 摘要： “基因突變”已經(jīng)不是一個陌生的話題。有關(guān)它的科學(xué)進展日新月益，隨著成本降低基因檢測也越來越普及，當(dāng)年喬布斯在治療胰腺癌時花費10萬美元對自己進行癌基因檢測，同樣的檢測今天僅需要幾千人民幣。 據(jù)不完全統(tǒng)計，中國現(xiàn)在的基因檢測公司已經(jīng)超過200家。基因熱的同時，大眾對它的疑問也越來越多，癌癥基因突變的結(jié)果如何解讀？是不是檢查了之后就能知道自己會不會得癌癥？保險公司的醫(yī)療、核保、理賠部門，更需要及時了解這項技術(shù)對保險帶來的影響。 那么關(guān)于基因突變，從遺傳學(xué)的角度來說，它在癌癥的發(fā)展中產(chǎn)生了哪些影響呢？本文匯集RGA醫(yī)學(xué)、核保、理賠、產(chǎn)品專家的研究，向大家做一個簡單的科普。  讓我們先來看一個肺癌患者的病理學(xué)報告： 男，51歲，非吸煙患者，患有非小細(xì)胞肺癌（NSCLC，肺癌的一個亞型），4個月前開始接受了阿法替尼（靶向藥）的治療，他的腫瘤病理情況如下： 腫瘤臨床分期 4B（TNM分期為T3N3M1B），PET-CT檢查示右側(cè)肺門、縱隔、頸部淋巴結(jié)、肝臟、骨多處轉(zhuǎn)移； 腫瘤ALK-IHC陰性，ROS1-IHC陰性，PD-L1 10％陽性，ctDNA中EGFR19外顯子缺失突變陽性； PD-L1水平為10%，不建議一線應(yīng)用免疫治療。（≥50%建議使用PD-L1作為一線治療）； 腫瘤EGFR激活突變陽性（19外顯子缺失突變），建議使用阿法替尼。 從上面的病理學(xué)檢查可以看出，關(guān)于基因的檢測很大程度的影響到了癌癥的治療和預(yù)后。那么假設(shè)該男性購買了醫(yī)療險，將會對健康險公司的理賠產(chǎn)生一定的影響。  1. 先了解一下我們的基因 首先我們了解一下基因的組成：
 由基因到蛋白質(zhì)的生成是一套精密的過程，除了與基因本身的排列順序有關(guān)，還有一系列的修復(fù)錯誤程序，一旦出現(xiàn)基因翻譯錯誤（比如錯位、缺失），會有專門的錯配修復(fù)系統(tǒng)進行修復(fù)，確保蛋白質(zhì)的編碼正確。后者被稱之為基因錯配修復(fù)(mis-match repair,MMR)，也被發(fā)現(xiàn)是癌癥發(fā)病的重要機制。 所以腫瘤的產(chǎn)生原因，是由于DNA發(fā)生了突變，并且未被正確的修復(fù)，引起了蛋白質(zhì)產(chǎn)物的突變。當(dāng)然每種癌癥的突變原因不盡相同，所以也導(dǎo)致了癌癥病理、治療策略的不同。 2. 驅(qū)動癌癥的突變 上面我們講到，不是每一個基因錯誤都會變成癌癥，那些的確導(dǎo)致特定癌癥生成的基因突變，被叫作“驅(qū)動突變（Driver Mutations）”。 基因內(nèi)部的驅(qū)動突變導(dǎo)致了一種或一連串的突變信號蛋白，這些蛋白質(zhì)賦予了人體細(xì)胞一項特權(quán)——“選擇性生長優(yōu)勢”，擁有這項優(yōu)勢的細(xì)胞就會肆無忌憚的生長，最后變成腫瘤。 典型的癌細(xì)胞常有多種基因突變，其中有一部分是驅(qū)動突變，這些基因突變可以是遺傳來的，也可以是外界刺激導(dǎo)致的。不同的腫瘤有不同的突變類型，這也是腫瘤多樣性的一個基礎(chǔ)。目前，病理醫(yī)生可以根據(jù)突變種類將腫瘤在分子水平上分類，為后續(xù)的治療提供參考。 3. 癌癥易感性與早期診斷 基因突變在癌癥早期診斷中的應(yīng)用，就是大家所知的“腫瘤遺傳易感性基因檢測”。腫瘤或多或少都有一些遺傳因素，但是不同腫瘤之間的遺傳易感性存在著巨大的差異。 比如乳腺癌易感基因BRCA1，這單個基因的突變就會導(dǎo)致個人罹患乳腺癌和卵巢癌的終生概率為87%和50%。但是BRCA1不是乳腺癌的唯一發(fā)病機制，大多數(shù)女性的BRCA1沒有發(fā)生突變，仍然會發(fā)生乳腺癌，在這些乳腺癌患者中，可能有多達(dá)15個基因位點與癌癥有關(guān)，這些位點的影響和相互之間的作用，是一個非常復(fù)雜的模型。 同時，基因突變檢測結(jié)果陽性也并不意味著就會得癌癥，因為還涉及到內(nèi)外環(huán)境等多種因素的協(xié)同作用?！耙赘行浴笔且环N傾向性。 從概率而言，它還并不是腫瘤發(fā)病的決定性機制。即使發(fā)現(xiàn)基因突變，也可以通過積極管理來避免癌癥或者早期發(fā)現(xiàn)癌癥。目前醫(yī)學(xué)研究顯示，只有大約15%的癌癥與腫瘤易感性有關(guān)。 