引言 — 銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis, PsA)的治療涉及多種干預(yù)方法，包括用于治療其他類型炎癥性關(guān)節(jié)炎[尤其是脊柱關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)]患者的許多藥物，以及其他用于治療銀屑病皮膚表現(xiàn)的方法。

雖然許多藥物對RA和PsA都有效，但涉及一些生物制劑類型的試驗提示，RA和PsA患者也可能對一些藥物類型有顯著不同的反應(yīng)。對PsA不同方面的治療包括協(xié)調(diào)干預(yù)處理疾病的主要部分，包括外周和中軸性關(guān)節(jié)炎、附著點炎、指/趾炎以及皮膚和指/趾甲受累。(參見“銀屑病關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)和診斷”)

本專題將討論PsA(包括外周和中軸性關(guān)節(jié)炎、附著點炎和指/趾炎)的治療。銀屑病相關(guān)皮膚和指/趾甲受累的治療，PsA的臨床表現(xiàn)與診斷，以及PsA的發(fā)病機(jī)制參見其他專題。(參見“成人銀屑病的治療”和“甲銀屑病”和“銀屑病關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)和診斷”和“銀屑病關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制”)

處理原則和處理前干預(yù) — 治療方法包括同時針對肌肉骨骼疾病(包括外周和中軸性關(guān)節(jié)炎、附著點炎和指/趾炎)以及皮膚和指/趾甲疾病的治療，目的是控制炎癥并預(yù)防不適、關(guān)節(jié)損傷和失能[1,2]。個體患者常常有超過一種類型的肌肉骨骼受累，并常有皮膚受累。治療PsA的一般原則包括：

●由具有診治風(fēng)濕性疾病患者專業(yè)知識的臨床醫(yī)生進(jìn)行早期評估和治療對患者有益[3,4](參見下文‘預(yù)后’)，治療應(yīng)由風(fēng)濕科醫(yī)生、初級保健醫(yī)生和其他?？漆t(yī)生(如，皮膚科醫(yī)生)協(xié)同開展。常觀察到皮膚與關(guān)節(jié)病變對各治療的反應(yīng)不同，不同的肌肉骨骼表現(xiàn)對各治療的反應(yīng)也不同。

●治療最初通過評估疾病嚴(yán)重性(包括疾病活動程度、損害及對患者各臨床方面的影響)來指導(dǎo)，然后首先關(guān)注受累最嚴(yán)重的區(qū)域(如中軸性或外周關(guān)節(jié)炎)。由于個體患者有多個方面共同受累(外周關(guān)節(jié)炎、中軸性炎癥、指/趾炎、附著點炎、皮膚和指/趾甲受累)，在考慮最佳治療時可能還需要注意其他一些問題。啟用生物制劑治療某種臨床表現(xiàn)(如，中軸性關(guān)節(jié)炎或中至重度皮膚病)可能會免除對其他表現(xiàn)進(jìn)行額外治療的需求，例如在使用生物制劑前嘗試使用傳統(tǒng)改變病情的抗風(fēng)濕藥(disease-modifying antirheumatic drug, DMARD)治療外周關(guān)節(jié)炎。

●對于外周和中軸性關(guān)節(jié)炎應(yīng)采用達(dá)標(biāo)治療方法(treat-to-target)，目標(biāo)是疾病緩解/不活動，或是達(dá)到低水平/最小疾病活動度(minimal disease activity, MDA)[5-7]。應(yīng)與患者共同進(jìn)行目標(biāo)選擇；低水平/最小疾病活動度的目標(biāo)可能更適合一些疾病長期存在或有多種共存疾病的患者，對于他們來說達(dá)到疾病緩解/不活動可能特別困難。有證據(jù)提示，這類方法可改善患者結(jié)局并減少疾病進(jìn)展，因為持續(xù)的關(guān)節(jié)炎癥預(yù)示著損害進(jìn)展[8-11]。應(yīng)用達(dá)標(biāo)治療方案治療PsA與一個國際工作組的做法一致，并且這種方案也是該工作組首要推薦的方法；該工作組支持采用這種方案治療銀屑病關(guān)節(jié)炎患者，以及非銀屑病性中軸和外周脊柱關(guān)節(jié)炎患者[6,7]。

●PsA患者往往有共存疾病(如糖尿病、代謝綜合征、脂肪肝、冠狀動脈疾病、抑郁癥、高尿酸血癥)，應(yīng)識別出這些疾病，因為它們會影響整體健康狀況和治療選擇。患者應(yīng)根據(jù)需要轉(zhuǎn)診接受這些共存疾病的預(yù)防和醫(yī)學(xué)治療。最后這一點特別重要，因為許多患者可能在接受風(fēng)濕科和皮膚科的治療，而無初級保健醫(yī)生的治療。

●所有患者在使用藥物治療之前應(yīng)進(jìn)行的共存疾病篩查和基線檢查包括：篩查心血管危險因素(脂質(zhì)、血壓和吸煙)，對體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)升高的患者提供減重咨詢，以及對肝功能檢查(liver function tests, LFTs)結(jié)果升高(如，大于正常上限3倍)的患者評估肝臟(如，超聲檢查)[12]。其他檢查應(yīng)包括：對啟用甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)的患者篩查肝炎，以及對可能接受生物制劑的患者篩查潛伏性結(jié)核(tuberculosis, TB)。

●患者應(yīng)根據(jù)計劃實施的治療來接種相關(guān)疫苗。

非藥物治療 — 除了藥物治療外，下列PsA的非藥物治療方法也很重要：

●鍛煉、理療和技能訓(xùn)練–應(yīng)安排患者接受理療(physical therapy, PT)和技能訓(xùn)練(occupational therapy, OT)，鼓勵其鍛煉，并根據(jù)需要轉(zhuǎn)診接受矯正術(shù)，以及進(jìn)行關(guān)節(jié)保護(hù)的教育。

●減輕體重–肥胖和代謝綜合征是PsA患者常見的共存疾病，可能減弱患者對DMARD和/或生物制劑的治療反應(yīng)[13]。應(yīng)告知患者正確的飲食習(xí)慣，并在適當(dāng)情況下將其轉(zhuǎn)至營養(yǎng)師處進(jìn)行進(jìn)一步咨詢。

●患者教育

·應(yīng)教育患者其疾病的性質(zhì)及應(yīng)激對其病情的影響，并告知隨訪對該病及其他共存疾病相關(guān)心血管風(fēng)險增加的適當(dāng)處理很重要。(參見“銀屑病關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)和診斷”，關(guān)于‘共存疾病’一節(jié)和“Comorbid disease in psoriasis”)

·還應(yīng)指導(dǎo)患者使用其藥物及合理使用外用和口服藥物，并告知其需要定期用藥以及監(jiān)測疾病活動度和治療的副作用。

外周關(guān)節(jié)炎

治療方法概述 — 外周關(guān)節(jié)炎的治療選擇基于疾病嚴(yán)重程度和患者對治療的反應(yīng)。共存疾病、患者的目標(biāo)、患者對給藥途徑和治療費用的傾向、監(jiān)管和保險要求也會影響治療的選擇。(參見上文‘處理原則和處理前干預(yù)’)

●輕度關(guān)節(jié)炎–非甾體類抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drug, NSAID)可有效治療輕度外周關(guān)節(jié)炎。(參見下文‘輕度關(guān)節(jié)炎/NSAID’)

●中至重度關(guān)節(jié)炎或NSAID效果差–中至重度關(guān)節(jié)炎患者或初始單用NSAID治療效果差的患者通常采用傳統(tǒng)DMARD治療，如MTX或來氟米特(leflunomide, LEF)，除非需要生物性DMARD來治療其他疾病表現(xiàn)(參見下文‘中度至重度關(guān)節(jié)炎或NSAID效果差’)。阿普斯特對一些輕至中度關(guān)節(jié)炎患者有益，可用來代替非生物性或生物性DMARD。該藥特別是對于想要避免DMARD治療、輸注或注射的患者有用，但僅對部分患者有效。(參見下文‘阿普斯特’)

●就診時病情嚴(yán)重–在就診時病情嚴(yán)重(如，多個關(guān)節(jié)受累、就診時存在侵蝕性疾病以及功能受限)的患者中，我們建議生物性DMARD(如，TNF抑制劑)作為一線治療，而不是使用傳統(tǒng)的非生物性DMARD。我們更青睞這種方法的原因是生物性DMARD能夠限制關(guān)節(jié)損害并使功能更快速恢復(fù)。(參見下文‘嚴(yán)重外周關(guān)節(jié)炎/不良預(yù)后’)

●非生物性DMARD效果差–如果外周關(guān)節(jié)炎患者接受傳統(tǒng)DMARD治療后效果欠佳，則通常需要使用生物性DMARD(如TNF抑制劑)治療。對于TNF抑制劑療效欠佳的患者，可能需要使用另一種不同靶點的生物制劑。這類生物制劑對不同疾病表現(xiàn)的療效可能各不相同，并可能與TNF抑制劑不同。(參見下文‘非生物性DMARD效果差’)

進(jìn)行性關(guān)節(jié)損害更可能出現(xiàn)在起病時發(fā)炎關(guān)節(jié)數(shù)量較多的患者中，因此多關(guān)節(jié)受累患者可能獲益于早期使用DMARD。然而，值得注意的是，沒有任何一種DMARD被證實可減緩或阻止放射影像學(xué)上的損害。因此，這些藥物對有基線損害的患者的作用還不確定，但是當(dāng)難以獲得TNF抑制劑時常常需要使用這類藥物。

DMARD的選擇部分取決于患者是否有活動性或嚴(yán)重的銀屑病以及關(guān)節(jié)炎。銀屑病和關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度大體一致的患者應(yīng)考慮使用控制銀屑病的藥物。研究顯示一些藥物能改善銀屑病的關(guān)節(jié)和皮膚表現(xiàn)，如MTX、補(bǔ)骨脂素加紫外線A(psoralen plus ultraviolet A, PUVA)光化學(xué)療法、維A酸衍生物和環(huán)孢素A[1,2,14-16]。然而，實際上這些藥物均未被證實可阻止或減緩關(guān)節(jié)損害的進(jìn)展。TNF-α抑制劑也可能對皮膚和關(guān)節(jié)病變有效。

輕度關(guān)節(jié)炎/NSAID — 輕度關(guān)節(jié)炎定義為疾病累及關(guān)節(jié)小于4個、無放射影像學(xué)損傷證據(jù)并且不適或功能損害程度非常輕，對于這類患者，我們建議初始治療使用NSAID(如，萘普生375-500mg，一日2次，或塞來昔布200mg，一日2次)而不是DMARD[1,2]。

我們用于外周關(guān)節(jié)炎患者的其他NSAID包括：布洛芬(最高達(dá)2400mg/d)、雙氯芬酸(最高達(dá)150mg/d)或酮洛芬(最高達(dá)200mg/d)。專家普遍共識認(rèn)為，NSAID[包括非選擇性NSAID(如萘普生)和環(huán)氧合酶(cyclooxygenase, COX)-2選擇性NSAID(如塞來昔布)]有助于控制PsA的輕度炎癥癥狀，還可減輕脊柱炎的疼痛和僵硬，但來自PsA患者隨機(jī)試驗的相關(guān)證據(jù)非常有限[1,2,17-19]。雖然人們對NSAID可能加重皮膚銀屑病存在一些擔(dān)憂[14,20]，但是一項關(guān)于COX-2選擇性抑制劑(未被批準(zhǔn)商用)的隨機(jī)試驗顯示，兩組患者間皮膚受累指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義[17]。

對比性研究并未發(fā)現(xiàn)不同NSAID在療效方面存在任何差異。因此，NSAID的選擇取決于各臨床醫(yī)生對特定藥物的熟悉程度、患者對給藥頻率的偏好以及個體患者的耐受程度。也可給予COX-2選擇性抑制劑依托考昔(60mg或90mg，一日1次)，但美國和加拿大沒有該藥。

使用NSAID的一個困難在于這類藥物通常會帶來額外的心血管風(fēng)險，尤其是對于PsA患者，他們中許多人的心血管風(fēng)險可能本就已經(jīng)增加。(參見“非選擇性非甾體類抗炎藥的心血管不良反應(yīng)”和“選擇性COX-2抑制劑的心血管不良反應(yīng)”)

有多種共存疾病的輕度PsA患者還可以選擇阿普斯特，特別是對于不想接受DMARD治療、輸注或注射的患者，但該藥僅對部分患者有效。(參見下文‘阿普斯特’)

對于僅有1個或2個關(guān)節(jié)腫脹(單關(guān)節(jié)炎或寡關(guān)節(jié)炎)的患者，我們一般進(jìn)行關(guān)節(jié)穿刺和關(guān)節(jié)內(nèi)糖皮質(zhì)激素注射。雖然沒有隨機(jī)試驗證實關(guān)節(jié)內(nèi)注射的效果，但一項觀察性隊列研究顯示了關(guān)節(jié)內(nèi)注射對PsA的療效[21]。需要關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素的患者應(yīng)注意要避開銀屑病斑塊。我們一般避免使用口服糖皮質(zhì)激素。(參見下文‘糖皮質(zhì)激素的作用’)

中度至重度關(guān)節(jié)炎或NSAID效果差

非生物性DMARD和其他藥物的選擇 — 我們采取下列方法：

●對于NSAID治療后外周關(guān)節(jié)炎仍呈活動性(即，持續(xù)性關(guān)節(jié)炎癥)的患者，我們建議開始傳統(tǒng)(小分子)的DMARD治療，而不是使用生物制劑。存在外周關(guān)節(jié)炎的患者如果沒有中軸性癥狀，或是可能存在的中軸性癥狀(如背痛)經(jīng)NSAID控制充分，我們會傾向于使用MTX(15-25mg，一周1次)(參見下文‘甲氨蝶呤’)。對于沒有侵蝕性關(guān)節(jié)改變或顯著功能受限的輕度以上疾病患者，我們也使用這種方法作為初始治療。(參見下文‘嚴(yán)重外周關(guān)節(jié)炎/不良預(yù)后’)

