本文原載于《國際腦血管病雜志》2017年第8期

腦白質(zhì)病變(white matter lesion, WML)又稱腦白質(zhì)疏松癥或腦白質(zhì)高信號，是指側(cè)腦室周圍或皮質(zhì)下CT掃描呈低密度、磁共振T₂加權(quán)成像或液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)序列呈高信號的點狀、斑片狀或融合狀病灶^[1,2]。在60～70歲人群中，87%以上存在WML；而在80～90歲人群中，WML的檢出率高達95%～100%^[3]。高血壓、年齡、性別、吸煙、脂質(zhì)代謝異常和高同型半胱氨酸血癥是WML的常見危險因素，其中以年齡和高血壓與WML的聯(lián)系最為明確^[4,5]。WML的發(fā)病機制主要包括腦灌注不足、血腦屏障受損、靜脈系統(tǒng)異常、遺傳因素以及炎癥機制。其嚴(yán)重程度常用年齡相關(guān)腦白質(zhì)改變(age-related white matter change, ARWMC)量表、Fazekas量表和改良Scheltens量表評估，主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知損害、步態(tài)不穩(wěn)、抑郁等。最近的研究顯示，WML與缺血性卒中患者的神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸、復(fù)發(fā)、生活質(zhì)量、認(rèn)知損害、抑郁以及靜脈溶栓或機械血栓切除后預(yù)后等密切相關(guān)?，F(xiàn)就WML的發(fā)病機制、影像學(xué)評價、臨床表現(xiàn)以及與缺血性卒中的關(guān)系做一綜述，期望提高臨床工作者對WML的認(rèn)識。

1　WML的病理生理學(xué)機制

WML的病理生理學(xué)機制主要涉及以下幾個方面：(1)腦灌注不足：腦室周圍白質(zhì)主要通過長穿支動脈和腦室血管進行供血，腦室血管與來自腦表面的長穿支動脈之間吻合稀少。因此，腦室周圍白質(zhì)恰好處于供血分水嶺區(qū)，容易發(fā)生缺血性損傷^[6]。(2)血腦屏障受損：緊密連接是血腦屏障最重要的結(jié)構(gòu)，當(dāng)囊膜蛋白和閉合蛋白表達逐漸減少時，血腦屏障受損，血清物質(zhì)進入腦實質(zhì)，WML程度加重^[7]。(3)靜脈缺血和靜脈回流受阻：靜脈缺血和靜脈回流受阻引起的腦白質(zhì)病變特征和臨床表現(xiàn)與雙側(cè)WML更為相似。當(dāng)皮質(zhì)下和腦室周圍腦白質(zhì)出現(xiàn)廣泛病變時，腦室周圍靜脈和小靜脈壁均增厚^[8]。(4)遺傳因素：WML的遺傳易感性研究涉及全基因組關(guān)聯(lián)研究和候選基因關(guān)聯(lián)研究，后者已確定了多種與WML相關(guān)的基因，例如ApoE、ACE、AGT、IL-6、BDNF等^[9,10]。(5)炎癥：WML致病基因可激活上游信號通路并誘發(fā)神經(jīng)炎癥機制。炎癥作為干擾髓鞘和脫髓鞘平衡的下游機制，導(dǎo)致腦組織出現(xiàn)脫髓鞘、軸突損失、膠質(zhì)增生等病理學(xué)改變，隨后出現(xiàn)WML的影像學(xué)特征^[10]。

2　WML的影像學(xué)評價

WML在CT掃描中表現(xiàn)為低密度灶，邊界模糊，呈月暈狀，CT值比正常腦白質(zhì)低5～10 HU，增強掃描無明顯強化^[1]。WML在MRI檢查中呈T₁低或等信號、T₂或FLAIR序列高信號，較CT掃描顯示更為清楚^[2]。MRI敏感性較強，可發(fā)現(xiàn)較為早期的WML，檢出效果優(yōu)于CT^[2]。彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)是目前唯一能無創(chuàng)性追蹤腦白質(zhì)纖維并反映其解剖連通性的成像方法，其中最常用的2個指標(biāo)為平均彌散率(mean diffusivity, MD)和各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy, FA)。MD增高與細(xì)胞膜破壞有關(guān)，F(xiàn)A降低與軸索退行性變及纖維脫髓鞘有關(guān)。與正常腦白質(zhì)相比，WML的MD增加、FA降低^[11]。

