高血壓是一種以動脈血壓（收縮壓和舒張壓）增高為主要特征，可伴有心、腦、腎等器官的功能或器質(zhì)性損害的臨床綜合征。高血壓屬于一種心血管疾病，心血管疾病即心臟和血管疾病的統(tǒng)稱，除高血壓外，還有冠心病、腦卒中、外周動脈疾病、風濕性心臟病、先天性心臟病和心力衰竭等。

心血管疾病是人類的頭號死因，大概占全球死亡總?cè)藬?shù)的三成。高血壓是最常見的心血管疾病，是全球疾病負擔比例最大的疾病。2013年，中國衛(wèi)生總費用為31869億元，其中高血壓直接經(jīng)濟負擔占6.61%。

■高血壓的前世今生

高血壓的病因

目前有90％以上的高血壓原因尚不明確，稱為原發(fā)性高血壓。如果血壓高是由某些疾病引起的，則稱為繼發(fā)性高血壓。繼發(fā)性高血壓服藥治療的效果差，應(yīng)當針對病因治療，去除病因后血壓能有效降低甚至恢復(fù)正常。

遺傳因素:30%～50%的高血壓患者有遺傳背景；

精神和環(huán)境因素:長期的精神緊張、激動、焦慮，受噪聲或不良視覺刺激等；

年齡因素:發(fā)病率隨著年齡增長而增高，40歲以上者發(fā)病率高；

生活習慣因素:膳食結(jié)構(gòu)不合理，高鈉低鉀膳食，過量飲酒，吸煙，缺乏體力活動等；

藥物的影響:避孕藥、激素、消炎止痛藥等；

其他疾病的影響:超重和肥胖、糖尿病、腎動脈狹窄、腎臟實質(zhì)損害、腎上腺占位性病變、嗜鉻細胞瘤等。

隨著高血壓危險因素聚集數(shù)目的增加，高血壓的患病風險也在增加。

高血壓并發(fā)癥

冠心病:高血壓是冠心病的主要致病因素之一，高血壓病人患冠心病的風險是正常人的2倍。

糖尿病:糖尿病與高血壓并存相當常見，是病人發(fā)生動脈硬化和腎功能衰竭的重要原因。

心臟并發(fā)癥:主要包括左心室肥厚、心絞痛和心肌梗死、心力衰竭。

腎病:腎臟參與高血壓的形成與維持，反過來，腎臟又因血壓升高而損害，長期高血壓沒有治療，可引起終末期腎功能衰竭，或加速腎實質(zhì)的破壞，導致原發(fā)或繼發(fā)的腎臟疾病。

周圍動脈疾病:主要造成動脈硬化、主動脈夾層。

腦卒中:主要包括出血性腦卒中、缺血性腦卒中、高血壓腦病等，高血壓人群的腦卒中發(fā)生率是正常人群的7.76倍。

高血壓因起病隱蔽，不易察覺，且長期危害巨大，被稱為“無聲的殺手”。它是腦卒中、心肌梗死、心衰、外周動脈疾病、動脈夾層、房顫和終末期腎病最常見的、最容易識別和治療的病因。血壓的高低和各種心腦血管疾病的死亡有著密切的聯(lián)系。

70％的腦卒中和50％的心肌梗死與高血壓有關(guān)。高血壓并發(fā)癥有“三高”：發(fā)病率高、病死率高、致殘率高，嚴重影響生活質(zhì)量和壽命；中國是腦卒中高發(fā)區(qū)；高血壓會加重動脈硬化的進展，導致心腦腎靶器官損害。

高血壓現(xiàn)狀

隨著全球肥胖和老齡化的趨勢，估計全球高血壓患病人口將達到15億。目前每年全球范圍內(nèi)高血壓導致死亡的人口數(shù)達到750萬，占到每年總死亡人口數(shù)的12.8%。我國是高血壓發(fā)病大國，高血壓患病率一直維持在較高水平。目前，我國高血壓患者人數(shù)已突破3.3億，每3名成人中有1人患高血壓。

隨著我國人口老齡化加速到來，在未來一定時期內(nèi)，高血壓發(fā)病率將會持續(xù)上升。我國高血壓的發(fā)病率高，但是知曉率和治療率卻并不高，控制率更低。

■高血壓上市藥物

藥物發(fā)展現(xiàn)狀

即整個高血壓藥物市場中，主要抗高血壓用藥包括：利尿劑類、β受體阻滯劑類、鈣通道阻滯劑類、腎素-血管緊張素系統(tǒng)類藥物。

在國內(nèi)樣本醫(yī)院，鈣通道阻滯劑的市場份額保持最高，2015年達40.39%，血管緊張素Ⅱ拮抗劑次之，占37.76%的市場份額，β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑均低于10%，在2015年分別占9.09%和7.55%，利尿劑市場份額最低，僅占1.63%。

不同類型的降壓藥因其作用機制、作用靶點不同呈現(xiàn)出不同的特點，各有優(yōu)劣。在使用降壓藥時，根據(jù)患者的實際的實際情況選擇適合的藥物進行治療，大部分患者在一種藥物達不到治療效果后，往往采取聯(lián)合治療的方式。利尿劑能增強其它降壓藥的療效。