●對于開始使用DMARD的患者，我們根據(jù)需要啟用或繼續(xù)使用NSAID作為過渡性或輔助性治療。(參見上文‘輕度關(guān)節(jié)炎/NSAID’)

●對MTX不耐受、不愿意使用MTX(如，認(rèn)為該藥是“化療藥”)或MTX治療無效的患者，我們使用LEF(20mg/d)(參見下文‘來氟米特’)。然而，與MTX不同(MTX也對部分患者的銀屑病有效)，LEF一般對皮膚病變無效。

●在不能使用MTX或LEF且銀屑病并未引起特別問題的PsA患者中，偶爾可使用其他藥物。這類藥物包括柳氮磺吡啶(sulfasalazine, SSZ)、抗瘧藥和硫唑嘌呤。如果患者有使用MTX或LEF的禁忌證(如，拒絕或不能停止飲酒)，我們通常使用SSZ來替代MTX，但可能獲益程度較低。(參見下文‘柳氮磺吡啶’)

●阿普斯特對一些關(guān)節(jié)炎患者有益，可替代非生物性或生物性DMARD。該藥對于不想接受DMARD治療、輸注或注射的患者可能有幫助，但僅對部分患者有效。阿普斯特不應(yīng)用于侵蝕性疾病患者，因為還不確定它能否防止關(guān)節(jié)損傷。(參見下文‘阿普斯特’)

甲氨蝶呤

MTX的使用和效果 — 應(yīng)根據(jù)耐受情況將MTX迅速增加至15mg口服，一周1次，再根據(jù)需要最大增加到25mg，一周1次。接受MTX治療的患者還應(yīng)使用葉酸(1mg/d)，以減小不良反應(yīng)的風(fēng)險。(參見“甲氨蝶呤在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用”)

啟用MTX治療前，患者應(yīng)接受常規(guī)實驗室檢查，包括血液學(xué)檢查和生化檢查，以確認(rèn)肝功能正常?；颊哌€應(yīng)接受肝炎狀態(tài)檢測，并行胸片檢查。啟用DMARD治療前，應(yīng)接種任何所需的疫苗。如果可能的話，肥胖和/或2型糖尿病患者應(yīng)避免使用MTX，因為有這些共存疾病的患者發(fā)生肝纖維化的風(fēng)險增加[22]。(參見下文‘MTX安全性和監(jiān)測’)

對于每周口服MTX超過17.5mg但療效欠佳的患者，我們會改為皮下，這種方式可改善藥物吸收(在RA中得到證實)，并且患者可以自行用藥。也可選擇24小時內(nèi)分次口服給藥(早晨、晚上和次日早晨)，這種方式可改善藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)(參見“甲氨蝶呤在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用”，關(guān)于‘MTX劑量’一節(jié))。劑量正確的情況下，會在開始治療后8周內(nèi)顯現(xiàn)療效。

在使用胃腸外而非口服MTX的患者中，皮下給藥途徑可能比肌內(nèi)給藥途徑更有利，并且對于能自行給藥的患者而言更方便。胃腸外MTX的劑量可增至最多達(dá)每周25mg，罕見情況下最多達(dá)每周30mg。

應(yīng)為所有在使用MTX的患者補(bǔ)充葉酸。葉酸療效不滿意或耐受不佳的患者可改用亞葉酸，通常是在使用MTX后次日用藥。(參見“Major side effects of low-dose methotrexate”, section on ‘Prevention of side effects with folate’和“甲氨蝶呤在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用”)

MTX是PsA患者最常用的一線DMARD，但支持其對PsA有效的數(shù)據(jù)有限。盡管缺乏隨機(jī)試驗證實其有效性，但觀察性研究及我們的臨床經(jīng)驗表明，在臨床實踐中，MTX可能對部分患者有效[23-25]。專家意見也支持使用MTX作為一線DMARD，包括歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism, EULAR)[18,26]以及銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎研究和評估小組(Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis, GRAPPA)[19,27]的治療指南；基于其易于使用、耐受性好且經(jīng)證實對銀屑病有效，我們也傾向于使用MTX。(參見“成人銀屑病的治療”，關(guān)于‘甲氨蝶呤’一節(jié))

雖然使用MTX的大多數(shù)隨機(jī)試驗和其他研究沒有顯示出顯著獲益，但這些試驗和研究都有明顯的局限性，包括使用了比實踐中常規(guī)使用劑量更低(有時低得多)的MTX；患者人群的病程非常長，通常超過了10年；受試者數(shù)量少；試驗持續(xù)時間短；其他研究設(shè)計不良方面。例如，關(guān)于使用MTX的最大型隨機(jī)對照試驗是甲氨蝶呤治療銀屑病關(guān)節(jié)炎(Methotrexate in Psoriatic Arthritis, MIPA)試驗，其未證實MTX優(yōu)于安慰劑[24]。雖然這項試驗沒有顯示MTX的效果優(yōu)于安慰劑，但其使用的最大劑量僅為每周15mg口服、關(guān)節(jié)受累負(fù)擔(dān)較低并且高脫落率可能降低了該試驗的效力。依那西普和MTX聯(lián)用或單藥治療銀屑病關(guān)節(jié)炎試驗(亦稱SEAM試驗；ClinicalTrials.gov識別號：NCT02376790)是一項進(jìn)行中的隨機(jī)試驗，將提供更多證據(jù)來指導(dǎo)治療選擇。尚未證實能預(yù)防放射影像學(xué)上的關(guān)節(jié)損傷。

MTX治療3個月內(nèi)通?？蛇_(dá)到最大療效。每周使用MTX 25mg治療6-8周無反應(yīng)的患者采取更長期治療也不太可能有效果。另一方面，對于MTX治療有效的患者停用MTX常會使皮膚和關(guān)節(jié)病變出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)作。因此，我們建議想要停用MTX的患者緩慢逐漸減量。(參見“甲氨蝶呤在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用”)

MTX安全性和監(jiān)測 — MTX最嚴(yán)重的潛在副作用包括肝毒性、間質(zhì)性肺疾病和骨髓抑制。目前尚無關(guān)于PsA患者中肝毒性患病率的可用數(shù)據(jù)。然而，一項納入71例使用MTX的銀屑病患者的研究分析了169例連續(xù)活檢，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病和肥胖是進(jìn)行性纖維化的主要危險因素，即使采用較低劑量的MTX也是如此[22]。對于使用MTX的患者，肝臟活檢監(jiān)測肝毒性的作用尚存爭議。一項研究納入了54例銀屑病或PsA患者，這些患者接受MTX治療的平均時間為6.9年，結(jié)果顯示僅使用實驗室檢查即可充分識別出肝毒性[28]。

美國全國性組織針對肝臟活檢的作用發(fā)表了不同的推薦：

●美國皮膚病學(xué)會(American Academy of Dermatology, AAD)和美國國家銀屑病基金會并不要求所有使用MTX的患者都進(jìn)行肝臟活檢[29,30]。對于PsA患者并沒有具體的指南[31,32]。(參見“成人銀屑病的治療”，關(guān)于‘肝毒性和肝活檢’一節(jié))

●美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology, ACR)推薦，僅對有明確酒精攝入史、肝酶持續(xù)升高或者有慢性乙型或丙型肝炎病毒感染史的患者進(jìn)行治療前肝臟活檢，并且根據(jù)肝臟檢查結(jié)果異常情況重復(fù)活檢[33]。后一項指南起初是專門針對RA患者而制定的，這類患者對MTX的肝臟敏感性可能不同于PsA患者。

雖然在治療前活檢方面我們一般遵循ACR的指南，但是相比于RA患者，我們往往更常對PsA患者重復(fù)活檢。(參見“長期使用低劑量甲氨蝶呤治療良性疾病導(dǎo)致的肝毒性”，關(guān)于‘有關(guān)其他風(fēng)濕性疾病的指南’一節(jié))

腎功能受損的患者需要謹(jǐn)慎對待。腎小球濾過率(glomerular filtration rates, GFR)嚴(yán)重下降[如，GFR<20mL/min，血清肌酐>3.4mg/dL(300μmoL/L)]的患者不應(yīng)接受MTX治療；而腎功能受損不太嚴(yán)重的患者可謹(jǐn)慎使用減量的MTX并接受密切監(jiān)測。(參見“化療相關(guān)腎毒性及腎功能不全患者的用藥劑量調(diào)整”，關(guān)于‘甲氨蝶呤’一節(jié))

來氟米特 — 對于MTX治療了3個月(最大劑量至每周25mg，皮下給藥)但關(guān)節(jié)炎癥仍持續(xù)存在的患者，以及由于不良反應(yīng)(如肝毒性)而不能耐受MTX的患者，我們使用LEF(20mg/d口服)。也可開具LEF作為一線DMARD治療銀屑病皮膚負(fù)擔(dān)低的患者。此外，在MTX治療效果不佳的情況下，一些保險公司或監(jiān)管機(jī)構(gòu)在批準(zhǔn)使用生物性DMARD之前，可能會要求先使用LEF。PsA患者的LEF用法用量、不良反應(yīng)和監(jiān)測與RA患者一樣，將單獨詳細(xì)討論。我們不會像一些研究中那樣[34]使用負(fù)荷劑量，因為采用這種方法帶來的胃腸道副作用發(fā)生率較高。(參見“來氟米特在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用”和‘監(jiān)測’)

少量隨機(jī)試驗和觀察性研究已顯示出PsA患者使用LEF的益處[34-38]。根據(jù)我們的經(jīng)驗，LEF對大約40%的患者有效。該藥也可改善皮膚病變，但效果可能不及MTX[38]。總共3個月的治療通常足以確定獲益的最大程度。尚未發(fā)現(xiàn)該藥對放射影像學(xué)上關(guān)節(jié)損害的進(jìn)展有影響。

一項代表性隨機(jī)試驗納入190例PsA患者，比較了LEF與安慰劑的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，根據(jù)PsA應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)評分(PsA Response Criteria, PsARC，即PsA活動性的一個指標(biāo))，24周時LEF組(100mg/d的負(fù)荷劑量，持續(xù)3日，之后為20mg/d)患者被判定為治療有效的比例明顯更高(59% vs 30%)[34]。LEF也能有效控制皮膚疾病，體現(xiàn)為銀屑病面積及嚴(yán)重程度指數(shù)(Psoriasis Area and Severity Index, PASI)評分改善更大(22% vs 2%)。接受LEF治療的患者更常出現(xiàn)腹瀉和血清移氨酶水平升高，這與LEF治療RA時觀察到的情況相同(參見“來氟米特在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用”)。這項試驗沒有評估藥物對關(guān)節(jié)損害進(jìn)展的影響。

阿普斯特 — 對于PsA合并非侵蝕性炎癥性關(guān)節(jié)炎的患者，特別是有多種共存疾病的患者，我們建議使用阿普斯特(30mg一日2次，按10mg/d的速率在6日內(nèi)逐步上調(diào)劑量)，該藥為一種新型口服磷酸二酯酶-4抑制劑。在病程早期，阿普斯特也可能有益于存在附著點炎和指/趾炎的患者(參見下文‘附著點炎和指/趾炎’)?？紤]到阿普斯特的安全性非常好并且隨機(jī)試驗證實其對銀屑病和PsA均有效，該藥可能特別適合于有多種共存疾病的PsA患者。它對于不想接受DMARD治療、輸注或注射的患者也有幫助，但僅對部分患者有效。一些患者需要長達(dá)4個月的治療來達(dá)到最大療效。

阿普斯特不應(yīng)該用于侵蝕性疾病患者，因為還沒有在PsA或其他形式炎癥性關(guān)節(jié)炎患者中確立或充分檢測過阿普斯特防止關(guān)節(jié)損害的能力。不需要常規(guī)實驗室監(jiān)測，但基線血清肌酐值很重要，因為估計肌酐清除率低于30mL/min的患者應(yīng)將藥物劑量降至30mg一日1次。還需要獲得關(guān)于阿普斯特的更多經(jīng)驗才能確定其在PsA中的作用。我們一般不聯(lián)合使用阿普斯特與生物制劑，因為目前缺乏關(guān)于這種聯(lián)合治療獲益與風(fēng)險的信息，并且治療成本很高。

在美國、加拿大和歐洲可使用阿普斯特治療PsA[39]；該藥在其他地區(qū)的使用也正在審查中。阿普斯特調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫所涉及的多種促炎介質(zhì)和細(xì)胞因子[40-42]。目前并不清楚其是否具有改變病情(例如，阻止或減輕關(guān)節(jié)損害的能力)的特性。阿普斯特也可用于治療銀屑病，其對皮膚病變的有益作用類似于MTX，但尚未直接比較這兩種藥物。由于其毒性低，皮膚科醫(yī)生支持使用該藥物。(參見“成人銀屑病的治療”，關(guān)于‘阿普斯特’一節(jié))

數(shù)項隨機(jī)試驗顯示了阿普斯特治療PsA的安全性和有效性，在接受30mg一日2次藥物的患者中，約有40%在16周后達(dá)到至少20%改善的ACR復(fù)合標(biāo)準(zhǔn)(稱為ACR20緩解)[42-44]。例如：

