血液科副主任醫(yī)師，從事臨床工作26余年，對血液系統(tǒng)疾病有較豐富的診療經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)為血液科淋系腫瘤亞組成員，擅長血液系統(tǒng)惡性腫瘤的診治，尤其是惡性淋巴增殖性腫瘤如惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的系統(tǒng)規(guī)范化診治。

        噬血細(xì)胞綜合征（HPS）又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH），是一組以CD8+ T淋巴細(xì)胞及單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)過度增生并產(chǎn)生大量炎癥因子，引起多器官系統(tǒng)暴發(fā)性炎癥反應(yīng)的臨床綜合征，不是一種獨(dú)立的疾病，而是由多種致病因素導(dǎo)致相同臨床表現(xiàn)的一種過度炎癥反應(yīng)。臨床上以持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、全血減少、凝血障礙等為特征。該病起病急、病情兇險(xiǎn)、進(jìn)展迅速、病死率極高。

         根據(jù)病因不同，分為原發(fā)性（pHLH）和繼發(fā)性（sHLH）兩類。pHLH是指那些有明確的家族遺傳或基因異常者，常在嬰兒期或兒童期發(fā)病，這些患者有明確的HLH復(fù)發(fā)危險(xiǎn)、如果不進(jìn)行HCT一般不能長期存活；sHLH一般指較大的兒童和成人，沒有家族史和HLH基因異常，與感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、藥物、移植等相關(guān)，其中惡性腫瘤相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征（MHLH）多發(fā)生于成人，逐年增加，且最多見的就是淋巴瘤相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征（LHLH）。本文重點(diǎn)介紹HLH的分類、診斷、臨床特征及治療進(jìn)展。

Mayo診所回顧性分析62例成人HLH，基礎(chǔ)疾病以腫瘤為主(52%)，其次是感染(34%)、自身免疫性疾病(8%)、不明原因(6%)。惡性腫瘤中最常見的是T細(xì)胞淋巴瘤 (59%)，感染中最常見的是EB病毒(26%)。國內(nèi)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院報(bào)到102例HLH，基礎(chǔ)疾病比例相似。

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院報(bào)道：

    目前國際上廣泛采用的HLH 診斷標(biāo)準(zhǔn)是國際組織細(xì)胞協(xié)會制定的HLH-2004方案（如上圖）。但HLH樣的暴發(fā)性炎癥同樣出現(xiàn)在重癥感染、全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）、血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，而且，這些疾病同樣可以觸發(fā)HLH，進(jìn)一步使診斷復(fù)雜化。Castillo等認(rèn)為該指南缺乏特異性，無法與多器官功能衰竭綜合征（ MODS）、SIRS等疾病相鑒別，將成人納入研究后，2009年在美國血液學(xué)年會提出新的診斷意見，即ASH-2009：(1)分子生物學(xué)診斷符合HLH或XLP；(2)符合以下條件：①以下指標(biāo)4條中至少符合3條：(a)發(fā)熱；(b)脾大；(C)血細(xì)胞減少(外周血三系中至少有兩系減少)；(d)有肝炎表現(xiàn)；②以下指標(biāo)4條中至少符合l條：(a)骨髓、脾臟或淋巴結(jié)腫發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象；(b)鐵蛋白升高；(C)sCD25水平增高(有年齡相關(guān)性)；(d)NK細(xì)胞活性降低或缺缺；③其他可支持HLH診斷的指標(biāo)：(a)高三酰甘油血癥；(b)低纖維蛋白原血癥；(C)低鈉血癥。但是sCD25、NK細(xì)胞活性的檢測在許多單位仍難以開展，故早期診斷仍極具挑戰(zhàn)性，且這一診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未得到公認(rèn)，更加特異、準(zhǔn)確的HLH診斷指南仍需進(jìn)一步完善。

關(guān)于HLH2004標(biāo)準(zhǔn)有一下幾點(diǎn)解讀：

1.     HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)兒童患者的相關(guān)數(shù)據(jù)和兒科專家意見修訂的，對HLH的診斷做出了明確指導(dǎo)，而對于各類型HLH 的診斷并無詳細(xì)說明，sHLH除掌握HLH的診斷標(biāo)準(zhǔn)外，還應(yīng)對原發(fā)病做出相應(yīng)的明確診斷。MHLH 的診斷，除要滿足HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)外，還需要滿足相關(guān)腫瘤的診斷依據(jù)。所有HLH患者均應(yīng)行外周血涂片、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查、骨髓免疫組織化學(xué)染色、流式細(xì)胞術(shù)、TCR/IgH基因重排分析；對可疑的淋巴結(jié)或者皮膚損傷應(yīng)行活檢； 在HLH確診的情況下，對高度懷疑LHLH患者，可考慮行CT、MRI、PET/CT等檢查，PET-CT對鑒別診斷LHLH具有較高的敏感和特異性。