利尿劑類

作用機制：通過影響腎小球的再吸收，促進體內(nèi)電解質(zhì)和水分的排出，產(chǎn)生利尿作用，降低血容量從而降壓。

特點：基礎(chǔ)藥物，適合輕中度高血壓，老年人、合并心力衰竭的高血壓患者更適用。

不足：適合輕中度高尿酸代謝，推薦使用小劑量，并多與其他藥物聯(lián)用。

β受體阻滯劑類

作用機制：與兒茶酚胺競爭性結(jié)合心肌、支氣管、血管平滑肌的β受體，抑制腎上腺素刺激β受體的反應(yīng)，降低心率、心肌收縮和心輸出量，房室結(jié)傳導和竇房結(jié)激發(fā)頻率均降低，多重機理降壓，如降低心輸出量、抑制腎素分泌、降低外周血管阻力等。

特點：世界衛(wèi)生組織最早推薦的一線降壓藥，但最新防治指南已不推薦作為一線降壓藥，轉(zhuǎn)而在抗心絞痛、心衰、心律失常等領(lǐng)域逐漸成為一線用藥。

不足：在所有抗高血藥物中，預(yù)防主要心血管事件有效性低，易引發(fā)糖尿病，成本療效比相對較差；對老年人高血壓療效相對較差。

鈣通道阻滯劑類

作用機制：阻滯鈣離子通過鈣離子通道而不影響其細胞內(nèi)活動，主要作用于心肌和平滑肌，降低外周血管阻力，使動脈和小動脈擴張而降壓，但不影響靜脈。

特點：對高血壓心絞痛療效確切；對心梗心衰無效。

不足：子類品種間差異大，需注意劑量和與其他藥物聯(lián)用的副反應(yīng)，靶器官保護無優(yōu)勢。

鈣拮抗劑作為降壓藥物使用較多，其降壓起效迅速而強力，降壓療效和降壓幅度相對較強，短期治療一般能降低血壓10%～15%，劑量與療效呈正相關(guān)關(guān)系，療效的個體差異性較小，與其它類型降壓藥物聯(lián)合治療能明顯增強降壓作用。除心力衰竭外鈣拮抗劑較少有治療禁忌證，對血脂、血糖等代謝無明顯影響，長期控制血壓的能力和服藥依從性較好。

相對于其他種類降壓藥物，鈣拮抗劑還具有以下優(yōu)勢：對老年患者有較好的降壓療效；高鈉攝入不影響降壓療效；非甾體類抗炎癥藥物不干擾降壓作用；在嗜酒的患者也有顯著降壓作用；可用于合并質(zhì)量糖尿病、冠心病或外周血管病患者；長期治療還具有抗動脈粥樣硬化作用。

腎素-血管緊張素類

（1）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑

作用機制：通過阻斷血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，從而抑制后續(xù)反應(yīng)，最終實現(xiàn)利尿、擴血管、降低心負荷，最終降低血壓。

特點：近年廣泛應(yīng)用，起效平穩(wěn)，對輕中度、老年高血壓效果較好，靶器官保護作用佳，尤其適于糖尿病腎病患者。

不足：刺激性干咳發(fā)生率高達15%左右。

常用的有卡托普利、依那普利、貝那普利、賴諾普利、西拉普利、培哚普利、雷米普利和福辛普利。ACE抑制劑具有改善胰島素抵抗和減少尿蛋白作用，對肥胖、糖尿病和心臟、腎臟靶器官受損的高血壓患者有相對較好的療效，特別適用于伴有心力衰竭、心肌梗死后、糖耐量減退或糖尿病腎病的高血壓患者。不良反應(yīng)主要是刺激性干咳和血管性水腫，干咳發(fā)生率約10%～20%，可能與體內(nèi)緩激肽增多有關(guān)，停用后可消失。

（2）血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）

作用機制：特異性更強，作用于特定受體，從而阻斷血管緊張素II與受體結(jié)合，實現(xiàn)舒張血管而降壓的目的。

特點：最近被推薦的一線用藥，效果與ACEI相近或更好，耐受性更優(yōu)，尤其適用于糖尿病、腎病患者。

不足：較少。

血管緊張素Ⅱ是已知天然存在升壓藥物中作用最強的激素，它促使醛固酮分泌增加水鈉潴留,降低血鉀,加快緩激肽分解；使大腦和垂體分泌精氨酸加壓素(AVP)和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)興奮交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素,使血壓升高。

這類受體阻滯劑常用的有氯沙坦、纈沙坦、伊貝沙坦、替米沙坦和坎地沙坦。降壓作用主要通過阻滯組織的血管緊張素Ⅱ受體亞型AT1，更充分有效地阻斷血管緊張素Ⅱ的水鈉潴留、血管收縮與組織重構(gòu)作用。阻滯ATl負反饋引起的血管緊張素Ⅱ增加，可激活另一受體亞型AT2，能進一步拮抗ATI的生物學效應(yīng)。低鹽飲食或與利尿劑聯(lián)合使用能明顯增強療效。最大的特點是直接與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)很少，不引起刺激性干咳，持續(xù)治療的依從性高。