●在一項納入504例活動性PsA患者的Ⅲ期隨機(jī)試驗中，即銀屑病關(guān)節(jié)炎臨床療效長期評估(Psoriatic Arthritis Long-term Assessment of Clinical Efficacy, PALACE-1)試驗，阿普斯特(20mg或30mg，一日2次)在第16周時比安慰劑顯著更可能使患者獲得ACR20(31%和40% vs 19%)[42]。觀察到接受背景傳統(tǒng)DMARD(如MTX、LEF和/或SSZ)治療的患者和未接受DMARD治療的患者都有獲益。少數(shù)患者之前使用過生物性DMARD，這些患者中有部分顯示出獲益，但程度不及生物制劑初治患者。還觀察到，相比于安慰劑，阿普斯特帶來了具有統(tǒng)計學(xué)意義的功能改善[健康評估問卷功能障礙指數(shù)(Health Assessment Questionnaire disability index, HAQ-DI)改變?yōu)?0.20和-0.25 vs -0.09]。持續(xù)使用阿普斯特52周的患者持續(xù)存在獲益(低劑量和高劑量阿普斯特組實現(xiàn)ACR20的比例分別為55%和63%)，次要結(jié)局(包括皮膚銀屑病嚴(yán)重程度和身體機(jī)能)方面的治療反應(yīng)也持續(xù)存在[45]。

PALACE-1試驗中最常見的不良反應(yīng)為輕度胃腸道癥狀，包括腹瀉與惡心。也可發(fā)生頭痛。副作用通常較早出現(xiàn)，具自限性。不足2%的阿普斯特治療患者出現(xiàn)了體重減輕，被認(rèn)為與藥物相關(guān)。未觀察到顯著的實驗室檢查改變。52周內(nèi)的不良事件與24周時相似，但腹瀉和惡心通常出現(xiàn)于治療早期且呈自限性。

●一項隨機(jī)試驗報道了其他信息，證實阿普斯特單藥治療可引起相對快速的臨床應(yīng)答，并且對治療附著點炎有效；該試驗納入了219例未使用過生物性DMARD的活動性PsA患者，如果其正在接受傳統(tǒng)的合成DMARD治療，則需要停用該藥，然后接受阿普斯特(30mg，一日2次)或安慰劑治療[46]。到第2周時記錄到臨床獲益(實現(xiàn)ACR20的患者比例：16% vs 6%)，在第16周時其獲益水平與其他Ⅲ期臨床試驗相近(與安慰劑組相比為38% vs 20%)，并且獲益在為期52周的試驗中一直持續(xù)存在。到第2周時還記錄到附麗病有所改善[Gladman附著點炎指數(shù)(Gladman Enthesitis Index, GEI)為-1.1 vs -0.4]，并且到16周時有進(jìn)一步改善(GEI為-1.5 vs -0.4)，到52周時這種獲益仍持續(xù)存在[47]。

接受阿普斯特治療的患者應(yīng)定期監(jiān)測體重，因為出現(xiàn)其他方面不能解釋的顯著體重減輕時可能需要停止治療[39]。相比于安慰劑，使用阿普斯特治療也與抑郁報告增加相關(guān)[39]。妊娠期用藥風(fēng)險尚不清楚。

嚴(yán)重外周關(guān)節(jié)炎/不良預(yù)后 — 對于已有侵蝕性病變和功能受限的嚴(yán)重疾病患者，我們建議TNF抑制劑作為一線治療，而不是使用傳統(tǒng)非生物性DMARD。其他生物性DMARD(如，蘇金單抗或優(yōu)特克單抗)可替代TNF抑制劑。用于這些患者的方法與用于非生物性DMARD療效不佳患者的方法相同。(參見下文‘非生物性DMARD效果差’)

我們傾向于使用這種方法，因為根據(jù)多項隨機(jī)試驗的結(jié)果以及與MTX和其他傳統(tǒng)非生物DMARD相比的結(jié)果，TNF抑制劑和其他生物制劑能夠限制關(guān)節(jié)損害并使功能更快恢復(fù)(參見下文‘非生物性DMARD效果差’和‘TNF抑制劑的應(yīng)用與療效’和‘蘇金單抗’和‘優(yōu)特克單抗’和‘MTX的使用和效果’)。2015年的GRAPPA推薦意見也支持這種方法[19]；然而，并非所有專家都贊同這種方法[26]。

非生物性DMARD效果差 — 對于采用傳統(tǒng)非生物性DMARD(如MTX)治療3個月后受累關(guān)節(jié)數(shù)量沒有明顯減少或者仍有3個以上關(guān)節(jié)存在壓痛和腫脹的患者，我們推薦使用TNF抑制劑而不是相繼嘗試其他傳統(tǒng)DMARD，除非在獲得使用生物制劑批準(zhǔn)前要求使用另一種傳統(tǒng)的合成DMARD(如LEF)。在這種情況下我們優(yōu)選TNF抑制劑，因為有關(guān)這類藥物的經(jīng)驗更多并且有更多試驗提供獲益證據(jù)。(參見上文‘非生物性DMARD和其他藥物的選擇’和‘TNF抑制劑的選擇’)

通常情況下，患者需要長達(dá)3個月的治療來達(dá)到最大療效，但有許多患者會更快產(chǎn)生反應(yīng)，關(guān)于這些藥物的多項隨機(jī)試驗已闡明了這一點(參見下文‘TNF抑制劑的應(yīng)用與療效’)。應(yīng)個體化評估治療反應(yīng)，除了關(guān)節(jié)炎外還要結(jié)合疾病活動的其他方面，如銀屑病皮膚受累、指/趾炎和附著點炎，尤其是對于這些方面有中至重度受累的患者。就肌肉骨骼表現(xiàn)而言，最好能實現(xiàn)MDA，但在某些患者中，這些表現(xiàn)可能不是疾病最突出的方面。(參見下文‘其他評估指標(biāo)’)

我們最初會加用TNF抑制劑，同時繼續(xù)使用傳統(tǒng)DMARD(如MTX)。然而，相較于RA，TNF抑制劑治療有效的PsA患者一般能夠停用MTX，但一個重要的例外是使用英夫利西單抗的患者應(yīng)繼續(xù)使用MTX；一些專家還提出，接受阿達(dá)木單抗的患者也應(yīng)繼續(xù)使用MTX。在可能的情況下，使用英夫利西單抗(可能也包括阿達(dá)木單抗)的患者應(yīng)繼續(xù)聯(lián)合使用MTX，以降低隨時間推移英夫利西單抗療效減弱的可能性[48]。來自登記注冊的證據(jù)尚未顯示聯(lián)合治療的效果優(yōu)于TNF抑制劑單藥治療，但對于大多數(shù)藥物而言，聯(lián)合治療的療效持續(xù)時間略微更長，并且在使用英夫利西單抗的患者中最為顯著[48]。

接受TNF抑制劑單藥治療的患者出現(xiàn)皮膚和關(guān)節(jié)持續(xù)緩解的情況并不少見，TNF抑制劑治療PsA外周關(guān)節(jié)炎的療效得到了多項關(guān)于這類藥物的隨機(jī)試驗的支持。(參見下文‘TNF抑制劑的應(yīng)用與療效’)

其他細(xì)胞因子抑制劑也已被批準(zhǔn)用于治療PsA，例如抗IL-12/23抗體(優(yōu)特克單抗)和抗IL-17抗體(蘇金單抗和艾克司單抗)。這些藥物對皮膚病變極其有效，并且對于禁用抗TNF藥物的患者(如，有明顯心力衰竭或多發(fā)性硬化的患者)尤其有幫助。這兩種藥物可能還對TNF抑制劑治療無效的患者有益。(參見下文‘初始TNF抑制劑治療無效的外周關(guān)節(jié)炎’)

TNF抑制劑的選擇 — 所有5種早期的TNF抑制劑(依那西普、阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗、塞妥珠單抗和戈利木單抗)目前在美國、歐盟國家和許多其他國家都可用于治療PsA患者。這些藥物治療關(guān)節(jié)炎的效果似乎相當(dāng)(參見下文‘TNF抑制劑的應(yīng)用與療效’)，藥物的選擇基于患者對給藥途徑(皮下給藥 vs 靜脈給藥)和用藥頻率的偏好、監(jiān)管和支付人的要求與限制，以及患者可能承擔(dān)的費用。不同藥物對皮膚的作用可能有所差異，在與患者的皮膚科醫(yī)生協(xié)同選擇藥物時應(yīng)考慮到這一點。(參見“成人銀屑病的治療”，關(guān)于‘生物制劑’一節(jié))

TNF抑制劑的應(yīng)用與療效 — 5種早期TNF抑制劑及其各自的給藥方案如下：

●依那西普–50mg，皮下注射，一周1次。依那西普是與TNF結(jié)合的二聚p75 TNF-α受體Fc片段融合蛋白。需要治療中至重度銀屑皮膚病的患者可以在最初3個月的治療中采用50mg一周2次的初始劑量。

●英夫利西單抗–5mg/kg，在0、2和6周時靜脈輸注，之后每8周給予5mg/kg?？赏瑫r使用或不使用MTX。英夫利西單抗是一種人/鼠嵌合抗TNF-α抗體。

●阿達(dá)木單抗–40mg，皮下注射，每2周1次。阿達(dá)木單抗是一種人單克隆抗TNF抗體。

●戈利木單抗–50mg，皮下注射，一月1次。戈利木單抗是一種人單克隆抗TNF抗體。

●塞妥珠單抗–初始劑量為400mg(分為2劑200mg皮下注射)，完成初始劑量后2周和4周重復(fù)給予該劑量；維持劑量為200mg、隔周1次，但也可以采用400mg、每4周1次。塞妥珠單抗是人源化抗TNF單克隆抗體的聚乙二醇化Fab片段。

開始應(yīng)用抗TNF藥物前需要進(jìn)行潛伏性TB篩查，有TB證據(jù)的患者通常需要接受預(yù)防性抗結(jié)核治療(參見“未感染HIV成人潛伏結(jié)核感染的治療”)。如果患者有患多發(fā)性硬化的一級親屬，我們會避免對其使用TNF抑制劑。

在涉及數(shù)種TNF抑制劑的meta分析中[49]以及將上述所有藥物(包括依那西普[50-53]、英夫利西單抗[14,54-58]、阿達(dá)木單抗[59-64]、戈利木單抗[65,66]和塞妥珠單抗[67,68])與安慰劑進(jìn)行對比的多項臨床試驗中，都已明確證實了TNF抑制劑治療PsA患者的效果。在一項回顧性分析中，控制多個變量后發(fā)現(xiàn)，TNF抑制劑單藥治療優(yōu)于MTX單藥治療[69]。試驗中顯示的益處包括：關(guān)節(jié)炎活動性減弱，3個月內(nèi)有50%-65%的患者達(dá)到ACR20緩解；放射影像學(xué)上的疾病進(jìn)展減少；以及身體機(jī)能和健康相關(guān)生命質(zhì)量指標(biāo)改善。長期隨訪研究顯示，大多數(shù)治療有效的患者能夠維持這種獲益。接受TNF抑制劑治療的患者中，附著點炎、指/趾炎和皮膚表現(xiàn)也有所改善。(參見下文‘附著點炎和指/趾炎’)

比治療關(guān)節(jié)疾病所需劑量更高的依那西普起始劑量(50mg，一周2次，使用12周，然后一周1次)可能對治療皮膚表現(xiàn)有益。(參見“成人銀屑病的治療”，關(guān)于‘依那西普’一節(jié))

根據(jù)數(shù)項藥物登記及幾項其他研究的數(shù)據(jù)，在納入的PsA患者中已顯示出這些藥物產(chǎn)生的獲益得以持續(xù)[70-75]。例如，丹麥注冊研究表明，764例在臨床實踐中首次接受TNF-α抑制劑治療的PsA患者中，中位藥物療效持續(xù)時間為2.9年。達(dá)到ACR50緩解的比例為45%?；€C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)升高與良好的治療反應(yīng)及持續(xù)治療相關(guān)[73]。

除了改善臨床體征和癥狀之外，這些藥物還能減少疾病的放射影像學(xué)進(jìn)展，有試驗數(shù)據(jù)提示這一點。一項納入5項隨機(jī)試驗共1110例患者的meta分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，在治療24周時，TNF抑制劑(包括依那西普、阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗和戈利木單抗)治療組顯示疾病放射影像學(xué)進(jìn)展的PsA患者人數(shù)顯著更少(15% vs 31%)；尚不確定MTX是否提供額外獲益[76]。

初始TNF抑制劑治療無效的外周關(guān)節(jié)炎

藥物的選擇

●1種TNF抑制劑治療無效–第1種TNF抑制劑治療效果不佳時，我們改用另一種TNF抑制劑，而不是嘗試另一類型的生物制劑(參見上文‘TNF抑制劑的選擇’和‘TNF抑制劑的應(yīng)用與療效’)。大多數(shù)患者在治療3-4個月后可實現(xiàn)最大獲益。

我們傾向于從一種基于抗體的藥物(如，英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗或塞妥珠單抗)轉(zhuǎn)換為可溶性TNF受體(依那西普)，反之亦然，但缺乏支持或反駁這種方法的正式證據(jù)。例如，對依那西普反應(yīng)不充分的患者，第2種藥物應(yīng)選擇其他4種藥物之一，而使用抗TNF抗體的患者應(yīng)換為依那西普。代替使用另一種TNF抑制劑的方法是使用另一種已顯示對該人群有效的生物制劑，如蘇金單抗或優(yōu)特克單抗。

●2種TNF抑制劑治療無效–對2種不同TNF抑制劑反應(yīng)都不充分的患者，我們使用IL-17抑制劑(即，蘇金單抗或艾克司單抗)或優(yōu)特克單抗。(參見下文‘蘇金單抗’和‘艾克司單抗’和‘優(yōu)特克單抗’)

蘇金單抗可聯(lián)合或不聯(lián)合MTX使用，在加用蘇金單抗后關(guān)節(jié)和皮膚病變顯著改善的患者中，可嘗試將MTX逐漸減量或停藥。在臨床試驗中，蘇金單抗治療PsA的效果可能比優(yōu)特克單抗更好，但還沒有直接比較過這兩種藥物用于該適應(yīng)證。

對于蘇金單抗治療效果欠佳的患者，我們建議使用優(yōu)特克單抗(參見下文‘優(yōu)特克單抗’)。優(yōu)特克單抗可聯(lián)合或不聯(lián)合MTX使用，在加用優(yōu)特克單抗后關(guān)節(jié)和皮膚病變顯著改善的患者中，可嘗試將MTX逐漸減量或停藥。

