2017年，《中國循環(huán)雜志》刊登了最新版的《中國心血管病報告》，指出我國心血管病防治工作已取得初步成效，但仍面臨嚴峻挑戰(zhàn)。總體上看，無論是城市還是農(nóng)村的發(fā)病率都在逐年升高，自2014年后，農(nóng)村的發(fā)病率已經(jīng)顯著超過了城市，急需引起人們的警惕。冠心病的死亡率排在所有疾病的首位，目前，估計全國有心血管病患者2.9億；心血管病占居民疾病死亡構成在農(nóng)村為44.8%，在城市為41.9%，對居民健康的威脅不容忽視。

圖：中國居民心血管病死亡率逐年變化——《中國心血管病報告（2017）》

急性胸痛是一種常見的心血管疾病引發(fā)的癥狀。其病因復雜多樣，包括急性冠脈綜合征（ACS）、主動脈夾層、肺栓塞（PE）、氣胸、心包炎、心包填塞和食管破裂等都有可能導致急性胸痛的發(fā)生。其病因?qū)W診斷對胸痛患者的診治效果至關重要，因此胸痛的診斷與鑒別診斷往往成為胸痛患者診療過程中的重點。

血栓的治療成為急性冠狀動脈綜合征(ACS)的主要目標

當冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化，使血管腔狹窄、阻塞，導致心肌缺血、缺氧，甚至壞死而引起心臟病，或冠狀動脈出現(xiàn)功能性的改變，臨床上統(tǒng)稱為冠狀動脈性心臟病，簡稱冠心病。冠心病依據(jù)癥狀主要分為無癥狀心肌缺血、穩(wěn)定性心絞痛和不穩(wěn)定性心絞痛。其中穩(wěn)定性心絞痛通常僅由血管腔狹窄造成，血管內(nèi)不包含血栓，因此預后較好，死亡率較低。不穩(wěn)定性心絞痛又稱心肌梗死，死亡率高，受到了更高的關注。心肌梗死又可以分成兩類，即ST段抬高型（STE-ACS）和非ST段抬高型（NSTE-ACS）。遺傳因素是誘發(fā)冠心病的重要因素之一。此外還包含著許多其他的危險因素，包括：年齡、高血壓、血脂異常、吸煙、糖代謝異常、缺乏運動等。

由于上述因素的影響，冠脈管腔內(nèi)脂質(zhì)在壁上不斷積累，產(chǎn)生動脈粥樣硬化斑塊。病變斑塊破裂時，血小板迅速被激活集中，在局部進行凝血，此時形成血栓，把管腔堵塞。這時就會發(fā)生急性心肌梗死，阻塞心臟血流，可能引起猝死。因此，對于不穩(wěn)定性心絞痛患者來說，最危及生命的往往不是動脈粥樣硬化的斑塊，而是由血小板聚集形成的血栓。治療血栓的形成即成為了這類患者的主要目標。

有哪些藥物可以抑制血小板的功能，保持冠脈的流通呢？

最經(jīng)典的藥物當屬阿司匹林。該藥目前被廣泛應用于心血管疾病患者一級預防和二級預防的首選藥物。但是，單用阿司匹林效果不佳，仍會導致較高的死亡率。臨床上需要結合其他抗血小板藥物聯(lián)合應用，針對性治療。氯吡格雷是一種里程碑式的新型藥物，作為抗血小板受體拮抗劑，它能夠強力抑制血小板功能。對于急性冠脈綜合征患者的治療，提供了一個非?？煽康倪x擇。隨后，另一種類似藥物替格瑞洛的誕生，以其更強的功效著稱，使臨床治療的前景更前進了一步。

基于循證醫(yī)學探討，《中華心血管病雜志》于2018年4月發(fā)表了《急性冠脈綜合征特殊人群抗血小板治療中國專家建議》，為12類特殊人群抗血小板治療提供了個體化指導意見。這12類ACS特殊人群包括了高齡、腦血管疾病、合并肺栓塞、伴消化道出血病史、既往溶栓治療、糖尿病、合并痛風或高尿酸、合并腎功能不全、行冠狀動脈旁路移植術（CABG）、合用口服抗凝藥、血小板計數(shù)低、缺鐵性貧血等。對待這些特殊的患者，需要醫(yī)生根據(jù)其獨特的病癥進行個體化的治療。

