• 動(dòng)脈粥樣硬化抗炎治療的新時(shí)代

作者：張運(yùn) 張澄 張猛

文章來(lái)源：中華心血管病雜志,2018,46( 5 )

自從1847年英國(guó)病理學(xué)家VogelJ首先描述動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）斑塊內(nèi)存在膽固醇以來(lái)，AS一直被認(rèn)為是血清膽固醇滲入管壁所致的脂質(zhì)沉積性病變。有趣的是，時(shí)隔11年，德國(guó)病理學(xué)家Virchow R就指出某些AS病變具有活動(dòng)性炎癥的性質(zhì)，但這種觀點(diǎn)始終未受到重視。2017年，CANTOS研究的成功，開啟了AS抗炎治療的大門，宣告AS的治療進(jìn)入了一個(gè)新時(shí)代。本文將回顧AS炎癥假說(shuō)的簡(jiǎn)史和現(xiàn)狀，概述我國(guó)學(xué)者在這一領(lǐng)域中的貢獻(xiàn)，展望AS抗炎治療的前景。

一、AS炎癥假說(shuō)的簡(jiǎn)史和現(xiàn)狀

1858年，VirchowR在其著作中做了如下描述："在某些急性病例，動(dòng)脈壁變軟的表現(xiàn)來(lái)自于炎癥而非真正的脂質(zhì)沉積""在炎癥部位出現(xiàn)脂肪變性的細(xì)胞如此之多，這提供了足夠的證據(jù)，在炎癥過(guò)程中這種轉(zhuǎn)變必定發(fā)生，不應(yīng)視為被動(dòng)過(guò)程"。遺憾的是，這些早期觀察并未受到足夠重視，在長(zhǎng)達(dá)一個(gè)多世紀(jì)的時(shí)間里，AS一直被認(rèn)為是被動(dòng)性脂質(zhì)沉積所導(dǎo)致的病變。20世紀(jì)60至70年代，美國(guó)病理學(xué)家Ross R提出了損傷-反應(yīng)學(xué)說(shuō)，認(rèn)為血管平滑肌細(xì)胞對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后的增生反應(yīng)是導(dǎo)致AS的主要發(fā)病機(jī)制。

20世紀(jì)80年代，單克隆抗體技術(shù)的出現(xiàn)，使人們認(rèn)識(shí)到單核-巨噬細(xì)胞是泡沫細(xì)胞的主要來(lái)源，20世紀(jì)80至90年代細(xì)胞間黏附因子（ICAM）和血管間黏附因子（VCAM）的發(fā)現(xiàn)揭示了血管內(nèi)皮細(xì)胞在AS炎癥反應(yīng)中的重要地位。美國(guó)血管生物學(xué)家LibbyP團(tuán)隊(duì)在AS炎癥因子的研究領(lǐng)域中做出突出貢獻(xiàn)，他們?cè)?992年發(fā)現(xiàn)斑塊中的巨噬細(xì)胞集落刺激因子可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的清道夫受體攝取氧化修飾的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），1994年發(fā)現(xiàn)人類AS斑塊有金屬蛋白酶的過(guò)表達(dá)和膠原的降解，1998年發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞趨化蛋白-1缺失可減輕AS病變。

這些發(fā)現(xiàn)促使RossR修改了他的損傷-反應(yīng)學(xué)說(shuō)，于1999年提出了AS發(fā)病的炎癥學(xué)說(shuō)，他指出盡管在大約50%的心血管病患者中高膽固醇血癥是重要的，但亦須考慮其他因素。AS顯然是一個(gè)炎癥性疾病，而不單純由于脂質(zhì)沉積所致。如果我們能夠選擇性改變動(dòng)脈中有害的炎癥成分而不損傷免疫功能，我們就可能在50%無(wú)高膽固醇血癥的心血管病患者中開辟診斷和治療AS的新途徑。18年來(lái)的大量基礎(chǔ)和臨床研究不斷為這一假說(shuō)提供了新的證據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、抗原遞呈細(xì)胞、肥大細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等參與了AS炎癥反應(yīng)。

為了使這些基礎(chǔ)研究盡快轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，學(xué)者們開始致力于尋找人類AS的炎癥標(biāo)志物，美國(guó)Ridker PM團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白（CRP）可預(yù)測(cè)無(wú)癥狀人群的心血管事件，他領(lǐng)導(dǎo)的JUPITER臨床試驗(yàn)證明，在無(wú)癥狀人群中他汀降低心血管事件的獲益來(lái)源于降脂和抗炎兩方面的療效。雖然基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)了多個(gè)AS相關(guān)性炎癥因子，但近年興起的孟德爾隨機(jī)臨床研究否定了大多數(shù)炎癥因子與冠心病的因果關(guān)系。盡管如此，孟德爾隨機(jī)研究的匯總分析發(fā)現(xiàn)，刺激CRP產(chǎn)生的上游因子白細(xì)胞介素（IL）-6與冠心病的發(fā)生具有因果關(guān)系，提示IL-6可作為AS抗炎治療的靶點(diǎn)。

IL-6的主要作用是刺激肝臟產(chǎn)生CRP、纖維蛋白原和纖溶酶原激活物抑制劑，從而促進(jìn)炎癥和凝血，但意外的是，IL-6受體拮抗劑托珠單抗（tocilizumab）可導(dǎo)致患者LDL-C升高，因而不利于AS的治療。由于IL-6的上游調(diào)控因子是IL-1，這一靶點(diǎn)迅速引起了人們的關(guān)注。