根據(jù)部位，WML可分為腦室周圍WML(periventricular WML, PWML)和深部WML(deep WML, DWML)。PWML包括側(cè)腦室前角和后角的帽狀結(jié)構(gòu)以及側(cè)腦室體的線狀和暈圈狀病變，DWML包括遠離側(cè)腦室的點狀或匯合狀病變^[9]。

WML影像學(xué)評價的常用分級量表：(1)ARWMC量表：ARWMC量表評分為0～30分，兩側(cè)大腦半球根據(jù)5個不同區(qū)域分別評分，分?jǐn)?shù)相加計算總分。額葉、顳葉、頂枕葉和幕下區(qū)評分：0分，無病變；1分，點狀病灶；2分，初始融合病變；3分，彌散病變?；坠?jié)區(qū)評分：0分，無病變；1分，1個點狀病灶；2分，>1個點狀病灶；3分，廣泛病變^[12]。(2)Fazekas量表：Fazekas量表評分為0～6分，分別對PWML和DWML進行評分，分?jǐn)?shù)相加計算總分。PWML評分：0分，無病灶；1分，帽狀或鉛筆樣薄層病變；2分，光滑暈圈樣病變；3分，腦室旁高信號不規(guī)則并延伸到深部白質(zhì)。DWML評分：0分，無病灶；1分，點狀病變；2分，病變早期融合；3分，病變廣泛融合^[13]。(3)改良Scheltens量表：改良Scheltens量表評分為0～84分，分別對基底節(jié)、幕下病變、腦室旁和深部病變評分。腦室旁區(qū)域?qū)φ砣~帽狀高信號、額葉帽狀高信號及側(cè)腦室?guī)罡咝盘栠M行評估，每個部位分0～2分，其中：0分，無病灶；1分，病灶≤5 mm；2分，病灶>5 mm且<10><3><3 mm且數(shù)量="">6個；3分，病灶在4～10 mm之間，數(shù)量≤5個；4分，病灶在4～10 mm之間，數(shù)量≥6個；5分，病灶≥11 mm，數(shù)量>1個；6分，存在融合病變?；坠?jié)評估尾狀核、豆?fàn)詈?、蒼白球、丘腦及內(nèi)囊，幕下區(qū)評估小腦、中腦、腦橋及延髓，以上2個區(qū)域每個部位的評分標(biāo)準(zhǔn)與深部白質(zhì)一致^[14]。上述3種分級量表均根據(jù)腦CT或MRI進行評估，F(xiàn)azekas量表適用于多中心研究，改良Schelten量表適用于縱向觀察WML的進展及其與臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系^[15]。

3　WML的臨床表現(xiàn)

PWML由于集中了與學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知有關(guān)的大量神經(jīng)元和纖維，與DWML相比更易引起認(rèn)知損害，且以注意和執(zhí)行功能障礙為主^[16]。腦室周圍額葉皮質(zhì)下纖維受損與步態(tài)不穩(wěn)和跌倒發(fā)作相關(guān)^[17]。此外，WML還與抑郁密切相關(guān)^[16]。

4　WML與缺血性卒中

4.1　WML對缺血性卒中患者神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸的影響

研究顯示，WML與缺血性卒中患者的功能轉(zhuǎn)歸不良相關(guān)；與年齡相比，WML是預(yù)測缺血性卒中患者神經(jīng)功能恢復(fù)更為敏感的指標(biāo)^[17]。目前，研究人員根據(jù)不同病因?qū)W分型對WML與缺血性卒中的聯(lián)系進行了研究。Henninger等^[18]對117例大腦中動脈分支閉塞患者進行的研究顯示，重度WML與梗死體積>27 ml獨立相關(guān)，是90 d時轉(zhuǎn)歸不良的獨立預(yù)測因素。WML除對小動脈閉塞性卒中產(chǎn)生影響外，也是急性顱內(nèi)大動脈閉塞性卒中患者90 d功能轉(zhuǎn)歸不良的重要影響因素^[19]。Ryu等^[20]的研究顯示，基線WML體積越大，大動脈粥樣硬化性和小血管閉塞性卒中發(fā)病后3個月時改良Rankin量表評分越差；相比之下，心源性栓塞患者臨床轉(zhuǎn)歸與基線WML體積無顯著相關(guān)性。此外，還有研究證實，PWML是卒中發(fā)病后1年時功能轉(zhuǎn)歸的獨立危險因素^[21]。