癌癥早期診斷還涉及另外一個重要的領(lǐng)域，即表觀遺傳學(xué)（Epigenetics）。它與遺傳學(xué)（Genetics）有著顯著的區(qū)別，表觀遺傳研究的是DNA的化學(xué)修飾以及控制基因活性的相關(guān)蛋白。 打個比方，基因沒有發(fā)生突變的情況下也會發(fā)生癌癥，表觀遺傳就是通過一些特征來分析外界環(huán)境如何影響基因活性。從某種意義而言，表觀遺傳學(xué)正好彌補了基因突變檢測的局限性。它是另一個重要話題，我們將在后續(xù)向大家介紹。 4. 基因檢測對核保的影響 基因突變檢測對保險的影響因國家而異。有些國家認(rèn)為它毫無用處，但在有些國家規(guī)定必須充分完全披露。 例如在美國，2008年的“遺傳信息非歧視法”（GINA）禁止所有健康保險承保和就業(yè)決定等過程中的遺傳歧視。另一方面，澳大利亞允許保險公司要求申請人披露來自基因測試的信息。在英國，禁止保險公司詢問過去的基因測試和結(jié)果，但如果投保人自愿披露，保險公司可以使用這些信息，但只能做出有利于投保人的決定。英國也有特殊規(guī)定允許使用基因測試。 隨著成本降低和消費級基因檢測的增加，保險公司應(yīng)該意識到潛在的承保信息不對稱。投保人可以通過結(jié)果意識到自身有更高的概率發(fā)生某種癌癥，但保險公司卻不允許詢問這些信息，更不允許使用這些信息來評估核保決定。 5. 精準(zhǔn)醫(yī)療的入口 腫瘤細(xì)胞中有許多不同的基因突變，一些突變已經(jīng)被認(rèn)定為重要靶點。常見的基因突變形式有以下幾種： 點突變/置換突變 是DNA中的一個堿基被另一個不同的堿基（或堿基類似物）取代，最終有可能會導(dǎo)致編碼的氨基酸發(fā)生改變，也叫做置換突變。 例如40%惡性黑色素瘤中都存在一種蛋白激酶BRAF V600E 突變（BRAF c.1799T> A），在V600E突變中，胸腺嘧啶T替代了位于c.1799位的腺嘌呤A，導(dǎo)致原本的谷氨酸被取代為纈氨酸，最終引起B(yǎng)RAF激酶的活性增加，最終導(dǎo)致細(xì)胞不受控制的增殖。 對付這種突變的惡性黑色素瘤，可以選用BRAF抑制劑進行靶向治療。根據(jù)臨床試驗發(fā)現(xiàn)，BRAF激酶抑制劑vemurafenib的有效率超過50%。 缺失突變/插入突變 在上面我們說到，僅有3%的DNA（也叫做外顯子）會翻譯成為蛋白質(zhì)。如果在這些關(guān)鍵的DNA段發(fā)生了堿基缺失或額外插入一些堿基，就會引起缺失/插入突變。 例如非小細(xì)胞肺癌中就可以出現(xiàn)EGFR（表皮生長因子受體）19號外顯子缺失和HER-2 (人表皮生長因子受體)20號外顯子插入突變。如果是19外顯子缺失突變，就可以使用EFGR抑制劑進行治療，例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼等。 基因擴增 是一種基因的拷貝數(shù)量增加而導(dǎo)致的突變。如果拷貝增加包括了致癌基因，那么就容易導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。 例如乳腺癌基因中的HER-2過表達(dá)，就是因為17號染色體的含HER2段發(fā)生基因擴增，引起HER2致癌基因的過表達(dá)。當(dāng)然，還有其他的機制也會引起HER2基因過表達(dá)，但基因擴增最常見。 對于這種擴增突變，可以導(dǎo)致乳腺癌的復(fù)發(fā)率增高，死亡率升高。目前，對應(yīng)該種突變的靶向藥曲妥珠單抗/帕妥珠單抗在治療乳腺癌方面，有較好的療效。 基因融合 基因融合是兩個或更多個部分的基因進行重組，通常彼此不相鄰的DNA區(qū)域融合在一起。如果在融合的基因中有一種或多種癌基因，那么就會導(dǎo)致相應(yīng)的融合蛋白質(zhì)被翻譯出來。 例如慢性粒細(xì)胞白血病CML中的融合基因突變就是典型的例子。22號染色體與9號染色體發(fā)生易位形成新的染色體，被叫做費城染色體（Ph染色體），這也是CML白血病的診斷必須要鑒定的一點。 對于這種突變導(dǎo)致的白血病，藥物伊馬替尼可以抑制這種融合蛋白的活性，因此可以作為治療CML的藥物。 6.靶向治療與免疫治療的靶點 對于靶向治療的理解，其實應(yīng)該與傳統(tǒng)的化學(xué)療法對比來看。傳統(tǒng)的化學(xué)療法是通過細(xì)胞毒性藥物光譜的消滅腫瘤細(xì)胞（當(dāng)然也會誤傷正常細(xì)胞），靶向治療則是根據(jù)特定腫瘤的一個分子靶點，識別出腫瘤后進行定向治療。 