異會導致膳食纖維干預的個體化應答的不同。
  

根據(jù)上述證據(jù)不難推斷，雖然膳食纖維利于腸道菌群及SCFAs的產(chǎn)生，但盲目地通過增加膳食纖維的攝入來補充SCFAs未必能夠達到預期的良好效應，應該在對自身的腸道菌群有更加清晰的了解后（如菌群構(gòu)成及豐度）再確定相應的個性化飲食調(diào)整。

益生菌

相比于膳食纖維，補充益生菌似乎是更為直接，尤其是可以產(chǎn)生SCFAs的菌種。

• 支持：益生菌直接補充進體內(nèi)的有益菌，除了可促進SCFAs的生成，還可有效抑制有害菌及病原微生物，作用不依賴于腸道微環(huán)境。

• 謹慎：益生菌屬于外源性細菌，長期服用可能會影響人體自身產(chǎn)生益生菌的能力。另外，有研究表明，對健康個體有益的菌被接種到因疾病破壞腸道菌群的個體腸道內(nèi)后， 可能對宿主的健康造成嚴重后果，且這種不良作用跟菌株與宿主菌群的相互作用密切相關(guān)。這一研究結(jié)果提醒：在給炎癥性腸病病人服用丁酸鹽產(chǎn)生菌之前需要進行嚴格的安全性評估。同時，益生菌的安全性評估需要用腸道菌群失調(diào)的動物模型進行^[15]。

益生元

“益生元”是指能夠被宿主的菌群選擇性利用并轉(zhuǎn)化為有益于宿主健康的物質(zhì)，全球市場上有多個作為益生元的碳水化合物產(chǎn)品，但迄今只有四個是具有良好人體試驗數(shù)據(jù)支持的，即菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖和乳果糖。

• 支持：益生元為益生菌提供產(chǎn)生SCFAs的“食物”，促進益生菌而不是有害細菌增長，特別是在遠端結(jié)腸的細菌的增長。與益生菌比較，益生元的安全性更高，更易獲取。

• 謹慎：益生元的種類及糖鏈的鏈長對人體健康的有益作用存在差異，相同益生元在腸道中對不同的細胞可能會引起不同的效應。各種特定益生元的精準復配和協(xié)同應用需要制定統(tǒng)一標準和專業(yè)指導。

精準營養(yǎng)勢在必行

上述的策略都有相應的一些理論和實驗的支持，但是，這些策略的成功實施都離不開“精準”二字，因為如果我們對于個人的身體狀況、腸道菌群組成、飲食習慣等沒有全面的了解，上述這些策略的實施將是舉步維艱?。?！因此，要想通過SCFAs來干預機體的代謝問題，那么就需要圍繞下述幾個方向來展開：

• 定義“健康腸道菌群”：腸道體外模擬模型篩選 “健康腸道菌群”，其標準為：菌群的生境內(nèi)多樣性高、雙岐桿菌數(shù)量豐富、BPB數(shù)量豐富，丁酸產(chǎn)量高；目前關(guān)于“健康菌群”的定義以及與代謝疾病相關(guān)的菌群失調(diào)特征仍然存在一定爭議，這也增加了設(shè)計個性化的干預方案來對抗代謝性疾病的難度。

• 根據(jù)腸道菌群來補充膳食纖維：詳細分析腸道菌群的構(gòu)成，補充適當?shù)纳攀忱w維（如增加“益生元”的攝入或高產(chǎn)丁酸的抗性淀粉等），增加SCFAs的產(chǎn)量；

• 糞菌移植：將體外篩選擴增的BPB通過糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）的方式移植到菌群失調(diào)的患者中，增加丁酸鹽的產(chǎn)量。目前來說，F(xiàn)MT短期是相對安全的，但研究遠期安全性的數(shù)據(jù)極為缺乏。

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糞菌移植^[16]為一種重塑腸道菌群的方法，是治療腸道菌群紊亂導致疾病的重要手段，簡單來說就是將健康人腸道中的益生菌群，移植到患者胃腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群微生態(tài)平衡，實現(xiàn)腸道及腸道外疾病的治療。

極養(yǎng)君點評

• 帶著益生菌“一起玩兒”的腸道才會更健康！

• 腸道菌群通過“腸-腦”信號傳遞影響宿主的行為或情緒！

• 短鏈脂肪酸是腸道菌的“秘密武器”， 丁酸、乙酸和丙酸均參與能量代謝的調(diào)控，其中丁酸及丁酸鹽在抑制肥胖和拮抗腫瘤中的活性最為明確！無論是作為一種獨立的治療手段，還是作為干預措施的一部分，調(diào)節(jié)腸道菌群或短鏈脂肪酸構(gòu)成在治療肥胖及相關(guān)疾病上都具有很大的潛力。

• 可溶性膳食纖維、益生菌、益生元都可以作為增加腸道菌威力的“秘密武器”，不僅能改善腸道菌群組成，更可以促進大量內(nèi)源性短鏈脂肪酸的形成，參與體內(nèi)能量代謝！

• “精準營養(yǎng)干預”需要在干預前對腸道菌群進行描述并考慮患者的特征（臨床背景和生活方式）后進行！

參考文獻

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《中國臨床營養(yǎng)網(wǎng)》編輯部