葉健華

廣東藥科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

內(nèi)分泌科 主任醫(yī)師

當(dāng)前，糖尿病的流行和對(duì)健康的危害已經(jīng)不容忽視。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）第八版全球糖尿病地圖的數(shù)據(jù)，全球有4.25億糖尿病患者，預(yù)計(jì)到2045年，將會(huì)有近7億糖尿病患者。根據(jù)新版地圖，每11名成年人中便有1名糖尿病患者。值得注意的是，我國(guó)成年（20-79歲）糖尿病患病人數(shù)達(dá)到1.14億，仍是全球糖尿病患病人數(shù)最多的國(guó)家。其龐大的患者人群和高昂的醫(yī)療費(fèi)用給公共衛(wèi)生事業(yè)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。盡管胰島素是最有效的血糖控制手段，然而胰島素的使用卻并不簡(jiǎn)單。我們都知道有智慧的治療可以延長(zhǎng)糖尿病患者的壽命，而成功的胰島素治療則需要更多智慧。

Diabetes

長(zhǎng)效機(jī)制來(lái)源于獨(dú)特分子結(jié)構(gòu)

理想的胰島素替代治療應(yīng)盡可能模擬健康人群生理狀態(tài)下的胰島素分泌模式,而地特胰島素正是這樣一種模擬生理模式的基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物。此外，地特胰島素還是第一個(gè)將脂肪酸與胰島素分子結(jié)合而獲得的胰島素類(lèi)似物，其在人胰島素的基礎(chǔ)上，將B30位的蘇氨酸去除，在B29位的賴氨酸上增加一個(gè)14碳的脂肪酸側(cè)鏈。

那么，這種結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢(shì)是什么呢？

一方面，當(dāng)?shù)靥匾葝u素注射入皮下組織后，通過(guò)自身聚合形成雙六聚體從而使其在皮下組織的擴(kuò)散和吸收速度減慢；另一方面，當(dāng)其進(jìn)入外周血液循環(huán)后，可與白蛋白發(fā)生可逆性的結(jié)合，進(jìn)一步減緩其作用于靶組織的速度，從而真正實(shí)現(xiàn)“一天一次，有效降糖”的作用。

始于循證：隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCT）證實(shí)地特胰島素一天一次長(zhǎng)效作用

Klein研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，旨在評(píng)估2型糖尿病（T2DM）患者中采用鉗夾檢測(cè)地特胰島素的藥效動(dòng)力學(xué)特性。結(jié)果表明，地特胰島素和甘精胰島素的作用持續(xù)時(shí)間均達(dá)到24小時(shí)，可發(fā)揮長(zhǎng)效降糖作用，并在不同臨床相關(guān)劑量（0.4 U/kg/d、0.8 U/kg/d）下，它們的葡糖糖輸注率曲線幾乎完全相似。匯總多項(xiàng)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在不同人群和劑量下，胰島素的作用時(shí)間各異，但在T2DM中，地特胰島素和甘精胰島素的作用時(shí)間都可達(dá)24 小時(shí)。

另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉對(duì)照的AB King研究中，地特胰島素 、甘精胰島素一天一次注射， 24 小時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)（CGM）曲線下面積的比值為0.941 (90% CI: 0.855; 1.001) ，這表明地特胰島素和甘精胰島素的控糖療效相當(dāng)。且兩種胰島素具有相似的平均劑量（分別為26.3 U/d和26.6 U/d）、相似的血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間（分別為3.8天和3.5天）。

PAPA研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于口服降糖藥控制不佳的T2DM患者，加用一天一次的地特胰島素可有效降低糖化血紅蛋白（HbA1c）和空腹血糖(FPG) 水平（圖1）。

圖1 一天一次地特胰島素，有效降低HbA1和FPG水平

COCHRANE薈萃分析共納入4個(gè)臨床研究，研究時(shí)間持續(xù)24至52周，共2250例T2DM患者隨機(jī)接受地特胰島素或甘精胰島素治療，結(jié)果顯示地特胰島素與甘精胰島素療效（HbA1c、FPG降低）、安全性（整體、夜間及嚴(yán)重低血糖發(fā)生率）相當(dāng)。另一項(xiàng)中國(guó)薈萃分析，對(duì)2000年1月至2015年7月間對(duì)比地特胰島素與甘精胰島素療效與安全性的RCT進(jìn)行檢索，共納入14項(xiàng)研究的946例T2DM患者，數(shù)據(jù)顯示地特胰島素在T2DM患者中應(yīng)用亦可有效降低HbA1c和FPG水平，療效與甘精胰島素相似。