根據(jù)不同腫瘤細(xì)胞身上的特定靶點，目前靶向治療已經(jīng)相對成熟，靶向藥物主要有：激素治療藥、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，基因表達(dá)調(diào)節(jié)劑，細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，血管生成抑制劑，免疫增強劑等等。 給癌癥患者帶來新希望的免疫治療，與靶向治療的機制不同，但也與基因突變密切相關(guān)。免疫治療的靶點是免疫細(xì)胞上的受體PD-L1。如果基因檢測發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)越高（超過50%），那么免疫治療的有效性會大大提高。 除了PD-L1，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤突變負(fù)荷（tumormutation burden, TMB）、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high, MSI-H）和錯配基因修復(fù)缺失（mismatch-repair deficiency，MMR），都是潛在的腫瘤靶點。本文開頭介紹的癌癥治療新發(fā)現(xiàn)顯示，腫瘤組織中總的突變數(shù)量，也就是腫瘤突變負(fù)荷（TMB）越高的患者，使用PD-1抑制劑的有效率會更高。目前，美國上市公司Foundation One等已經(jīng)推出了TMB的檢測服務(wù)。 腫瘤患者對基因治療的應(yīng)答情況很好，但費用實在是很高。治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的Vemurafenib維羅非尼，每月要花費13,000美元，一旦治療失敗，患者通常會服用另一種免疫調(diào)節(jié)劑ipilimumab伊匹單抗進行二線治療，每療程費用150,000美元。 PD-1免疫治療的藥物的價格也同樣很貴，以Keytruda（健痊得）為例，每個月的費用大約為58,000港幣左右，另一種在中國已批準(zhǔn)上市的PD-1抑制劑Opdivo，差不多每個月要花費75,000港幣左右。而具體需要用多久，則要根據(jù)病人的情況來定。 小結(jié) 癌癥似乎是由于一些基因的突變而來，這些基因突變改變了負(fù)責(zé)細(xì)胞增殖、存活和抑制的途徑。每種癌癥又有許多與之相關(guān)的突變，所有這些突變都可能對分子治療的敏感性或抗性產(chǎn)生影響。 基因突變研究的進展迅速，檢測成本也越來越低。未來它在人群尤其是保險人群中的應(yīng)用深度，值得密切關(guān)注。如何規(guī)避信息不對稱帶來的影響，如何在潛在風(fēng)險中尋找機遇，是保險公司的長遠(yuǎn)課題。 針對基因突變的靶向治療和免疫治療，在短期內(nèi)不太可能對傳統(tǒng)重疾險的承保和理賠產(chǎn)生重大影響。但是，它們肯定會導(dǎo)致醫(yī)療費用相關(guān)產(chǎn)品的成本顯著增加。 癌癥基因檢測報告的解讀，將是基因檢測廣泛應(yīng)用并走向成熟的關(guān)鍵環(huán)節(jié)?；蜃稍儙熌壳笆窍∪钡?。一次合格的基因結(jié)果解讀，不僅要掌握臨床醫(yī)學(xué)、分子遺傳學(xué)、腫瘤學(xué)等各領(lǐng)域?qū)I(yè)知識，還必須積累豐富的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。如果應(yīng)用在健康服務(wù)中，同時還要具備優(yōu)秀的溝通能力。 我們可以設(shè)想未來健康服務(wù)的場景：咨詢顧問根據(jù)客戶的特征和需求，設(shè)計全面或特定的基因檢測方案，在正確解讀專業(yè)基因檢測報告后，分析疾病易感基因及健康風(fēng)險程度，為客戶制定個性化健康管理方案、體檢方案。在客戶的疾病過程中，還能根據(jù)基因科學(xué)的進展，為客戶的個性化醫(yī)療提供建議。如果能正確合理的運用這一手段，降低重大疾病發(fā)生率，改善疾病的預(yù)后，應(yīng)該是保險公司和消費者都愿意期待的未來。 ~記得關(guān)注我們喲~ RGA美國再保險 微信：RGA_RE |
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