●多種生物制劑治療無效–對TNF抑制劑和其他生物制劑(如蘇金單抗和優(yōu)特克單抗)反應(yīng)都不充分的患者，另一種治療選擇是阿巴西普，這是一種共刺激阻滯劑，可用于治療PsA。(參見下文‘阿巴西普’)

抗IL-17治療 — 現(xiàn)有數(shù)種抑制IL-17的藥物可用于治療PsA和/或銀屑?。?/p>

●蘇金單抗–蘇金單抗是一種抗IL-17A人單克隆抗體，在美國、歐盟國家和許多其他國家可用于治療PsA和銀屑病。在一系列Ⅲ期隨機(jī)試驗中，通過多項指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，蘇金單抗能有效治療PsA[77-79]。(參見下文‘蘇金單抗’)

●艾克司單抗–在美國、加拿大和歐盟國家，艾克司單抗可用于治療中至重度斑塊型銀屑病，這也是一種IL-17A單克隆抗體，已有證據(jù)顯示其對銀屑病和PsA均有效。(參見下文‘艾克司單抗’)

●博達(dá)單抗–博達(dá)單抗是一種抗IL-17受體抗體，經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)用于治療銀屑病，并且已有試驗顯示其對PsA有效[77-83]。(參見下文‘博達(dá)單抗’和“成人銀屑病的治療”，關(guān)于‘布羅達(dá)單抗’一節(jié))

蘇金單抗 — 蘇金單抗的給藥方式為皮下注射，通常在0、1、2、3和4周時給予負(fù)荷劑量150mg，然后每4周給予150mg；對于TNF抑制劑治療失敗的患者或者盡管每4周使用150mg蘇金單抗仍繼續(xù)存在活動性關(guān)節(jié)炎的患者，可增加至每4周300mg。對于重度銀屑病患者，常用劑量為每4周使用300mg。啟用蘇金單抗時，也可以不給予每周負(fù)荷劑量，而是從每4周給予150mg開始治療。對于同時存在中至重度斑塊型銀屑病的患者，在0、1、2、3和4周時給予蘇金單抗300mg，一周1次，然后每4周給予300mg，但部分患者可能僅需要每劑150mg?；颊咄ǔＴ谥委?-4個月內(nèi)實現(xiàn)最大緩解。

患者在使用蘇金單抗前應(yīng)篩查潛伏性TB，若結(jié)果為陽性則應(yīng)接受相應(yīng)的抗TB治療，但與TNF阻滯劑治療不同，目前尚無關(guān)于蘇金單抗治療的情況下潛伏性TB再激活的數(shù)據(jù)。(參見“未感染HIV成人潛伏結(jié)核感染的治療”和“Approach to diagnosis of latent tuberculosis infection (tuberculosis screening) in adults”)

不同試驗的藥物劑量和給藥方案有所不同：

●在一項涉及397例活動性PsA患者的多中心Ⅲ期隨機(jī)試驗中，在實現(xiàn)關(guān)節(jié)和皮膚癥狀及表現(xiàn)以及身體機(jī)能和生活質(zhì)量的顯著改善方面，蘇金單抗優(yōu)于安慰劑[79]。蘇金單抗(300mg、150mg或75mg，皮下給藥)或安慰劑在最初4周一周給藥1次，然后每4周給藥1次。相較于安慰劑治療的患者，蘇金單抗(300mg和150mg)治療的患者在24周時實現(xiàn)ACR20緩解的比例顯著更高(54%、51%和29% vs 15%)。到12-16周時的緩解率與24周時相近，52周時療效得以維持?；颊邔λ幬锬褪芰己?，使用該藥物或安慰劑治療的患者中不良事件的類型和發(fā)生率都相近。TNF抑制劑治療效果欠佳的患者對300mg蘇金單抗的反應(yīng)比150mg更好。

●一項納入606例患者的隨機(jī)試驗顯示了臨床和放射影像學(xué)獲益[78]。接受蘇金單抗(3劑10mg/kg的負(fù)荷劑量，然后皮下給予75mg/劑或150mg/劑)的患者比接受安慰劑的患者在24周時實現(xiàn)ACR20緩解復(fù)合臨床終點的可能性明顯更大(50%和51% vs 17%)。在接受蘇金單抗的患者中，達(dá)到ACR50和ACR70緩解的比例也明顯更高(分別為31%和35% vs 7%以及17%和19% vs 2%)。在52周時緩解得以維持。這項試驗還表明，在先前對TNF抑制劑反應(yīng)不充分的患者中，300mg劑量組比150mg劑量組的緩解率更高(ACR20 46% vs 30%，ACR50 27% vs 19%，ACR70 15% vs 11%)。蘇金單抗治療相比安慰劑也顯著減少了放射影像學(xué)上的疾病進(jìn)展，并減少了附著點炎和指/趾炎的發(fā)生率。

艾克司單抗 — 艾克司單抗是一種抗IL-17A單克隆抗體，可用于斑塊型銀屑病患者(參見“成人銀屑病的治療”，關(guān)于‘艾克司單抗’一節(jié))；數(shù)項臨床試驗也顯示該藥治療PsA有效[84,85]：

●一項隨機(jī)試驗納入417例活動性PsA患者，其中大多數(shù)都曾使用過傳統(tǒng)非生物DMARD，結(jié)果顯示，艾克司單抗組(最初給予160mg，之后每2周或每4周皮下注射80mg)比安慰劑組更有可能在24周時實現(xiàn)ACR20緩解(62%和58% vs 30%)，并且治療結(jié)果與使用阿達(dá)木單抗(每2周皮下注射40mg)相當(dāng)[84]。與安慰劑相比，艾克司單抗減少了影像學(xué)上的疾病進(jìn)展，并且改善了銀屑病皮膚病變。艾克司單抗的不良事件情況與阿達(dá)木單抗相似。

●另一項隨機(jī)試驗納入363例活動性PsA患者，他們使用TNF抑制劑治療無效、療效喪失或無法耐受，結(jié)果顯示，艾克司單抗組(最初給予160mg，之后每2周或每4周皮下注射80mg)比安慰劑組更有可能在24周時實現(xiàn)ACR20緩解(48%和53% vs 20%)[85]。3例使用艾克司單抗的患者發(fā)生了嚴(yán)重感染(均發(fā)生在每2周給藥方案下)?；钚运幬锝M中更常獲得身體機(jī)能改善。研究未評估放射影像學(xué)改變。

優(yōu)特克單抗 — 優(yōu)特克單抗是一種針對IL-12和IL-23共同的p40亞單位的人單克隆抗體，該抗體能干擾受體與免疫細(xì)胞結(jié)合。可在市面上購買到該藥治療銀屑病和PsA，給藥方式為皮下注射(初次和4周后分別給予45mg，然后每12周給予45mg)。同時存在中至重度斑塊型銀屑病且體重超過100kg(220lbs)的患者使用更高劑量的優(yōu)特克單抗(初次和4周后分別給予90mg，然后每12周給予90mg)[86,87]。IL-23對觸發(fā)IL-17的產(chǎn)生很重要，后者在免疫調(diào)節(jié)和介導(dǎo)關(guān)節(jié)損傷過程中發(fā)揮一定作用。IL-23也能觸發(fā)IL-22的釋放，IL-22在附著點炎的動物模型中與角質(zhì)形成細(xì)胞增生和新骨形成有關(guān)[88]。(參見“成人銀屑病的治療”，關(guān)于‘優(yōu)特克單抗’一節(jié))

數(shù)項隨機(jī)試驗已證實了優(yōu)特克單抗治療PsA的有效性和安全性，這些試驗納入了盡管接受NSAID、傳統(tǒng)非生物性DMARD或TNF抑制劑但仍有活動性PsA的患者[89-91]。例如：

●在多中心PSUMMIT 1試驗中，615例盡管使用了NSAID或傳統(tǒng)DMARD(既往未使用過TNF抑制劑)但仍有活動性PsA的患者被隨機(jī)分配至優(yōu)特克單抗治療組(90mg或45mg)或安慰劑組，給藥時間為初始和第4周，之后每12周給藥1次；在16周時，對于有壓痛及腫脹的關(guān)節(jié)數(shù)未達(dá)到至少5%改善的患者，如果之前已接受45mg的優(yōu)特克單抗則將劑量增至90mg，而如果之前接受的是安慰劑則給予45mg優(yōu)特克單抗[89]。24周時，接受優(yōu)特克單抗90mg或45mg的患者達(dá)到主要結(jié)局(即ACR20)的比例顯著高于接受安慰劑的患者(達(dá)到ACR20的比例為50%和42% vs 23%)，52周時緩解得以維持。在24周時，接受優(yōu)特克單抗的患者中有更多人實現(xiàn)臨床功能改善且有統(tǒng)計學(xué)意義(HAQ-DI至少增加0.3的比例為48%和48% vs 28%)。也觀察到銀屑病、指/趾炎及附著點炎出現(xiàn)了具有統(tǒng)計學(xué)意義的改善。

沒有機(jī)會性感染(包括TB)、惡性腫瘤或死亡的報道。不足2%的患者停止了活性藥物治療，嚴(yán)重感染(均發(fā)生于24周后)包括膽囊炎2例，輸卵管炎、丹毒及咽喉膿腫各1例。在該試驗的安慰劑階段，1例接受安慰劑的患者發(fā)生了心絞痛，1例接受優(yōu)特克單抗的患者發(fā)生了非致命性腦卒中；在該試驗的后期階段，2例接受優(yōu)特克單抗的患者發(fā)生了心肌梗死。

●另一項與上述試驗設(shè)計相似的Ⅲ期隨機(jī)試驗(PSUMMIT 2試驗)發(fā)現(xiàn)，那58%曾接受過TNF抑制劑治療的試驗患者也獲益于優(yōu)特克單抗[91]。這項多中心試驗納入了312例盡管使用過傳統(tǒng)非生物性DMARD或抗TNF治療但仍有活動性PsA的患者，結(jié)果顯示，優(yōu)特克單抗組(起始劑量為45mg或90mg，第0周、第4周各使用1次，隨后每12周給藥1次)在第24周時獲得ACR20緩解的可能性顯著高于安慰劑組(44% vs 20%)。該藥物劑量穩(wěn)定的患者允許聯(lián)合使用MTX治療。第24周時，在曾接受過至少1種TNF抑制劑的亞組患者中，與安慰劑相比，優(yōu)特克單抗有顯著獲益(達(dá)到ACR20的比例為36% vs 15%)。24周時也觀察到功能改善(HAQ-DI改變?yōu)?0.25 vs 0.00)。第52周時患者在疾病活動度和功能方面的綜合評價指標(biāo)的獲益仍得以維持。

使用優(yōu)特克單抗治療60周的患者中有5.2%(287例中的15例)發(fā)生了嚴(yán)重不良事件(11.82/100患者年)。這些不良事件包括嚴(yán)重感染，但無TB和死亡病例。

●PSUMMIT 1及PSUMMIT 2試驗的聯(lián)合數(shù)據(jù)也提示，與安慰劑組相比，從基線到24周時，優(yōu)特克單抗治療使得關(guān)節(jié)損傷的放射影像學(xué)進(jìn)展出現(xiàn)了有統(tǒng)計學(xué)意義的降低(改良van der Heijde-Sharp評分增加0.4 vs 1.0)[92]。在第52周時仍保持對疾病進(jìn)展的抑制。

阿巴西普 — 阿巴西普(CTLA4-Ig)是一種用于治療RA的選擇性T細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)因子，在有限的已發(fā)表隨機(jī)試驗中也顯示對PsA患者有益。2017年，美國FDA批準(zhǔn)阿巴西普用于治療PsA[93]，并且歐盟也批準(zhǔn)了這一適應(yīng)證。在其他藥物治療失敗或有禁忌證的情況下，我們會使用阿巴西普。已發(fā)表的報道結(jié)果如下：

●一項對比阿巴西普與安慰劑的Ⅲ期隨機(jī)試驗分析了阿巴西普(125mg皮下注射，一周1次)的有效性與安全性，該試驗納入424例活動性PsA伴斑塊型銀屑病的患者，并且這些患者對至少1種非生物性DMARD反應(yīng)不充分或不耐受[94]。約60%的患者曾使用過TNF抑制劑；研究允許聯(lián)合使用非生物性DMARD、低劑量口服糖皮質(zhì)激素和局部用類固醇。24周時，接受阿巴西普的患者中有更多人實現(xiàn)ACR20緩解(39% vs 22%)，隨后在開放性擴(kuò)展試驗期給予患者活性藥物治療。研究觀察到無統(tǒng)計學(xué)意義的身體機(jī)能改善趨勢以及僅為輕度的銀屑病方面獲益，但關(guān)節(jié)炎的改善在1年內(nèi)得以維持。治療組和對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率相近。

●在先前一項關(guān)于阿巴西普(靜脈輸注)的Ⅱ期試驗中，170例對非生物性DMARD(通常為MTX)、一種生物制劑(通常為TNF抑制劑)或兩者反應(yīng)不充分的患者被隨機(jī)分至阿巴西普組(3種劑量之一)或安慰劑組；治療6個月后，阿巴西普組(10mg/kg，靜脈給藥，最初3次劑量每2周給予，隨后每4周給藥1次)實現(xiàn)ACR20緩解的比例顯著高于安慰劑組(48% vs 19%)[95]。

采用治療成人RA和幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的劑量(10mg/kg)時達(dá)到最佳治療反應(yīng)。皮膚病變也可見輕度改善，手或足受累關(guān)節(jié)的MRI表現(xiàn)也有改善。治療組和安慰劑組的安全性和停藥率相近。