4.2　WML對缺血性卒中患者死亡和復(fù)發(fā)風(fēng)險的影響

關(guān)于WML對缺血性卒中患者死亡和復(fù)發(fā)風(fēng)險的影響，目前的研究結(jié)論尚不一致。有研究顯示W(wǎng)ML是缺血性卒中患者死亡的危險因素^[22]，但也有研究顯示W(wǎng)ML對缺血性卒中患者的死亡無明顯影響^[23]。既往研究顯示，WML并非缺血性卒中患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)的危險因素^[24]，但Imaizumi等^[25]對腔隙性梗死患者隨訪(50.7±32.8)個月顯示，在112例Fazekas量表評分為2～3分的患者中，所有類型卒中、腔隙性梗死和深部顱內(nèi)出血的年復(fù)發(fā)率分別為6.2%、2.0%和1.5%；79例Fazekas量表評分為0分的患者年復(fù)發(fā)率分別為2.1%、0.6%和0.5%；114例Fazekas量表評分為1分的患者年復(fù)發(fā)率分別為2.8%、0.9%和0.6%。多變量分析表明，F(xiàn)azekas量表評分2～3分會顯著增高深部顱內(nèi)出血或腔隙性梗死的復(fù)發(fā)率。

4.3　WML對缺血性卒中患者生活質(zhì)量的影響

WML嚴(yán)重程度與基本日常生活活動能力受損相關(guān)，其中工具性日常生活能力與重度WML獨立相關(guān)^[26]。此外，WML還會影響急性腔隙性梗死患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量(Health-Related Quality of Life, HRQoL)；多變量線性回歸分析顯示，DWML嚴(yán)重程度與患者HRQoL中的活力、社會功能、情感職能、心理健康和精神方面總分呈獨立負(fù)相關(guān)聯(lián)系^[27]。

4.4　WML對缺血性卒中患者認(rèn)知功能的影響

認(rèn)知損害在卒中患者中很常見。一項DTI研究顯示，在缺血性卒中發(fā)病后約11年，認(rèn)知功能受損者遠隔白質(zhì)完整性顯著低于未受損患者^[28]。雖然卒中是一個急性發(fā)作過程，但它可能對遠隔白質(zhì)完整性產(chǎn)生長期持久的影響，從而增高認(rèn)知損害的風(fēng)險。另一項研究顯示，對于認(rèn)知功能恢復(fù)較差的右側(cè)半球缺血性卒中患者，左側(cè)半球多個區(qū)域FA降低；對于認(rèn)知功能恢復(fù)良好的患者，左側(cè)半球FA與神經(jīng)認(rèn)知測試評分相關(guān)^[29]。以上2項研究提示W(wǎng)ML完整性會影響球缺血性卒中患者的認(rèn)知功能。

一項有關(guān)WML和缺血性卒中的縱向研究表明，在5年隨訪期內(nèi)，存在WML的患者發(fā)生輕度認(rèn)知損害和癡呆的概率較無WML者顯著增高^[30]。此外，蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)評分<26分的患者在blennow量表評分>2分、Fazekas量表評分>4分和CHIPS評分>51分亞組中所占比例顯著增高，MoCA評分與上述3個WML量表評分呈負(fù)相關(guān)^[31]。以上研究提示，WML嚴(yán)重程度和分布是缺血性卒中患者癡呆和認(rèn)知減退的有力預(yù)測指標(biāo)。

WML對于缺血性卒中患者認(rèn)知功能的重要性在失語癥患者中也得到證實。在慢性左側(cè)半球缺血性卒中患者中，右側(cè)半球顳中回、中央前回和額下回FA能預(yù)測言語流暢性^[32]。