1，高齡

高齡ACS患者臨床情況復雜。患者冠狀動脈病變常呈多支血管、多部位彌漫病變的特點，PCI或CABG手術成功率降低，并發(fā)癥增加，導致缺血風險增加；且凝血因子水平增加，導致出血風險也增加。高齡患者常伴多合并癥，并同時服用多種藥物，可能導致藥物相互作用。此外，高齡患者常被排除在隨機對照研究之外，缺乏詢證，因此應謹慎用藥。一項名為COMMIT的多中心、隨機對照研究提示：氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林能夠顯著降低高齡STEMI患者心血管事件的發(fā)生風險。也有其他臨床研究表明，替格瑞洛大出血的風險與氯吡格雷無差異或高于后者。

因此針對中國高齡ACS患者抗血小板治療的臨床推薦策略為：對于年齡≥75歲的ACS患者，推薦氯吡格雷作為首選的P2Y12抑制劑。

2，溶栓治療

在不具備直接PCI條件的醫(yī)院，溶栓是有效的再灌注手段，推薦無相對禁忌癥且發(fā)病時間在12小時內(nèi)的患者行溶栓治療（IA）。CHINA-PEACE研究提示我國STEMI患者首選溶栓比例高達30%以上。溶栓治療后仍有15~20%復發(fā)心肌缺血/冠脈再閉塞，同時合并嚴重出血并發(fā)癥增高1~2%。CLARITY-TIMI28研究表明：STEMI患者溶栓后使用氯吡格雷+阿司匹林聯(lián)合治療臨床獲益更優(yōu)。另一項名為PCI-CLARITY的研究對STEMI患者+PCI后用藥的研究也提示了相似的結論。替格瑞洛相比氯吡格雷，會顯著增加溶栓患者30天時總出血事件的發(fā)生。

綜上，對于溶栓治療患者抗血小板治療的臨床推薦：1）STEMI患者溶栓后盡早給予雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT），阿司匹林300mg，隨后100mg/d；≤75歲者給予氯吡格雷300mg負荷劑量（≥75歲患者給予75mg負荷劑量），隨后75mg/d，持續(xù)治療至少12個月；2）STEMI溶栓患者不推薦使用替格瑞洛，但溶栓后行PCI的患者，可權衡出血和缺血風險考慮在溶栓48h后使用替格瑞洛。

3，合用口服抗凝藥

ACS患者中10~21%會合并房顫口服DAPT+OAC的出血風險是單用一種藥物的3~4倍。因各種合并癥需長期應用口服抗凝（OAC）時，氯吡格雷是目前證據(jù)最充分，指南唯一推薦的P2Y12抑制劑。多項臨床研究比較了各種口服抗凝藥聯(lián)合氯吡格雷治療ACS及ACS合并其他癥狀的患者的治療效果，均得出一致結論，無論是阿司匹林、利伐沙班、達比加群等，在聯(lián)合氯吡格雷時均有可能會造成出血事件的增加，因此也建議在治療中減少口服抗凝藥種類的使用。

對于合用口服抗凝藥的ACS患者抗血小板治療時，中國專家建議：1）低出血風險（HAS-BLED≤2）的ACD合并房顫患者，不論支架的類型，起始（N）OAC和阿司匹林及氯吡格雷三聯(lián)抗栓治療持續(xù)6個月，在（N）OAC和阿司匹林或氯吡格雷治療之12個月；2）高出血風險（HAS-BLED≥3）的ACS合并房顫患者，不論臨床狀況（穩(wěn)定性冠心病或ACS）和置入支架類型（裸金屬支架（BMS）或新一代DES），應根據(jù)缺血風險給予起始（N）OAC+氯吡格雷兩聯(lián)治療，或（N）OAC+阿司匹林和氯吡格雷三聯(lián)抗栓治療持續(xù)12個月，在（N）OAC或OAC+阿司匹林或氯吡格雷雙聯(lián)抗栓至12個月；3）如使用OAC，可考慮以下方案減少出血風險：①達比加群110mg，bid基礎上加用一種P2Y12抑制劑（氯吡格雷75mg/d；如氯吡格雷效果不理想，可考慮加用替格瑞洛）；②利伐沙班15mg，qd基礎上加用氯吡格雷75mg/d；③利伐沙班2.5mg，bid基礎上聯(lián)合DAPT（氯吡格雷75mg/d+阿司匹林100mg/d）。

4，肺栓塞（或靜脈血栓栓塞癥）

目前，對于合并VTE的ACS患者抗血小板治療尚無相關臨床證據(jù)。基于臨床經(jīng)驗專家推薦：1）ACS合并急性PTE：藥物溶栓治療后，可選擇阿司匹林+氯吡格雷+（N）OAC三聯(lián)抗栓治療至少3個月，后根據(jù)病情決定是否停用（N）OAC；2）ACS擬行支架置入術合并急性PTE：①除非緊急支架置入，否則均應優(yōu)先按指南處理急性PTE，并聯(lián)用阿司匹林，盡可能在完成PTE的抗栓治療3個月后，再行支架置入；如病情不允許，應盡可能置入BMS，以縮短三聯(lián)抗栓治療時程，減少出血；②短期（4周）使用三聯(lián)療法后，可選擇華法林或（N）OAC+氯吡格雷的二連療法至12個月。