托法替尼 — 托法替尼是一種Janus激酶(Janus kinase, JAK)口服抑制劑，數(shù)項隨機(jī)試驗已證實了該藥治療PsA的效果，其中既包括對傳統(tǒng)合成DMARD反應(yīng)不充分的患者[96]，也包括對TNF抑制劑治療反應(yīng)不充分的患者[97]。在美國，該藥可于市面上購買到，用于治療對MTX或其他DMARD藥物反應(yīng)不充分或不能耐受的PsA患者。正在研究這種治療在多種不同疾病中的使用。托法替尼通過影響JAK3和JAK1從而抑制對PsA和銀屑病很重要的細(xì)胞因子通路。已發(fā)表的主要試驗包括以下：

●一項Ⅲ期隨機(jī)試驗[口服銀屑病關(guān)節(jié)炎試驗(Oral Psoriatic Arthritis Trial, OPAL) Broaden試驗]納入422例活動性PsA患者，他們對至少一種傳統(tǒng)DMARD反應(yīng)不充分且未使用過TNF抑制劑，結(jié)果表明，加用托法替尼(5mg一日2次和10mg一日2次)或阿達(dá)木單抗(40mg皮下注射，每2周1次)治療3個月后，效果優(yōu)于安慰劑(達(dá)到ACR20的比例分別為50%、61%和52% vs 33%)[96]。在3個月時，身體機(jī)能也有所改善(HAQ-DI變化分別為-0.35、-0.40和-0.38 vs -0.18)。經(jīng)過12個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，療效得以維持，且各活性藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率相近。到第2周時，托法替尼帶來(5mg或10mg，一日2次)的獲益大于安慰劑(達(dá)到ACR20的比例為22%和32% vs 6%)。

●另一項Ⅲ期隨機(jī)試驗(OPAL Beyond試驗)納入395例對TNF抑制劑反應(yīng)不充分的活動性PsA患者，結(jié)果在3個月時，托法替尼(5mg或10mg，一日2次)治療的獲益大于安慰劑(達(dá)到ACR20的比例為50%和47% vs 24%)[97]。3個月時，還觀察到托法替尼治療的患者身體機(jī)能有更大改善(HAQ-DI變化為-0.39和-0.35 vs -0.14)。在6個月的試驗期內(nèi)，療效得以維持。托法替尼的不良反應(yīng)與其他試驗在RA或銀屑病患者中觀察到的類似。

中軸性疾病 — 中軸性疾病(即，累及骶髂關(guān)節(jié)和脊柱)的治療選擇取決于疾病的嚴(yán)重程度和患者對治療的反應(yīng)。輕度癥狀患者可使用NSAID有效治療(參見上文‘輕度關(guān)節(jié)炎/NSAID’)，而中至重度關(guān)節(jié)炎患者或NSAID單獨治療無效的患者通常采用生物性DMARD(如TNF抑制劑)治療。

影響治療選擇的因素還包括：銀屑病性皮膚和指/趾甲病變以及銀屑病外周關(guān)節(jié)炎、附著點炎和指/趾炎的治療需求，共存疾病，患者目標(biāo)和關(guān)于給藥途徑、所需緩解的快慢程度和完全性及治療費用的傾向，以及監(jiān)管和保險要求。

納入強(qiáng)直性脊柱炎患者的試驗顯示TNF抑制劑對中軸性脊柱關(guān)節(jié)炎有益[98](參見“成人強(qiáng)直性脊柱炎的評估和治療”)，該證據(jù)及專家意見[18,19,26]均支持使用該藥來治療PsA患者的中軸性疾病。傳統(tǒng)非生物性DMARD并未顯示能有效控制骶髂關(guān)節(jié)炎或脊柱關(guān)節(jié)炎的癥狀或放射影像學(xué)進(jìn)展。尚無專門針對PsA患者中軸性疾病的研究。

輕度中軸性癥狀 — 對于有輕度中軸性病變癥狀(包括不影響功能的炎癥性背痛)的患者，我們建議使用抗炎劑量方案的NSAID(如，萘普生375-500mg，一日2次；吲哚美辛100-150mg/d分次給藥；塞來昔布200mg，一日2次)。NSAID可減輕脊柱炎的疼痛和僵硬，但支持其用于PsA中軸表現(xiàn)的證據(jù)是基于其在強(qiáng)直性脊柱炎患者中顯示的益處、專家意見和臨床經(jīng)驗[1,2,26,27,98]。(參見“成人強(qiáng)直性脊柱炎的評估和治療”)

中至重度中軸性疾病 — 對于存在中軸癥狀且NSAID治療效果欠佳的患者(如，長期晨僵和劇烈疼痛干擾了功能的患者)，我們推薦采用TNF抑制劑而不是傳統(tǒng)非生物性DMARD治療，因為后者經(jīng)證實對脊柱炎無效。藥物的選擇和給藥方案與治療外周關(guān)節(jié)炎時相同。(參見上文‘TNF抑制劑的選擇’和‘TNF抑制劑的應(yīng)用與療效’和“成人強(qiáng)直性脊柱炎的評估和治療”，關(guān)于‘TNF-α拮抗劑’一節(jié))

脊柱炎的嚴(yán)重程度通常由Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動性指數(shù)(Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI)來評估(計算器 1)。BASDAI大于4則認(rèn)為脊柱炎較嚴(yán)重。(參見上文‘非生物性DMARD效果差’)

初始TNF抑制劑治療效果欠佳的中軸性疾病 — 對于存在中軸性癥狀且初始TNF抑制劑治療效果欠佳的患者，我們使用與治療外周關(guān)節(jié)炎相同的方法，即改用另一種TNF抑制劑，若反應(yīng)仍不充分，再換為其他生物制劑(如蘇金單抗或優(yōu)特克單抗)。(參見上文‘初始TNF抑制劑治療無效的外周關(guān)節(jié)炎’)。

兩項Ⅲ期隨機(jī)試驗(MEASURE 1和2)顯示，相比于安慰劑，IL-17阻滯劑蘇金單抗對于強(qiáng)直性脊柱炎有明確療效[99]，這提供了該藥對脊柱關(guān)節(jié)炎有效的證據(jù)，但缺乏針對PsA中軸表現(xiàn)的直接證據(jù)。支持使用IL-12/23抑制劑優(yōu)特克單抗治療脊柱炎患者的數(shù)據(jù)有限；相關(guān)試驗一般僅限于強(qiáng)直性脊柱炎患者。(參見“成人強(qiáng)直性脊柱炎的評估和治療”和“成人強(qiáng)直性脊柱炎的評估和治療”，關(guān)于‘改用另一種TNF拮抗劑’一節(jié))

附著點炎和指/趾炎 — 針對其他臨床表現(xiàn)的治療通常也對附著點炎和指/趾炎有益。

附著點炎 — 對于有附著點炎(通常累及跟腱附著點和足底筋膜)的患者，我們建議采用NSAID進(jìn)行初始治療(參見上文‘輕度關(guān)節(jié)炎/NSAID’)。局部治療(包括理療和局部用糖皮質(zhì)激素)有時有益，但還沒有在PsA患者中系統(tǒng)地評估過。

對于NSAID、局部療法及針對其他表現(xiàn)的治療不足以控制炎癥的患者(尤其是因附著點炎存在功能受限的患者)，我們建議使用生物制劑(如TNF抑制劑)，而不是傳統(tǒng)非生物性DMARD。沒有證據(jù)顯示傳統(tǒng)DMARD對這種情況有效，在也報道了附著點炎結(jié)局的試驗中，用于治療外周關(guān)節(jié)炎的大多數(shù)生物性DMARD也對附著點炎有效[100](參見上文‘TNF抑制劑的應(yīng)用與療效’和‘蘇金單抗’和‘優(yōu)特克單抗’)。這種方法與專家意見和我們的臨床經(jīng)驗一致[19,26]。

也有證據(jù)顯示阿普斯特能改善附著點炎，對無其他需要使用生物制劑情況的患者可能有用。(參見上文‘阿普斯特’)

指/趾炎 — 指/趾炎(或者說是整個指/趾的炎癥)經(jīng)NSAID和一些傳統(tǒng)DMARD(如，MTX 15-25mg，一周1次)治療可能有效。如果病情較嚴(yán)重、累及多個指/趾或影響功能，通常需要采用生物性DMARD，這與附著點炎患者一樣，因為在有關(guān)這些藥物的隨機(jī)試驗中報道了指/趾炎改善(次要結(jié)局)[101](參見上文‘TNF抑制劑的應(yīng)用與療效’和‘蘇金單抗’和‘優(yōu)特克單抗’)。有時會采用糖皮質(zhì)激素注射治療，但已用一種系統(tǒng)性方法對其效果進(jìn)行了檢測。

糖皮質(zhì)激素的作用 — 一般應(yīng)避免給予PsA患者口服糖皮質(zhì)激素，因為使用激素會增加發(fā)生紅皮病或膿皰型銀屑病的幾率；此外，糖皮質(zhì)激素似乎會干擾其他藥物的作用[14,102]。罕見情況下，對于嚴(yán)重發(fā)作且經(jīng)傳統(tǒng)或生物性DMARD治療無效的患者，可開具口服糖皮質(zhì)激素治療。然而，需注意的一點是這些患者需要緩慢逐漸減少糖皮質(zhì)激素的劑量并進(jìn)行密切觀察，從而避免發(fā)生紅皮病或膿皰型銀屑病。對于需要全身用糖皮質(zhì)激素(如口服潑尼松)的患者，應(yīng)使用所需的最低劑量。

不應(yīng)將糖皮質(zhì)激素注射到肌腱附著點，因為有肌腱斷裂的風(fēng)險，并且現(xiàn)在還沒有支持這種方法效果的數(shù)據(jù)。同樣，一些臨床醫(yī)生會對發(fā)生指/趾炎的指/趾注射糖皮質(zhì)激素，但沒有已發(fā)表的證實其療效的數(shù)據(jù)。

有時會在關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素，在需要這種注射的患者中應(yīng)注意避開銀屑病斑塊。

標(biāo)準(zhǔn)治療無效或不耐受 — 其他治療方法僅用于常規(guī)藥物治療無效或證實對這些藥物有毒性反應(yīng)的PsA患者。這些治療包括：

●其他傳統(tǒng)DMARD，如SSZ、硫唑嘌呤或環(huán)孢素(參見下文‘其他傳統(tǒng)DMARD’)

●主要用于治療銀屑病皮膚病變的藥物，如PUVA和維A酸衍生物(參見下文‘主要用于皮膚病變的藥物’)

●可用于其他適應(yīng)證并正在PsA中進(jìn)行研究的生物制劑或激酶抑制劑，如博達(dá)單抗(IL-17抑制劑)和古塞庫單抗(IL-23抑制劑)。(參見下文‘用于其他疾病的生物制劑和激酶抑制劑’)

●支持證據(jù)非常有限的其他藥物(參見下文‘其他治療’)

其他傳統(tǒng)DMARD

柳氮磺吡啶 — 使用SSZ(逐漸增加至1000mg一日2次)的情況不多，因為有更有效且耐受性更好的藥物可以選擇，包括MTX、LEF、TNF抑制劑等。一些患者需要3g/d的劑量才可獲得治療效果。在一些轄區(qū)，使用生物藥物之前可能需要先使用SSZ。啟用SSZ前需要確認(rèn)患者對磺胺類藥物不過敏。與RA患者一樣，PsA患者在接受SSZ治療時需要常規(guī)監(jiān)測實驗室指標(biāo)，因為該藥可能導(dǎo)致白細(xì)胞減少。(參見“柳氮磺吡啶治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥理學(xué)、給藥劑量和不良反應(yīng)”)

現(xiàn)有證據(jù)(包括隨機(jī)試驗數(shù)據(jù)[103-106])提示，該藥對關(guān)節(jié)或皮膚病變僅有非常小的益處，但在這兩方面都可見到改善[103,104,107-109]。

SSZ治療PsA的最大型研究將221例PsA患者隨機(jī)分配至SSZ組(2g/d)或安慰劑組[108]。通過PsARC識別對藥物有反應(yīng)的患者后發(fā)現(xiàn)，相較于安慰劑組，SSZ組出現(xiàn)緩解的患者比例更高(緩解率58% vs 45%)。

不良反應(yīng)可能是限制SSZ使用的一個因素。在一項研究中，40%的患者在3個月內(nèi)停用了SSZ[109]。一些發(fā)現(xiàn)也提示，控制PsA所需的SSZ劑量可能要高于RA中所用劑量；因此，盡管SSZ對能使用此藥的部分患者有效，但很多PsA患者不能耐受SSZ[103,104,108,109]。停止治療的主要原因是胃腸道副作用。另外，接受SSZ治療銀屑病的患者中有發(fā)生藥物誘導(dǎo)性狼瘡和中毒性表皮壞死松解癥的報道[110,111]。

環(huán)孢素 — 環(huán)孢素是一種市售的傳統(tǒng)非生物DMARD，可用于治療其他療法無效的銀屑病和嚴(yán)重RA。環(huán)孢素治療銀屑病和PsA的劑量低于用于器官移植的劑量。大多數(shù)患者接受2.5-5mg/(kg·d)的劑量，通常分次給藥。起效所需時間為3-4個月。腎毒性是限制其使用的一個因素，需要密切監(jiān)測腎功能和血壓(參見“環(huán)孢素和他克莫司的腎毒性”)；因此，環(huán)孢素已經(jīng)基本被其他治療PsA的更強(qiáng)效、更安全方法所取代。然而，它是治療銀屑病皮膚病變的有效藥物。(參見“成人銀屑病的治療”，關(guān)于‘全身性鈣調(diào)磷酸酶抑制劑’一節(jié))

環(huán)孢素治療PsA的療效證據(jù)包括：一項非對照研究提示其能改善關(guān)節(jié)炎的癥狀和表現(xiàn)[112]；一項比較環(huán)孢素與SSZ和“常規(guī)治療”(NSAID、低劑量潑尼松和鎮(zhèn)痛藥)的開放性試驗顯示，相比于其他治療，使用環(huán)孢素僅有非常輕微的益處[113]；一項隨機(jī)試驗納入了持續(xù)使用MTX但效果不佳的患者，發(fā)現(xiàn)相較于安慰劑，環(huán)孢素治療使得關(guān)節(jié)疾病活動性降低且關(guān)節(jié)損害進(jìn)展的可能性更小[114]。