4.5　WML與缺血性卒中后抑郁

WML與抑郁^[16]和卒中后抑郁^[33]相關(guān)。Tang等^[34]納入994例急性缺血性卒中患者，在發(fā)病3個月后應(yīng)用《精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊(第4版)》標(biāo)準(zhǔn)評估發(fā)現(xiàn)78例存在抑郁，選取78例年齡和性別相匹配的非缺血性卒中后抑郁患者作為對照，應(yīng)用MRI評估WML嚴(yán)重程度和分布，結(jié)果顯示重度DWML是缺血性卒中后抑郁的獨立危險因素。此外，一項DTI研究顯示，缺血性卒中患者雙側(cè)內(nèi)囊前肢FA下降，引起額葉－皮質(zhì)下回路異常，進而導(dǎo)致卒中后抑郁的發(fā)生^[35]。然而，也有研究顯示W(wǎng)ML與缺血性卒中后抑郁無相關(guān)性，但該研究樣本的平均梗死體積較大^[36]。因此推測，梗死體積較大的患者其病灶本身對卒中后抑郁的發(fā)生影響較大；反之，WML對卒中后抑郁的發(fā)生起著重要作用^[34]。

4.6　WML對缺血性卒中患者靜脈溶栓和機械血栓切除后預(yù)后的影響

WML與缺血性卒中患者靜脈溶栓治療效果密切相關(guān)。一項匯總分析共納入11項研究共6 912例患者，結(jié)果顯示，靜脈溶栓后顱內(nèi)出血發(fā)生率增高約2倍，但對急性缺血性卒中患者溶栓治療決策無明顯影響^[37]。另一項匯總分析證實，WML會增高靜脈溶栓后的腦出血和功能轉(zhuǎn)歸不良風(fēng)險，但并非影響缺血性卒中患者溶栓決策的關(guān)鍵因素，不能因為存在WML而拒絕溶栓治療^[38]。最近的一項匯總分析顯示，與無WML的患者相比，存在任何程度WML的患者發(fā)生有癥狀顱內(nèi)出血的相對危險度(relative risk, RR)為1.65，絕對危險度(absolute risk, AR)增高2.5%；與無或輕度WML患者相比，存在中重度WML的患者發(fā)生有癥狀顱內(nèi)出血的RR為2.4，AR增高6.2%；與無WML患者相比，存在任何程度WML的患者出現(xiàn)功能轉(zhuǎn)歸不良的RR為1.30，AR增高15.4%；與無或輕度WML的患者相比，存在中重度WML的患者出現(xiàn)功能轉(zhuǎn)歸不良的RR為1.31，AR增高17.5%^[39]。研究表明，WML會引起血管周圍間隙增大，一些血漿成分會進入腦間隙和腦實質(zhì)，進一步加重腦小血管病變，導(dǎo)致血管自動調(diào)節(jié)能力降低和血管內(nèi)皮功能障礙，從而增高溶栓后出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險^[40]。以上研究提示，WML會增高缺血性卒中患者出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險，且WML嚴(yán)重程度與溶栓后出血風(fēng)險呈正相關(guān)。

WML對缺血性卒中患者機械血栓切除治療也具有重要影響。無效再通是指血管成功再通后不能改善急性缺血性卒中患者的臨床轉(zhuǎn)歸。研究表明，中重度WML是血管內(nèi)成功機械血栓切除后發(fā)生無效再通的獨立預(yù)測因素^[41]，且會增高Merci取栓后腦出血風(fēng)險^[42]。

5　WML的預(yù)防和治療

積極控制血管危險因素能有效預(yù)防WML，例如控制高血壓、糖尿病、高脂血癥、代謝綜合征、體重和戒煙^[43]。有研究顯示，腸道菌群在促進前額葉皮質(zhì)髓鞘形成中具有重要作用^[44]，為WML的治療提供了新思路。WML患者的胼胝體網(wǎng)絡(luò)連通性破壞隨時間而惡化，胞磷膽堿治療能延緩胼胝體FA的降低，這可能有利于改善胼胝體的網(wǎng)絡(luò)連通性^[45]。目前有關(guān)WML的預(yù)防和治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，需要進一步探索。

6　展望

WML對缺血性卒中患者的神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸、死亡、復(fù)發(fā)、生活質(zhì)量、認(rèn)知損害、抑郁均具有重要影響。積極探索WML的危險因素、病理生理學(xué)機制、影像學(xué)評價、臨床表現(xiàn)及其與缺血性卒中的聯(lián)系，對正確認(rèn)識和防治WML具有重要價值。WML對缺血性卒中患者的影響尚需在前瞻性大樣本多中心研究中進行驗證，這有利于制定統(tǒng)一的診療標(biāo)準(zhǔn)，為臨床工作者提供更為客觀和全面的診療依據(jù)。

參考文獻略