■市場格局

目前，我國降壓藥市場，內(nèi)資企業(yè)與外資企業(yè)藥品所占市場份額差距不大，競爭激烈。外企在我國降壓藥市場上略有優(yōu)勢，近兩年市場份額還有擴大的趨勢，但隨著仿制藥一致性評價的進行，我國國產(chǎn)降壓藥在通過一致性評價后將有進口替代效應(yīng)。

從降壓藥在各類銷售渠道的銷售情況來看，我國國產(chǎn)降壓藥的優(yōu)勢主要集中在基層市場以及零售藥店，尤其是在農(nóng)村與縣域基層市場。但在城市等級醫(yī)院，內(nèi)資企業(yè)與外資企業(yè)還存在著不小的差距。

鈣離子通道阻滯劑

由于這類藥的藥名中都有“地平”二字，所以通俗稱為地平類。鈣拮抗劑類降壓藥降壓作用強，對糖脂代謝無不良影響，適用于絕大多數(shù)類型的高血壓，在常見的高血壓聯(lián)合用藥方案中，鈣拮抗劑占據(jù)主導地位，所以從性價比和基本治療來看，鈣拮抗劑是高血壓的首選藥物。

血管緊張素II受體拮抗劑

由于這類藥的藥名中都有“沙坦”二字，所以通俗稱沙坦類。與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）相比，ARB也有降壓、降尿蛋白、保腎等三大作用，適應(yīng)癥與ACEI一致，但ARB沒有干咳的副作用，血鉀和血肌酐升高的副作用要小。

沙坦類特別關(guān)注“信立坦”

“信立坦”是信立泰的獨家專利新藥阿利沙坦酯片的商品名。目前沙坦類藥物已經(jīng)成為高血壓治療的一線藥物，阿利沙坦酯是國內(nèi)降壓一線用藥沙坦類的獨家專利新藥，屬于血管緊張素II受體拮抗劑（沙坦類，ARB），用于輕、中度原發(fā)性高血壓的治療。

“阿利沙坦酯”是由上海艾利斯公司在2006年申請的新化合物專利，是我國自主研發(fā)的國家“十二五”重大新藥創(chuàng)制專項支持的創(chuàng)新藥物，2013年轉(zhuǎn)讓給信立泰，獲得生產(chǎn)批件。專利保護期到2026年。

根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)，阿利沙坦酯在胃腸道經(jīng)酯酶水解，無需靠肝臟CYP450代謝，在胃腸道吸收過程中直接受腸道酯酶的作用，水解成強效降壓活性物質(zhì)EXP-3174，可很大程度減輕高血壓病人的肝負擔；氯沙坦、纈沙坦以及厄貝沙坦需要在肝內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化，增加了肝臟的負擔，且大大減少了活性成分。阿利沙坦酯的水解活性成分EXP-3174是氯沙坦鉀的41倍，降壓幅度和有效性均優(yōu)于氯沙坦鉀，且安全性更高。

根據(jù)樣本醫(yī)院藥品銷售情況，國內(nèi)阿利沙坦酯近兩年銷量呈爆發(fā)性增長趨勢，2年復(fù)合增速為90.4%，市場份額從2014年0.01%提升至2016年0.30%。目前國內(nèi)阿利沙坦酯市場格局優(yōu)勢明顯，僅深圳信立泰藥業(yè)獨家銷售，占據(jù)100%的市場份額。2017年阿利沙坦酯納入《國家醫(yī)保目錄》。

復(fù)方制劑

高血壓的聯(lián)合用藥是指將兩種或以上降壓藥共同用于降壓治療，此類方案可協(xié)調(diào)降壓，減少彼此不良反應(yīng)。聯(lián)合用藥是人體用藥的大趨勢，復(fù)方降壓藥兼顧聯(lián)合用藥的療效和服藥的便捷性。高血壓的發(fā)生機制到目前還未完全明了，需要從多角度阻斷高血壓的發(fā)生機制，這是聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)。

高血壓防治指南強調(diào)，對于高血壓控制采用序貫治療，聯(lián)合治療被列入血壓控制一線用藥。尤其是對于患有高血壓多年的老年人，當使用一種藥物無法控制血壓時，使用兩種以上藥物的聯(lián)合治療方案成為首選。

我國降壓藥復(fù)方制劑市場主要由纈沙坦+氨氯地平復(fù)方、厄貝沙坦+氫氯噻嗪復(fù)方、氯沙坦+氫氯噻嗪復(fù)方以及纈沙坦+氫氯噻嗪復(fù)方四個品種占據(jù)，占總體復(fù)方制劑市場份額的88%。

小結(jié)

整體看，鈣離子通道阻滯劑、血管緊張素II受體拮抗劑為我國降壓藥市場主導品種，與國際上的用藥結(jié)構(gòu)有所差異。復(fù)方制劑是發(fā)展趨勢，未來還有較大的增長空間。

$信立泰(SZ002294)$ $華海藥業(yè)(SH600521)$ $恒瑞醫(yī)藥(SH600276)$ 

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