硫唑嘌呤 — 硫唑嘌呤是一種市售的治療RA的傳統(tǒng)非生物性DMARD；該藥僅偶爾被用來治療RA，因為有更有效且耐受性更好的藥物，并且目前僅有一項關(guān)于硫唑嘌呤治療PsA的隨機(jī)試驗[115]。該試驗是一項為期12個月的雙盲交叉研究，患者先被隨機(jī)分配至藥物組或安慰劑組治療6個月。被研究的6例患者中有4例的受累關(guān)節(jié)數(shù)、握力和晨僵顯著改善，另外2例可見中等程度的改善。6例患者中有2例的皮膚病變完全清除，其余4例的皮膚病變部分清除。使用安慰劑的患者中未發(fā)現(xiàn)皮膚或關(guān)節(jié)病變的改善。根據(jù)我們的臨床經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)甚至是對于其他藥物治療無效的個體，該藥也有效。的確，一項非對照研究納入了28例在作者所在診所使用硫唑嘌呤治療的患者，該藥的耐受性良好，并且發(fā)現(xiàn)活動性炎癥關(guān)節(jié)有所改善[116]。(參見“Pharmacology and side effects of azathioprine when used in rheumatic diseases”)

主要用于皮膚病變的藥物

補(bǔ)骨脂素和紫外線 — 一項非對照病例系列研究發(fā)現(xiàn)，PsA患者可獲益于PUVA治療[117]。雖然關(guān)節(jié)炎有所改善，但這似乎主要出現(xiàn)于銀屑病獲得了改善的患者中。因此，PUVA主要用于有嚴(yán)重銀屑病的患者。(參見“成人銀屑病的治療”，關(guān)于‘紫外線’一節(jié))

許多患者接受PUVA和傳統(tǒng)DMARD聯(lián)合治療。但該方案相關(guān)的有效性和副作用尚不清楚。筆者所在的診所尚未發(fā)現(xiàn)PUVA聯(lián)合硫唑嘌呤、MTX或SSZ治療導(dǎo)致了任何不尋常的不良事件。一個專家組推薦，廣泛光照療法(尤其是PUVA)后不應(yīng)進(jìn)行積極的免疫抑制治療，因為此情況下惡性黑素瘤和非黑素瘤性皮膚癌的風(fēng)險升高[27]。目前還不確定生物制劑是否應(yīng)與PUVA聯(lián)用；由于擔(dān)心皮膚惡性腫瘤的風(fēng)險，我們避免同時使用這兩種治療。

除了使用抗TNF治療的一般禁忌證外，英國風(fēng)濕病學(xué)會的指南還推薦以下患者謹(jǐn)慎使用這些藥物：既往接受過PUVA治療(>1000焦耳)的患者，因為非黑素瘤性皮膚癌的風(fēng)險增加；HIV感染者/AIDS患者，因為一般缺乏在這種情況下應(yīng)用抗TNF治療的安全性數(shù)據(jù)；美國心臟協(xié)會心功能分級為Ⅲ或Ⅳ級的心力衰竭患者[118]。

維A酸衍生物 — 維A酸衍生物阿維A在PsA中的價值還不確定；我們不使用這類藥物專門治療關(guān)節(jié)炎，但有時會使用這些藥物聯(lián)合其他藥物來治療銀屑病。(參見“成人銀屑病的治療”，關(guān)于‘維A酸’一節(jié))

維A酸衍生物大約需要4個月才能起效[119]。其給藥劑量為25-100mg/d，每日單次或分次使用。主要副作用包括皮膚和黏膜極度干燥以及高脂血癥。臨床試驗研究過阿維A酯，但該藥因毒性而撤出市場。應(yīng)注意的是，維A酸衍生物可造成骨骼外骨沉積，可導(dǎo)致銀屑病患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛。

用于其他疾病的生物制劑和激酶抑制劑

博達(dá)單抗 — 博達(dá)單抗與蘇金單抗和艾克司單抗類似，是一種抗IL-17藥物，已在PsA中進(jìn)行過研究且有證據(jù)支持有效[83]。博達(dá)單抗在市面上有售，可用于治療銀屑病，但尚未被美國FDA批準(zhǔn)用于PsA。在美國，對于銀屑病患者，使用博達(dá)單抗時必須參與風(fēng)險評估和減低策略(risk evaluation and mitigation strategy, REMS)項目，因為在關(guān)于銀屑病和PsA的臨床試驗中，擔(dān)心患者出現(xiàn)自殺意念和自殺死亡。由于存在這種顧慮，至少1家廠商已停止了該藥的開發(fā)項目。與抗IL-17藥物相關(guān)的自殺風(fēng)險總體水平還不清楚。更多的試驗將有助于進(jìn)一步明確該藥的有效性和安全性。(參見“成人銀屑病的治療”，關(guān)于‘布羅達(dá)單抗’一節(jié))

古塞庫單抗 — 古塞庫單抗是一種市售的銀屑病治療藥物，它是以IL-23的p19蛋白(并非IL-12細(xì)胞因子的一部分)為靶點的抗IL-23特異性單克隆抗體，目前人們正在研究其治療PsA。一項Ⅱ期研究的初步報告介紹了古塞庫單抗治療PsA的效果，Ⅲ期試驗?zāi)壳斑€在進(jìn)行中[120]。該藥對銀屑病皮膚病變非常有效。

利妥昔單抗 — 利妥昔單抗的應(yīng)用已在少量患者中進(jìn)行了研究，并得出了不同的結(jié)果[121,122]。

其他治療 — 人們已研究了其他藥物和治療方法，觀察結(jié)果如下：

●秋水仙堿治療PsA的研究結(jié)果并不一致。已報道了兩項隨機(jī)分配患者的對照研究；其中一項研究認(rèn)為治療有益，而另一項則認(rèn)為無益[123,124]。一項系統(tǒng)評價得出結(jié)論認(rèn)為還需要進(jìn)一步的試驗[106]。

●關(guān)于魚油或魚油聯(lián)合植物籽油的對照試驗尚未表明其對PsA或銀屑病有益，盡管觀察性研究顯示出具有前景的結(jié)果以及可測量到前列腺素代謝的改變[125-127]。

●小型觀察性研究或病例報告提示多種藥物對PsA患者有益，但還需進(jìn)一步評估。這些治療包括口服維生素D3、溴隱亭、體外光化學(xué)療法和嗎替麥考酚酯[128-131]。

●在3周或4周的治療方案中在死海沐浴和日光照射的基礎(chǔ)上加入浴療法(泥浴和硫磺浴)能較單獨的沐浴和日光照射提供額外的益處，尤其是對于炎癥性背痛患者[132,133]。無論是否加入浴療法，治療后6個月仍能觀察到關(guān)節(jié)炎和背痛改善[133]。

監(jiān)測

評估臨床治療情況 — 患者需要定期監(jiān)測以評估PsA的治療效果及相關(guān)并發(fā)癥，并根據(jù)療效調(diào)整治療。此外，患者需要定期監(jiān)測藥物不良反應(yīng)。在啟用新藥物時，應(yīng)更密切地監(jiān)測患者，具體取決于預(yù)期的起效時間。在疾病較活躍和治療發(fā)生改變時，我們每3個月監(jiān)測患者。穩(wěn)定的患者可每6個月監(jiān)測一次。根據(jù)所使用的藥物，可能需要更頻繁的實驗室監(jiān)測，有時需要每月監(jiān)測。

●疾病活動性–應(yīng)通過關(guān)節(jié)計數(shù)發(fā)現(xiàn)疼痛和腫脹的關(guān)節(jié)來評估疾病活動性。68個或66個(壓痛/腫脹)關(guān)節(jié)計數(shù)是理想方法，因為可以相對快速地完成，并且包括了踝關(guān)節(jié)和足部關(guān)節(jié)，而這些關(guān)節(jié)不在28個關(guān)節(jié)計數(shù)中[例如，計算28個關(guān)節(jié)疾病活動性評分(disease activity score in 28 joints, DAS28)所采用的關(guān)節(jié)](參見下文‘其他評估指標(biāo)’)。

除了關(guān)節(jié)計數(shù)，關(guān)節(jié)周圍受累的嚴(yán)重程度可以通過附著點炎累及區(qū)域的數(shù)量(至少應(yīng)特別注意每只足的跟腱附著點和足底筋膜以及外上髁，因為有研究顯示這些區(qū)域最易受累[134])以及指/趾炎累及指/趾的識別和數(shù)量來確定。根據(jù)我們的經(jīng)驗，綜合這些信息通常足以很好地估計關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周疾病的范圍及嚴(yán)重程度。還應(yīng)確定關(guān)節(jié)疾病、附著點炎和指/趾炎對功能的影響。

復(fù)合指標(biāo)(特別是MDA)有助于評估疾病活動度，并指導(dǎo)達(dá)標(biāo)治療方法；對于僅有外周關(guān)節(jié)炎而無中軸性疾病、附著點炎或指/趾炎的患者，可以測定銀屑病關(guān)節(jié)炎疾病活動指數(shù)(Disease Activity Index for Psoriatic Arthritis, DAPSA)作為替代。(參見下文‘其他評估指標(biāo)’)

其他制定用于RA的指標(biāo)可能提供幫助，例如患者指標(biāo)數(shù)據(jù)常規(guī)評估3(Routine Assessment of Patient Index Data 3, RAPID3，是RAPID的一種改良版)和DAS28-CRP[DAS28和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)]，但這些指標(biāo)僅反映的是外周關(guān)節(jié)炎，根據(jù)它們而判定為反應(yīng)良好的患者可能仍存在活動性PsA；因此，不能僅憑這些指標(biāo)作為停止進(jìn)一步治療的理論依據(jù)。(參見下文‘其他評估指標(biāo)’)

●影像學(xué)檢查和關(guān)節(jié)損傷–在臨床實踐中，臨床受累的外周關(guān)節(jié)、骶髂關(guān)節(jié)和脊柱的X線平片被用于評估這些部位病變的程度和進(jìn)展情況。

●實驗室檢查–實驗室檢查主要取決于所用的具體治療藥物。初始評估中應(yīng)包含急性期指標(biāo)(如紅細(xì)胞沉降率和CRP)測定，部分原因是它們具有預(yù)后意義。

已有學(xué)者建議對PsA患者采取達(dá)標(biāo)治療法，比如設(shè)定治療目標(biāo)為達(dá)到疾病不活動或MDA，如果未達(dá)到目標(biāo)，則以較短和確定的間隔時間調(diào)整治療。這種策略的益處得到了第1項在PsA患者中檢測該方法的隨機(jī)試驗支持，該試驗為一項英國的多中心開放性試驗，納入了206例近期發(fā)作活動性PsA且之前未接受過DMARD治療的患者[11]。相比于接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者，分配至嚴(yán)格控制組的患者(每4周就診1次，如果未達(dá)到MDA標(biāo)準(zhǔn)則按預(yù)先設(shè)定好的方案加強(qiáng)治療)明顯更可能在48周時實現(xiàn)ACR20緩解(由其主治醫(yī)生確定；OR 1.91，95%CI 1.03-3.55，達(dá)到ACR20的比例為44% vs 18%)。

嚴(yán)格控制組和標(biāo)準(zhǔn)治療組分別有14%和6%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。需要進(jìn)一步研究來確定最佳治療方案，但這些數(shù)據(jù)提供了證據(jù)進(jìn)一步支持實現(xiàn)MDA和達(dá)標(biāo)治療法的益處[135]。然而，需要注意的一點是，該試驗中為部分患者安排的聯(lián)合治療在美國并不常為PsA患者開具，包括環(huán)孢素及MTX聯(lián)合LEF。

其他評估指標(biāo) — 已設(shè)計了幾種用于PsA患者且經(jīng)過驗證的評估工具，其中包括MDA和DAPSA[6]。制定用于評估RA患者治療反應(yīng)的指標(biāo)也已用于PsA患者[27]。在關(guān)于PsA患者的臨床試驗中使用的RA緩解標(biāo)準(zhǔn)包括：ACR20、ACR50和ACR70(來自ACR)，以及DAS28和EULAR緩解標(biāo)準(zhǔn)。然而，雖然在臨床試驗中DAS28可明確區(qū)分藥物治療組患者和安慰劑組患者，但其可能并不適合PsA患者，因為很多PsA患者有足和遠(yuǎn)端指/趾間關(guān)節(jié)(distal interphalangeal, DIP)受累，而這些關(guān)節(jié)并沒有被納入到DAS28中。(參見“臨床試驗和臨床實踐中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動度的評估”，關(guān)于‘疾病活動度評估的復(fù)合指標(biāo)’一節(jié)和“臨床試驗和臨床實踐中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動度的評估”，關(guān)于‘反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)’一節(jié))

關(guān)于已被使用和/或已提出的用于科研以指導(dǎo)藥物和生物制劑開發(fā)的評估方法詳細(xì)總結(jié)，不在本專題討論范圍內(nèi)。然而，一篇2004年發(fā)表的綜述討論到這個問題，并且強(qiáng)調(diào)了需要制定評估疾病活動性以下方面的標(biāo)準(zhǔn)化方法[136]：

●外周關(guān)節(jié)炎(關(guān)節(jié)痛、壓痛和腫脹)。評估足部以及手和足的DIP關(guān)節(jié)必不可少，因為PsA患者通常存在這些部位受累。

●關(guān)節(jié)損害的臨床嚴(yán)重程度(包括活動受限、關(guān)節(jié)強(qiáng)直或關(guān)節(jié)不穩(wěn)定)。