IL-1是最主要的固有免疫誘導(dǎo)劑之一，具有誘導(dǎo)自身表達(dá)增加的正反饋效應(yīng)，主要作用是促進(jìn)下游炎癥因子IL-6的大量產(chǎn)生，進(jìn)而刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌VCAM-1、ICAM-1和單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP）-1，刺激血管平滑肌細(xì)胞分泌血小板生長(zhǎng)因子（PDGF）而促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖和游移，刺激巨噬細(xì)胞釋放基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）而導(dǎo)致斑塊破裂。

IL-1分為IL-1α和IL-1β兩個(gè)亞型，IL-1α大部分與細(xì)胞膜結(jié)合，而IL-1β是循環(huán)中可溶性IL-1的主要形式，AS斑塊中的NLRP3炎癥小體可激活半胱天冬酶caspase-1，后者將相對(duì)分子質(zhì)量33000的IL-1前體（pro-IL-1β）剪切為相對(duì)分子質(zhì)量17 000的具有活性的IL-1β。近年來(lái)，Ridker PM團(tuán)隊(duì)研制成功了人源性抗IL-1β單克隆抗體卡納單抗（canakinumab），Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，卡納單抗可明顯降低臨床患者的血漿IL-6和CRP水平而不影響LDL-C，這導(dǎo)致了CANTOS研究的設(shè)計(jì)和啟動(dòng)。

CANTOS研究是一個(gè)涉及近40個(gè)國(guó)家的10061例心肌梗死后患者的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，所有患者雖接受普遍的他汀治療但仍殘存慢性炎癥（hs-CRP>2mg/L），患者隨機(jī)分為3個(gè)劑量的卡納單抗治療組：分別為50、150和300mg，每3個(gè)月皮下注射1次，主要觀察終點(diǎn)為非致死性心梗、非致死性卒中和心血管死亡。

隨訪3.7年的結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，僅150 mg卡納單抗治療組主要終點(diǎn)事件的下降差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.85，P=0.021）。此外，與安慰劑組相比，僅300 mg卡納單抗治療組的所有癌癥死亡率（HR=0.49, P=0.000 9）和肺癌死亡率（HR=0.23，P=0.0002）顯著降低，而150 mg（HR=0.61, P=0.034）和300 mg（HR=0.33, P<0.0001）兩個(gè)卡納單抗治療組的肺癌發(fā)生率顯著降低[18]。

CANTOS研究意義在于：

（1）CANTOS研究第一次證明單純抗炎而非降脂治療可顯著減少冠心病患者的心血管事件，這使AS的"炎癥假說(shuō)"上升到"炎癥理論"；

（2）如同4S試驗(yàn)是AS降脂治療的里程碑一樣，CANTOS研究成為AS抗炎治療的里程碑，因此具有重大的歷史意義；

（3）CANTOS研究第一次證明在AS人群中卡納單抗治療可同時(shí)降低冠心病事件和肺癌的發(fā)生率和死亡率，這可能是由于近1/4的入組患者仍在吸煙，而吸煙引起的慢性肺炎是肺癌的危險(xiǎn)因素。這一結(jié)果提示，炎癥是AS和肺癌的共同土壤，靶向IL-1β起到了"一石二鳥"的作用。

盡管如此，CANTOS研究也引發(fā)了一些爭(zhēng)議：

（1）試驗(yàn)終點(diǎn)分析顯示，卡納單抗治療顯著降低了心肌梗死、需急癥血運(yùn)重建的不穩(wěn)定性心絞痛和所有血運(yùn)重建手術(shù)的發(fā)生率，但未降低卒中、心血管死亡和全因死亡率，這可能是由于分組較多使每組樣本量較小所致（CANTOS研究原計(jì)劃入組17 200例患者，后因經(jīng)費(fèi)限制而縮減）；

（2）與肺癌發(fā)生率和死亡率最大獲益發(fā)生在300mg卡納單抗治療組的情況不同，心血管事件下降的最大獲益發(fā)生在150mg卡納單抗治療組，這使我們懷疑卡納單抗的抗AS作用是否存在U形曲線；

（3）與安慰劑組相比，卡納單抗治療顯著增加了偽膜性結(jié)腸炎、嚴(yán)重感染、敗血癥、白細(xì)胞減低、血小板減低等不良反應(yīng)的發(fā)生率，這顯然與免疫抑制有關(guān)；

（4）目前單次卡納單抗輸注的費(fèi)用約為1.6萬(wàn)美元，這種高額的醫(yī)療費(fèi)用將造成患者的極大負(fù)擔(dān)。基于近年的他汀臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，在他汀治療后LDL-C水平已達(dá)標(biāo)的冠心病患者中，仍有40%以上的人群hs-CRP>2mg/L，具有卡納單抗治療的指征，但鑒于上述限制性，如何選擇抗炎治療獲益最大的人群是亟待解決的問(wèn)題。

晚近Ridker PM對(duì)于CANTOS研究的結(jié)果進(jìn)行了二次分析，發(fā)現(xiàn)在卡納單抗治療后3個(gè)月hs-CRP<2mg/L即抗炎療效較好的人群中，主要終點(diǎn)事件（HR=0.75, P<0.0001）、心血管死亡率（HR=0.69, P=0.000 4）和全因死亡率下降（HR=0.69，P<0.0001）31%，而在卡納單抗治療后3個(gè)月hs-CRP≥2 mg/L即抗炎療效較差的人群中，上述心血管事件率則無(wú)顯著下降，提示卡納單抗治療后3個(gè)月的hs-CRP水平可以作為篩選長(zhǎng)期卡納單抗治療人群的簡(jiǎn)便指標(biāo)。

（未完待續(xù)【接下文】）