5，腦卒中/TIA

卒中目前已經(jīng)成為全球第二大，中國第一大致死病因。約12.3~16.6%的ACS患者有卒中/TIA病史。ACS合并腦卒中/TIA患者出血和缺血風險均顯著增高，抗栓治療更重視出血和缺血的平衡。臨床證據(jù)顯示，既往卒中/MI/癥狀性PAD的ACS患者，氯吡格雷+阿司匹林臨床獲益優(yōu)于阿司匹林單藥。對于輕型缺血性卒中及高危TIA患者，替格瑞洛對復合終點降低率低于DAPT療法。

因此對于腦卒中/TIA患者抗血小板治療的臨床推薦為：1）既往有缺血性卒中TIA病史的ACS患者，推薦阿司匹林（100mg，1次/d）+氯吡格雷（75mg，1次/d）持續(xù)12個月；2）ACS雙抗治療期間發(fā)生顱內(nèi)出血，應停用DAPT（雙聯(lián)抗血小板治療），權衡出血和再發(fā)缺血事件的風險，于病情穩(wěn)定2~8周后，適時恢復適度的抗栓治療，可先啟用氯吡格雷治療，隨后繼續(xù)DAPT治療。

6，伴消化道出血病史患者

抗血小板治療會顯著增加高風險患者消化道出血的風險。行PCI出院后自發(fā)性出血人群中，消化道出血約占77.2%。氯吡格雷與PPI類藥物聯(lián)用可以顯著降低胃腸道出血風險。

對于近期消化道出血病史患者抗血小板治療，專家推薦：1）具有高危消化道出血風險的ACS患者（包括老年人、服用華法林、糖皮質(zhì)激素或NSAIDS等），推薦在氯吡格雷和阿司匹林基礎上服用PPI；2）既往有消化道出血史的ACS患者進行抗血小板治療時應聯(lián)合應用PPI3~6個月，其后可考慮繼續(xù)或間斷服用PPI；3）DAPT期間發(fā)生消化道出血的患者，如必須停用一種抗血小板藥物，則首先停用阿司匹林，必要時停用兩種抗血小板藥物。病情穩(wěn)定后，3~5天恢復氯吡格雷，5~7天后恢復阿司匹林；4）服用替格瑞洛發(fā)生消化道出血的患者，出血穩(wěn)定后，可換用氯吡格雷維持治療。必要時可聯(lián)用PPI，首選泮托拉唑，其次為埃索美拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑。

7，合并糖尿病

約32%的ACS患者合并糖尿病，增加血栓、出血風險。糖尿病患者多為高齡、合并癥發(fā)病率高。糖尿病患者PCI后接受≥12個月DAPT可降低支架血栓風險，但會增加出血風險。ACS合并糖尿病患者三聯(lián)抗血小板臨床獲益優(yōu)于DAPT。

基于此專家建議：1）合并糖尿病的ACS和/或PCI患者，推薦阿司匹林（100mg，1次/d）+替格瑞洛（負荷劑量180mg，維持劑量90mg，2次/d），或阿司匹林（100mg，1次/d）+氯吡格雷（負荷劑量300mg，維持劑量75mg，1次/d）治療至少12個月；2）合并糖尿病的ACS患者行PCI后，可三聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑）6~9個月，后維持雙抗治療至少12個月。

8，合并腎功能不全

CURE研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷可降低ACS合并CKD患者心血管性死亡風險，并且不會增加患者出血及腎性不良事件的風險，優(yōu)于替格瑞洛。

對于合并腎功能不全患者抗血小板治療的臨床推薦：1）對重度腎功能不全（eGFR < 30ml/min）患者，應首選阿司匹林100mg/d聯(lián)合氯吡格雷75mg/d；2）對輕中度腎功能不全（30ml/min="">< egfr=""><>