●脊柱活動度指標(biāo)。

●指/趾炎。

●肌腱炎。

●附著點炎。

●皮膚病變。

●功能(失能)。

●乏力。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床試驗結(jié)局指標(biāo)(Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials, OMERACT)中關(guān)于PsA的模塊推薦，以下“核心部分”應(yīng)被納入到關(guān)于PsA的臨床試驗和觀察性隊列研究中：外周關(guān)節(jié)評估、皮膚評估、患者全面評估、疼痛、身體機(jī)能和生活質(zhì)量。以下方面較為重要但并不強(qiáng)制要求：指/趾炎、附著點炎、指/趾甲評估、脊柱評估、放射影像學(xué)、醫(yī)生全面評估，以及急性期反應(yīng)物[137]。

已有學(xué)者提出使用以下工具來支持PsA的達(dá)標(biāo)治療方法管理[6,7]：

●MDA–與PsA患者尤其相關(guān)的一個結(jié)局是MDA狀態(tài)，在一項觀察性隊列研究和多項藥物試驗中均顯示達(dá)到MDA的患者損害進(jìn)展減少[138-140]。MDA的正式定義如下：“要達(dá)到MDA，患者必須符合以下7項標(biāo)準(zhǔn)中的5項：壓痛關(guān)節(jié)數(shù)≤1；腫脹關(guān)節(jié)數(shù)≤1；PASI≤1或受累體表面積≤3%；患者疼痛視覺模擬評分(visual analogue score, VAS)≤15；患者整體疾病活動度VAS≤20；HAQ≤0.5；有壓痛的肌腱起止點數(shù)目≤1”[5,141]。如果患者符合上述所有7項標(biāo)準(zhǔn)，則可進(jìn)一步劃分為達(dá)到極低疾病活動度(very low disease activity, VLDA)。需要進(jìn)一步研究來確定將這些MDA和VLDA界定標(biāo)準(zhǔn)作為治療目標(biāo)的效用。

●DAPSA–PsA疾病活動度的另一種復(fù)合指標(biāo)是DAPSA，該指標(biāo)僅限于外周關(guān)節(jié)炎的評估[142-144]。該評分為66個腫脹關(guān)節(jié)計數(shù)、68個壓痛關(guān)節(jié)計數(shù)、10cm VAS中的患者總體評估結(jié)果(以對應(yīng)厘米數(shù)表示)、10cm VAS中的疼痛評分(以對應(yīng)厘米數(shù)表示)以及CRP(單位mg/dL)的總和。評分所對應(yīng)的疾病活動情況為：疾病緩解，≤4；疾病活動度低，>4且≤14；疾病活動度中等，>14且≤28；疾病活動度高，>28[142]。

除了用于PsA的MDA和DAPSA指標(biāo)，最初設(shè)計用于RA研究的一些指標(biāo)也可加入到PsA復(fù)合指標(biāo)中用于疾病活動度和治療反應(yīng)的評估，這些復(fù)合指標(biāo)專門為PsA患者治療效果研究設(shè)定 (如PsARC)。一項研究分析了關(guān)于依那西普和英夫利西單抗的首項隨機(jī)對照試驗數(shù)據(jù)，顯示所有這些指標(biāo)在PsA中均表現(xiàn)良好。該研究也顯示，CRP在PsA中表現(xiàn)不佳。雖然DAS28的評價效果較好，但是關(guān)節(jié)計數(shù)減少至28個可能會將25%被納入臨床試驗的患者排除在外[145]。

根據(jù)Ⅲ期隨機(jī)試驗的數(shù)據(jù)，已制定了評估臨床試驗結(jié)局的簡化復(fù)合指標(biāo)，即銀屑病關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)活動度指數(shù)(Psoriatic Arthritis Joint Activity Index, PsAJAI)[146]。PsAJAI對療效的評估是基于以下兩部分的加權(quán)總和：核心指標(biāo)改善30%(關(guān)節(jié)計數(shù)測量、CRP實驗室測定以及醫(yī)生對疾病活動性的全面評估)，各項指標(biāo)的加權(quán)數(shù)為2，而其他指標(biāo)改善30%(疼痛測量、患者對疾病活動性的全面評估以及HAQ)的加權(quán)數(shù)為1。

另一個評估PsA臨床試驗療效的結(jié)局指標(biāo)是復(fù)合銀屑病活動指數(shù)(Composite Psoriatic Disease Activity Index, CPDAI)，是根據(jù)GRAPPA治療推薦制定的[27,147,148]。GRAPPA所提出的不同等級疾病臨床表現(xiàn)被賦予不同分值，最高得分為15分。

銀屑病關(guān)節(jié)炎疾病活動度評分(Psoriatic Arthritis Disease Activity Score, PASDAS)是通過GRAPPA研究制定的，在該研究中患者接受了1年的隨訪，并記錄了治療上的變化[144]。根據(jù)用于制定RA疾病活動度評分的相似統(tǒng)計學(xué)模型，建立了包括壓痛和腫脹關(guān)節(jié)、醫(yī)生和患者總體評分、附著點炎、指/趾炎以及CPR在內(nèi)的計算公式。該評分需計算，可在電腦上完成。其可提供疾病活動情況和評分，疾病活動水平已得到界定。

X線平片、MRI和超聲檢查可為治療反應(yīng)以及為評估治療對防止關(guān)節(jié)破壞或關(guān)節(jié)強(qiáng)直的作用提供有用信息。目前尚無可推薦的基于這些影像學(xué)技術(shù)的已驗證指標(biāo)。然而在隨機(jī)試驗中，評估X攝影的Sharp方法及其van der Heijde改良法已得到成功應(yīng)用[149]。

手術(shù)的作用 — 目前關(guān)于PsA患者手術(shù)率和手術(shù)療效的報道很少。一項納入440例PsA患者的研究顯示，31例(7%)患者接受了肌肉骨骼手術(shù)[150]。手術(shù)的可能性隨病程時間增長而增加。與不需要手術(shù)的患者相比，手術(shù)患者有更活躍的炎癥和放射影像學(xué)損害證據(jù)。然而，兩組患者的生存質(zhì)量相似。

當(dāng)PsA導(dǎo)致的損害使得患者活動受限、功能受損時，則進(jìn)行關(guān)節(jié)置換手術(shù)[151]。一項回顧性研究分析了一組PsA患者接受的手術(shù)類型，發(fā)現(xiàn)了如下結(jié)果[152]：

●寡關(guān)節(jié)疾病患者通常接受了髖或膝關(guān)節(jié)手術(shù)。

●遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)疾病患者通常接受了手部手術(shù)。

●多關(guān)節(jié)疾病患者通常接受了多種操作。

目前尚不清楚PsA是否會帶來額外風(fēng)險，尤其是感染風(fēng)險；該研究報道稱71例手術(shù)里僅有1例感染[152]。

雖然一項調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的初步結(jié)果良好，但似乎會出現(xiàn)過度的骨質(zhì)增生伴活動度下降[153]。這些患者中小關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)成形術(shù)結(jié)果令人失望，因為關(guān)節(jié)假體周圍顯示有纖維組織形成。一般而言，PsA患者不能達(dá)到重建手術(shù)后所預(yù)期的效果[152]。

主要機(jī)構(gòu)的推薦 — 我們的治療方法基本與幾個主要團(tuán)體的推薦一致，但可能會稍有不同，部分取決于幾種藥物可以在臨床實踐中使用的時間。這些推薦包括：

●GRAPPA推薦–這些推薦來自一個由風(fēng)濕科醫(yī)生和皮膚科醫(yī)生組成的國際團(tuán)體，即GRAPPA，其在2009年和2015年為銀屑病和PsA的治療做出了推薦[19,27,154,155]。

●EULAR治療推薦–2012年的EULAR指南(有2015更新版)以5個首要原則、10個具體推薦和1個治療流程為中心內(nèi)容，治療流程同樣于2015年進(jìn)行了更新[18,26]。其概括了外周關(guān)節(jié)炎、中軸性疾病、指/趾炎和附著點炎的具體治療推薦，以及在治療方法中共存疾病的考量。

●加拿大風(fēng)濕病協(xié)會和加拿大脊柱關(guān)節(jié)炎研究聯(lián)合會–加拿大風(fēng)濕病協(xié)會和加拿大脊柱關(guān)節(jié)炎研究聯(lián)合會(Spondyloarthritis Research Consortium Canada, SPARCC)發(fā)布了一套修訂版治療推薦，提倡根據(jù)患者的臨床病史和體格檢查發(fā)現(xiàn)進(jìn)行適當(dāng)治療[156,157]。這些推薦涉及所有形式的脊柱關(guān)節(jié)炎，包括PsA。

●中軸和外周脊柱關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎的國際達(dá)標(biāo)治療工作組–一個國際工作組根據(jù)文獻(xiàn)系統(tǒng)評價和專家共識對PsA以及中軸和外周脊柱關(guān)節(jié)炎患者的達(dá)標(biāo)治療做出了推薦[6]。這些推薦在2017年進(jìn)行了更新[7]。

預(yù)后 — PsA曾被認(rèn)為是輕度疾病，臨床醫(yī)生不愿使用DMARD；然而，此后人們清晰地認(rèn)識到，該病比之前描述的要更為嚴(yán)重[158]。在一個早期疾病患者隊列中，發(fā)病后2年有47%的患者出現(xiàn)了手和足的放射影像學(xué)侵蝕性改變，56%的患者使用了DMARD治療。在另一項納入100例PsA患者的前瞻性隊列研究中，大多數(shù)患者顯示受累關(guān)節(jié)數(shù)目增加，并且68%的患者在5年時出現(xiàn)了放射影像學(xué)進(jìn)展[73,159]。(參見“銀屑病關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)和診斷”)

疾病早期接受風(fēng)濕科醫(yī)生的評估和治療可能對患者有益[3,4]。一項納入283例患者的研究顯示，相比于癥狀發(fā)生后至少6個月才初次到風(fēng)濕科就診的患者，癥狀發(fā)生后6個月內(nèi)就診的患者具有更好的放射影像學(xué)結(jié)局和功能結(jié)局[3]。同樣，另一項研究發(fā)現(xiàn)，PsA診斷后2年內(nèi)于PsA專科診所治療的患者與診斷后超過2年才去這類診所的患者相比，關(guān)節(jié)損害進(jìn)展可能性更小[4]。

已確定了疾病進(jìn)展的一些臨床和遺傳危險因素。這些信息有助于前瞻性地確定將從早期積極治療中獲益的患者。嚴(yán)重疾病可能對生存產(chǎn)生不利影響。

進(jìn)行性關(guān)節(jié)損害的危險因素 — 一項文獻(xiàn)系統(tǒng)評價及共識意見已確定了下列因素可預(yù)測外周關(guān)節(jié)損傷進(jìn)展的不良預(yù)后[27]：

●活動性炎癥關(guān)節(jié)的數(shù)目增加

●紅細(xì)胞沉降率(ESR)或CRP升高

●之前嘗試藥物治療失敗

●存在關(guān)節(jié)損害(臨床上或放射影像學(xué)上的關(guān)節(jié)損害)

●功能喪失(通過HAQ確定)

●生存質(zhì)量下降

支持以上發(fā)現(xiàn)并且確定了其他預(yù)后因素的觀察結(jié)果如下：

●多關(guān)節(jié)(而不是寡關(guān)節(jié))表現(xiàn)、壓痛和腫脹的關(guān)節(jié)數(shù)目較多、積液關(guān)節(jié)數(shù)目較多以及出現(xiàn)的損害能夠預(yù)示臨床和放射影像學(xué)損害進(jìn)展[160-164]。在一個早期關(guān)節(jié)炎門診所識別的129例PsA患者中，手或足至少有1處侵蝕性改變的患者比例從基線時的27%增長到了隨訪2年時的47%[165]。

●曾經(jīng)大量使用藥物(尤其是糖皮質(zhì)激素)預(yù)示著臨床損害進(jìn)展[160,161]。

●ESR較低通常表示患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險較低[163]。此外，ESR每增加1mm/h，則臨床和放射影像學(xué)損害的進(jìn)展風(fēng)險增加2%[164]。

●研究發(fā)現(xiàn)，特定關(guān)節(jié)的炎癥預(yù)示著該關(guān)節(jié)損傷的進(jìn)展，這支持了積極治療炎癥性關(guān)節(jié)病變的重要性[166]。

●HLA分型提供了重要的預(yù)測信息，但我們在臨床實踐中并不常規(guī)進(jìn)行這一檢測。然而，隨著進(jìn)一步發(fā)展，HLA檢測可能在提供臨床有用的預(yù)后信息方面具有更大潛能。單變量分析顯示，HLA-B27、HLA-B39或HLA-DQw3陽性的患者發(fā)生臨床損害進(jìn)展的風(fēng)險較高；這些抗原是比臨床變量更強(qiáng)的預(yù)后因素[167]。存在HLA-DR7似乎具有“保護(hù)性”，預(yù)示進(jìn)展可能性較小。最佳的多變量模型發(fā)現(xiàn)，HLA-B27(存在HLA-DR7時)和HLA-DQw3(不存在HLA-DR7時)是疾病進(jìn)展的預(yù)測因素。HLA-B39與疾病早期進(jìn)展相關(guān)[167]。當(dāng)模型中加入了所有HLA抗原時，HLA-B22為保護(hù)性因素[168]。

●存在IL-4受體基因變異型提示PsA患者的侵蝕性疾病更嚴(yán)重[169]。

●一項關(guān)于PsA患者的橫斷面研究顯示，存在抗環(huán)瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide, CCP)的抗體與多關(guān)節(jié)炎和侵蝕性關(guān)節(jié)疾病的患病率增加相關(guān)[170]。在一項納入588例PsA患者的研究中，研究者在7%的患者中檢出了抗CCP抗體[171]。目前并不清楚這些抗體是存在于疾病早期并有助于預(yù)測病程，還是在疾病晚期出現(xiàn)。