確證指南：國(guó)內(nèi)外多部指南推薦地特胰島素一天一次用于起始/強(qiáng)化治療

2018 美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)推薦長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物（包括地特胰島素、甘精胰島素、德谷胰島素）可替代中效胰島素——中性魚(yú)精蛋白鋅（NPH）胰島素，以減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)。2018 美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)/美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（AACE/ACE）T2DM綜合管理共識(shí)聲明推薦基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物優(yōu)于NPH， 注射一次基礎(chǔ)劑量可維持24小時(shí)平穩(wěn)的胰島素水平。同時(shí)，ADA指南、AACE/ACE共識(shí)以及2015 美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)/歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（ADA/EASD）T2DM高血糖管理立場(chǎng)聲明均推薦地特胰島素作為基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物，可用于起始、強(qiáng)化胰島素的治療方案。

《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017版）》提出，胰島素類(lèi)似物與人胰島素相比控制血糖的效能相似，但在減少低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面胰島素類(lèi)似物優(yōu)于人胰島素。且在更新中強(qiáng)調(diào)：降糖治療應(yīng)更積極，更早起始胰島素。新指南將胰島素由三線治療藥物上升為二聯(lián)治療藥物。并在常規(guī)胰島素治療路徑中指出，口服降糖藥治療3個(gè)月后HbA1c≥7.0%的患者可以起始基礎(chǔ)胰島素治療，并推薦基礎(chǔ)胰島素起始劑量為0.1~0.3U/kg/d。新指南推薦的基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物包括地特胰島素、甘精胰島素、德谷胰島素。

應(yīng)用臨床：一天一次地特胰島素的安全有效性在真實(shí)世界的應(yīng)用中得以驗(yàn)證

隨著地特胰島素臨床應(yīng)用的增加，其在真實(shí)世界中的證據(jù)也得以累積。那么，真實(shí)世界中地特胰島素的應(yīng)用現(xiàn)狀又如何呢？

臨床實(shí)踐中，多種方案應(yīng)用地特胰島素可顯著降低HbA1c，改善FPG。無(wú)論對(duì)于未使用胰島素的患者，亦或是已使用胰島素的患者，地特胰島素治療的有效性均已經(jīng)在PREDICTIVE、SOLVE、A1chieve等多項(xiàng)研究中得到了證實(shí)。

我國(guó)ORBIT研究納入真實(shí)世界中近2萬(wàn)例口服降糖藥控制不佳的T2DM患者，旨在評(píng)價(jià)起始基礎(chǔ)胰島素的療效及安全性。治療6個(gè)月后，地特胰島素改善HbA1c和FPG水平與甘精胰島素相似，顯著優(yōu)于NPH（圖2、圖3）。此外，三種基礎(chǔ)胰島素嚴(yán)重低血糖發(fā)生率無(wú)顯著差異，NPH輕度低血糖發(fā)生率顯著最高，地特胰島素體重增加顯著最少。美國(guó)ADA/EASD T2DM高血糖管理立場(chǎng)聲明強(qiáng)調(diào)，有效降低血糖、對(duì)體重影響小及低血糖風(fēng)險(xiǎn)小，對(duì)于糖尿病治療藥物的選擇至關(guān)重要。因此，ORBIT研究的結(jié)果在真實(shí)界中很好的驗(yàn)證了地特胰島素的優(yōu)越性。

^*P＜0.01vs NPH

圖2 地特胰島素改善HbA1c水平與甘精胰島素相似，顯著優(yōu)于NPH

^*P＜0.01 vs NPH，^#p<0.05 vs NPH

圖3地特胰島素改善FPG水平與甘精胰島素相似，顯著優(yōu)于NPH

小結(jié)

總之，因具有獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)和延長(zhǎng)作用機(jī)制，地特胰島素的作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)，一天一次應(yīng)用便可顯著改善糖尿病患者的血糖控制。目前已有眾多的RCT及真實(shí)世界證據(jù)證明地特胰島素作為基礎(chǔ)胰島素，可以實(shí)現(xiàn)“一天一次，有效降糖”。在國(guó)內(nèi)外指南中地特胰島素作為基礎(chǔ)胰島素，亦被推薦用于起始及強(qiáng)化胰島素治療方案?？梢?jiàn)，地特胰島素是一種理想的基礎(chǔ)胰島素，為胰島素治療提供了更好地選擇。