9，合并痛風/高尿酸血癥

我國痛風及高尿酸血癥人群增長較快，且痛風及高尿酸血癥增加患者冠心病風險。替格瑞洛會升高血尿酸水平，增加痛風的風險。因此專家建議：1）痛風急性發(fā)作時首選氯吡格雷75~150mg/d，病情穩(wěn)定后盡早加用阿司匹林75~100mg/d+氯吡格雷75mg/d，6~12個月后改為氯吡格雷75mg/d長期維持；2）支架后應用DAPT過程中發(fā)送痛風，應權衡缺血和痛風危害，可考慮在氯吡格雷和阿司匹林DAPT基礎上合用抗痛風藥物；3）ACS合并痛風治療，應考慮阿司匹林對血尿酸的影響，小劑量阿司匹林（75~325mg/d）可輕度升高血尿酸，一旦證實了阿司匹林增加了痛風風險，立即停用阿司匹林或換用西洛他唑+氯吡格雷。

10，合并缺鐵性貧血

合并缺鐵性貧血的冠心病患者病情更嚴重，預后差，出血性和缺血性事件風險增加。對于合并貧血的ACS患者的抗血小板治療尚無相關臨床研究證據(jù)，更多是來自醫(yī)生的臨床經(jīng)驗。目前臨床推薦：1）貧血患者選擇抗栓治療時需充分權衡缺血和出血風險，如果貧血原因不明或難以糾正，應限制使用DES，因為后者需延長DAPT的時間；2）經(jīng)DES治療后的ACS合并貧血患者，推薦DAPT治療12個月，治療過程中應對出血風險及骨髓抑制風險進行檢測，并根據(jù)實際情況調(diào)整DAPT療程，如患者伴高出血風險，則應考慮DAPT治療6個月后停用P2Y12受體抑制劑；3）經(jīng)DES治療后的穩(wěn)定冠心病合并貧血患者，DAPT治療3個月后停用P2Y12受體抑制劑。

11，低血小板計數(shù)

合并血小板減少的ACS患者臨床上并不罕見。這類患者接受血運重建及抗血小板治療的安全性仍然不明確，目前臨床推薦：1）如ACS患者血小板計數(shù)低于100×10⁹/L且大于60×10⁹/L，需謹慎評估DAPT的安全性。低出血風險患者可首選氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療，高出血風險患者可考慮使用單藥（氯吡格雷或阿司匹林）治療，避免使用替格瑞洛；2）如ACS患者血小板計數(shù)低于60×10⁹/L且大于30×10⁹/L，建議使用單藥（氯吡格雷或阿司匹林）維持治療，避免使用替格瑞洛；3）如ACS患者血小板計數(shù)低于30×10⁹/L，建議停用所有抗血小板藥物，并避免行PCI；4）如ACS患者血小板計數(shù)短期下降超過30×10⁹/L，不建議繼續(xù)抗血小板治療，應積極糾正原發(fā)疾病后再評估抗血小板治療的安全性。

12，CABG圍手術期患者

CABG圍手術期患者的治療情況較復雜，專家對CABG前抗血小板治療推薦：1）正在服用低劑量阿司匹林（75~100mg）的患者，術前無需停藥；2）對于計劃行CABG且正在接受P2Y12抑制劑治療的患者，應考慮術前停用替格瑞洛至少3天，停用氯吡格雷至少5天；3）近期接受P2Y12抑制劑治療的患者，可用血小板功能檢測指導停藥后CABG的時機，以縮短患者CABG術前等待時間；4）如使用血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑，至少應于術前2~4h停用；5）對于存在血流力學不穩(wěn)定、病情進展的MI或極高危冠狀動脈病變，有急診CABG指征者，無論抗血小板治療如何，推薦立即行CABG治療，不宜延期。

而對于CABG后抗血小板臨床治療的推薦為：1）正在接受DAPT的ACS患者（ACS和STEMI），CABG術后，若無需長期服用口服抗凝藥，應盡快回復P2Y12抑制劑治療，持續(xù)12個月；2）如患者無進行性出血事件，推薦CABG術后6~24h內(nèi)給予阿司匹林治療，無限期服用；3）氯吡格雷75mg，qd可作為阿司匹林不耐受或者過敏患者的替代治療，并在CABG術后無限期使用；4）行CABG的患者，若伴有MI病史且出血風險較高（如PRECISE-DAPT≥25），6個月后應考慮停用P2Y12抑制劑治療；5）若患者伴有較高缺血性風險（有MI病史、行CABG術），且耐受DAPT，無出血并發(fā)癥，DAPT可持續(xù)治療12~36個月。

綜上所述，氯吡格雷和阿司匹林在各類ACS特殊人群中的使用范圍較廣，面對出現(xiàn)合并癥的ACS患者，替格瑞洛盡管有著更強大的抗血小板功能，但也因其增加了出血風險而受到了很多限制，僅在少數(shù)安全范圍內(nèi)可以采用。臨床上面臨不同病情的患者時，建議醫(yī)師參考指南，具體分析，合理謹慎選擇藥物，盡力實現(xiàn)讓更多的患者受益。