緩解 — 接受治療的患者中相當(dāng)一部分人可實現(xiàn)關(guān)節(jié)壓痛和腫脹的完全緩解。例如，在391例患者中，69例(18%)患者實現(xiàn)了緩解，并且近半數(shù)患者在未繼續(xù)使用藥物的情況下仍無活動性關(guān)節(jié)疾病[172]。緩解期平均持續(xù)大約2.5年。然而，大部分患者在經(jīng)歷平均2.6年的緩解期后出現(xiàn)了至少一次復(fù)發(fā)。男性、就診時疾病較輕和功能障礙較輕的患者均更有可能獲得緩解。

并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率 — PsA患者的心血管疾病和/或死亡風(fēng)險可能增加。

●一項研究發(fā)現(xiàn)，相比于一般人群，PsA患者發(fā)生心肌梗死、心絞痛和高血壓的風(fēng)險顯著增加[173]；增加的風(fēng)險與嚴(yán)重銀屑病及其他常規(guī)危險因素有關(guān)。

●PsA與死亡率增加相關(guān)的數(shù)據(jù)并不一致[174-176]。自20世紀(jì)70年代晚期和80年代早期以來，PsA患者的生存率似乎有所提高，這可能與更有效的治療手段有關(guān)[174]。一項研究納入了1985-2007年間進(jìn)入一家醫(yī)療中心數(shù)據(jù)庫的453例PsA英國患者，發(fā)現(xiàn)該隊列的死亡風(fēng)險與英國一般人群相比并沒有增加[177]。

學(xué)會指南鏈接 — 部分國家及地區(qū)的學(xué)會指南和政府指南的鏈接參見其他專題。(參見“Society guideline links: Psoriatic arthritis in adults”)

患者教育 — UpToDate提供兩種類型的患者教育資料：“基礎(chǔ)篇”和“高級篇”?；A(chǔ)篇通俗易懂，相當(dāng)于5-6年級閱讀水平(美國)，可以解答關(guān)于某種疾病患者可能想了解的4-5個關(guān)鍵問題；基礎(chǔ)篇更適合想了解疾病概況且喜歡閱讀簡短易讀資料的患者。高級篇篇幅較長，內(nèi)容更深入詳盡；相當(dāng)于10-12年級閱讀水平(美國)，適合想深入了解并且能接受一些醫(yī)學(xué)術(shù)語的患者。

以下是與此專題相關(guān)的患者教育資料。我們建議您以打印或電子郵件的方式給予患者。(您也可以通過檢索“患者教育”和關(guān)鍵詞找到更多相關(guān)專題內(nèi)容。)

●基礎(chǔ)篇(參見“患者教育：成人銀屑病關(guān)節(jié)炎(基礎(chǔ)篇)”)

●高級篇(參見“Patient education: Psoriatic arthritis (Beyond the Basics)”)

總結(jié)與推薦

●銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)的治療應(yīng)在疾病早期開始，需要風(fēng)濕科醫(yī)生、初級保健醫(yī)生和其他?？漆t(yī)生(如，皮膚科醫(yī)生)協(xié)作實施。常觀察到皮膚與關(guān)節(jié)病變對各治療的反應(yīng)不同，不同的肌肉骨骼表現(xiàn)對各治療的反應(yīng)也不同。治療最初由疾病嚴(yán)重程度評估(包括疾病活躍程度、損傷情況和對患者各臨床方面的影響)結(jié)果來指導(dǎo)。關(guān)注受累最嚴(yán)重的區(qū)域(如中軸性或外周關(guān)節(jié)炎)應(yīng)該能幫助指導(dǎo)治療。(參見上文‘處理原則和處理前干預(yù)’)

●對于外周和中軸性關(guān)節(jié)炎應(yīng)采用達(dá)標(biāo)治療方法(treat-to-target)，目標(biāo)是疾病緩解/不活動或達(dá)到低程度/最小疾病活動度(MDA)?；颊咴谟盟幥皯?yīng)先篩查共存疾病和進(jìn)行基線檢測及相應(yīng)的疫苗接種?；颊邞?yīng)根據(jù)需要轉(zhuǎn)診接受共存疾病(如心血管和肝臟疾病及相關(guān)危險因素)的預(yù)防和醫(yī)學(xué)處理。(參見上文‘處理原則和處理前干預(yù)’)

●除了藥物治療，非藥物治療對PsA也很重要；這些方法包括：理療和技能訓(xùn)練、鍛煉、進(jìn)行矯正術(shù)，以及針對疾病、關(guān)節(jié)保護(hù)、疾病處理和恰當(dāng)用藥進(jìn)行教育?；颊邞?yīng)接受減重和管理心血管危險因素及其他共存疾病的幫助。(參見上文‘非藥物治療’)

●對于輕度外周關(guān)節(jié)炎(定義為疾病累及關(guān)節(jié)小于4個、沒有放射影像學(xué)損傷證據(jù)以及極輕度的不適或功能損害)患者，我們建議初始治療采用非甾體類抗炎藥(NSAID；如，萘普生375-500mg一日2次，或塞來昔布200mg一日2次)，而不是開始使用改變病情的抗風(fēng)濕藥(DMARD)(Grade 2C)。NSAID可以幫助控制PsA的輕度炎癥性癥狀，也可能減輕相關(guān)脊柱炎的疼痛和僵硬。關(guān)于NSAID可能加重皮膚銀屑病這一擔(dān)憂還未得到證實。另一種可能對某些患者有效且更安全的治療藥物是阿普斯特(30mg，一日2次)，尤其是對于有多種共存疾病的患者。(參見上文‘輕度關(guān)節(jié)炎/NSAID’)

●對于接受NSAID治療后外周關(guān)節(jié)炎仍呈活動性的患者，外周關(guān)節(jié)炎為中至重度但沒有侵蝕改變或嚴(yán)重功能受限的患者，以及沒有中軸性癥狀或有這類癥狀但通過NSAID得到了良好控制的患者，我們建議采用傳統(tǒng)(小分子)DMARD，通常為甲氨蝶呤(MTX；15-25mg，一周1次)，而不是使用生物制劑(Grade 2C)。支持使用傳統(tǒng)DMARD治療PsA的隨機(jī)試驗數(shù)據(jù)有限，但其使用得到以下支持：在其他形式炎癥性多關(guān)節(jié)炎中的獲益證據(jù)、其對銀屑病的療效、專家意見以及在這類患者中的臨床經(jīng)驗。對于開始使用DMARD的患者，我們根據(jù)需要啟用或繼續(xù)使用NSAID作為過渡性或輔助性治療。(參見上文‘非生物性DMARD和其他藥物的選擇’和‘MTX的使用和效果’)

●可以替代MTX治療外周關(guān)節(jié)炎的選擇包括：來氟米特(LEF；20mg/d)和柳氮磺吡啶(SSZ)，后者可在不能使用MTX和LEF的患者中嘗試使用。然而，與MTX還對一些患者的銀屑病有效不同，LEF對皮膚病變的作用不如MTX。替代MTX的另一種藥物是阿普斯特，它對于不想接受DMARD治療、輸注或注射的患者可能特別有幫助，但僅對部分患者有效。阿普斯特不應(yīng)用于侵蝕性疾病患者，因為還沒有在PsA或其他形式的炎癥性關(guān)節(jié)炎患者中確立或充分檢測過阿普斯特防止關(guān)節(jié)損傷的能力。(參見上文‘非生物性DMARD和其他藥物的選擇’和‘來氟米特’和‘阿普斯特’和‘柳氮磺吡啶’)

●對于已有侵蝕性疾病和功能受限的嚴(yán)重疾病患者，我們建議將TNF抑制劑作為一線治療，而不是使用傳統(tǒng)非生物性DMARD(Grade 2B)。這類患者還可以選擇其他生物性DMARD(如，蘇金單抗或優(yōu)特克單抗)來替代TNF抑制劑。我們傾向于使用這種方法，因為根據(jù)多項隨機(jī)試驗的結(jié)果以及與MTX和其他傳統(tǒng)非生物DMARD相比的結(jié)果，TNF抑制劑和其他生物制劑能夠限制關(guān)節(jié)損害并使功能更快恢復(fù)。(參見上文‘嚴(yán)重外周關(guān)節(jié)炎/不良預(yù)后’和‘TNF抑制劑的選擇’和‘TNF抑制劑的應(yīng)用與療效’)

●對于采用傳統(tǒng)非生物性DMARD(如，MTX)治療3個月后關(guān)節(jié)計數(shù)沒有明顯改善或仍有3個以上關(guān)節(jié)存在壓痛和腫脹的患者，我們推薦使用TNF抑制劑，而不是相繼嘗試其他傳統(tǒng)DMARD(Grade 1B)。藥物的選擇基于患者對給藥途徑(皮下注射 vs 靜脈給藥)和用藥頻率的偏好、監(jiān)管和支付人的要求與限制，以及患者承擔(dān)的潛在費用。(參見上文‘非生物性DMARD效果差’和‘TNF抑制劑的選擇’和‘TNF抑制劑的應(yīng)用與療效’)

●對于初始TNF抑制劑治療效果欠佳的外周關(guān)節(jié)炎患者，我們使用另一種TNF抑制劑，而不是嘗試另一類生物制劑。我們傾向于從一種抗體類藥物(如，英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗或塞妥珠單抗)轉(zhuǎn)換為可溶性TNF受體(依那西普)，反之亦然。(參見上文‘藥物的選擇’)

●對于使用2種不同TNF抑制劑治療效果均欠佳的外周關(guān)節(jié)炎患者，我們使用其他生物制劑而不是再換一種TNF抑制劑。我們傾向于使用蘇金單抗(皮下注射給藥，通常是150mg負(fù)荷劑量，在0、1、2、3和4周時給予，之后每4周給予150mg；仍有活動性關(guān)節(jié)炎的患者可以增加至每4周300mg)。對于蘇金單抗治療效果欠佳的患者，我們使用優(yōu)特克單抗[皮下注射，初次和4周后分別給予45mg，然后每12周給予45mg；對于同時存在中至重度斑塊型銀屑病且體重大于100kg(220lbs)的患者，初次和4周后分別給予90mg，之后每12周給予90mg]。這兩種藥物都可以聯(lián)合或不聯(lián)合MTX使用。其他藥物治療失敗或有禁忌證的患者也可選擇阿巴西普。(參見上文‘藥物的選擇’和‘蘇金單抗’和‘優(yōu)特克單抗’)

●對于有輕度中軸性疾病癥狀的患者，包括不影響功能的炎癥性背痛患者，我們建議使用抗炎劑量方案的NSAID(如，萘普生375-500mg，一日2次；吲哚美辛100-150mg/d，分次給藥；塞來昔布200mg，一日2次)，而不是使用生物制劑(Grade 2B)。(參見上文‘輕度中軸性癥狀’)

●對于有中軸性癥狀且NSAID治療效果欠佳的患者(如，長時間晨僵和劇烈疼痛且干擾到功能的患者)，我們推薦使用TNF抑制劑而不是傳統(tǒng)非生物性DMARD，因為后者經(jīng)證實對治療脊柱炎無效(Grade 1B)。藥物的選擇和給藥方案與治療外周關(guān)節(jié)炎相同。(參見上文‘非生物性DMARD效果差’和‘TNF抑制劑的選擇’和‘TNF抑制劑的應(yīng)用與療效’)

●對于有中軸性癥狀且初始TNF抑制劑治療效果欠佳的患者，我們使用與外周關(guān)節(jié)炎相同的治療方法，即改用另一種TNF抑制劑，若反應(yīng)仍不充分，再換為其他生物制劑(如蘇金單抗或優(yōu)特克單抗)。(參見上文‘初始TNF抑制劑治療無效的外周關(guān)節(jié)炎’)

●對于有附著點炎或指/趾炎的患者，用于治療PsA其他表現(xiàn)的藥物通常也對其有效。對于附著點炎引起功能損害且NSAID和局部治療無效的患者，我們使用生物制劑，最初采用一種TNF抑制劑。對于有指/趾炎且NSAID治療無效的患者，采用傳統(tǒng)DMARD(如MTX 15-25mg，一周1次)有時可能有效，但若傳統(tǒng)非生物性DMARD效果也不好，患者應(yīng)采用生物制劑(如，TNF抑制劑)治療。(參見上文‘附著點炎和指/趾炎’和‘附著點炎’和‘指/趾炎’)

●應(yīng)避免對PsA患者使用口服糖皮質(zhì)激素，如需使用(如，用于治療嚴(yán)重發(fā)作)，應(yīng)給予所需的最小劑量，因為使用該藥可能會增加發(fā)生紅皮病或膿皰型銀屑病的幾率；此外，口服糖皮質(zhì)激素可能會干擾其他藥物的作用。然而需注意的是，這些患者需要緩慢逐漸減少糖皮質(zhì)激素的劑量并密切觀察是否出現(xiàn)紅皮病或膿皰型銀屑病。有時會采用關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素，需要這類注射的患者應(yīng)注意避開銀屑病斑塊。(參見上文‘糖皮質(zhì)激素的作用’)

●PsA可有不同的疾病表現(xiàn)；相當(dāng)大一部分患者可能出現(xiàn)破壞性和潛在致失能性疾病。預(yù)測不良預(yù)后的因素包括：較多的活動性炎癥關(guān)節(jié)數(shù)量、紅細(xì)胞沉降率(ESR)或C反應(yīng)蛋白(CRP)升高、之前藥物試驗性治療失敗、存在關(guān)節(jié)損害、功能喪失，以及生活質(zhì)量下降。(參見上文‘預(yù)后’)

●疾病的臨床監(jiān)測內(nèi)容應(yīng)包括：評估上下肢關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)計數(shù)，以及附著點炎和指/趾炎累及區(qū)域的數(shù)量。在臨床實踐中，臨床受累外周關(guān)節(jié)、骶髂關(guān)節(jié)和脊柱的X線平片被用于評估這些部位病變的程度和進(jìn)展情況。(參見上文‘評估臨床治療情況’)