2.  HLH的診斷仍然是一種臨床綜合癥，穿孔蛋白基因(PRFI)突變是導(dǎo)致患者罹患pHLH的重要原因，UNCl3D、STXll、SAP、XIAP等基因改變在其發(fā)病機(jī)制中也起到重要作用。一方面，盡管疾病相關(guān)的基因缺陷是診斷標(biāo)準(zhǔn)的一部分，基因檢測仍主要是用于確定臨床診斷，預(yù)測將來再發(fā)的危險(xiǎn)性，和確定無癥狀家族成員的患病傾向性。但另一方面，HLH2004診斷標(biāo)準(zhǔn)并不包括家族性HLH發(fā)病機(jī)制相關(guān)的所有分子異常，目前推薦有條件的單位開展流式細(xì)胞術(shù)檢測NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的穿孔素、SLAM相關(guān)蛋白SAP, X連鎖的凋亡蛋白抑制劑XIAP)或CD107a等蛋白表達(dá)水平，輔助診斷pHLH。

3. 診斷標(biāo)準(zhǔn)并不能反映HLH病人的所有典型臨床和實(shí)驗(yàn)室特征，如，1）患者常有肝臟炎癥，可以從中等程度的肝酶升高到爆發(fā)性肝衰竭，不能解釋的肝衰竭伴血細(xì)胞減少和炎癥表現(xiàn)應(yīng)提示HLH診斷，而HLH診斷伴肝功能正常并不常見。肝活檢組織學(xué)表現(xiàn)：慢性持續(xù)性肝炎伴門靜脈周圍淋巴細(xì)胞浸潤。近95%的病人有DIC的特征，、高危出血傾向。2）神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)雖然不在診斷條件，但其實(shí)相對常見：1/3病人神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括精神狀態(tài)改變、抽搐、顱神經(jīng)麻痹等，另外，50%以上的病人腦脊液異常，表現(xiàn)為細(xì)胞增多（單核細(xì)胞）和（或）蛋白增高；MRI表現(xiàn)也多樣，可彌漫性外周神經(jīng)病表現(xiàn)為疼痛、無力。3）皮膚表現(xiàn)也高度多樣性，發(fā)生率6-65%，皮膚活檢皮疹可能淋巴細(xì)胞浸潤，也可能發(fā)現(xiàn)噬紅細(xì)胞現(xiàn)象。4）肺部表現(xiàn)者（間質(zhì)性肺炎、肺水腫、胸膜滲出）預(yù)后極差：25個影像學(xué)異常的病人，17個急性呼吸衰竭，其中88%致命。5）其他與診斷有關(guān)的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查異常為：淋巴結(jié)腫大、黃疸（尤其是結(jié)合膽紅素高）、水腫、低蛋白血癥、低鈉血癥、LDH增高、D-二聚體增高、極低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低。

4.     sCD25是最有價(jià)值的炎癥指標(biāo)，它比鐵蛋白等其他指標(biāo)更能反映疾病的活動狀態(tài)，但受檢驗(yàn)條件的影響在診斷時(shí)并不能及時(shí)起到作用。兒童HLH，鐵蛋白水平＞10000 g/dL敏感率為90％，特異率為96％，但不一定適用于成人。王昭教授認(rèn)為鐵蛋白<500 ng／ml有很好的負(fù)性評價(jià)意義。建議兩者均應(yīng)盡早送檢。診治過程中定期監(jiān)測鐵蛋白水平有助于動態(tài)了解病情，指導(dǎo)進(jìn)一步治療。研究發(fā)現(xiàn)，血清總鐵蛋白水平="">500ug／L診斷sHLH的靈敏度為77．3％，特異性為42．9％，而血清糖化鐵蛋白百分比<>

5.     80%以上HLH有貧血和血小板減少，骨髓增生程度可以正?；蛎黠@活躍或增生低下，國內(nèi)報(bào)道確診HLH患者中70-80%存在噬血現(xiàn)象。并不是所有患者在起病時(shí)都有噬血現(xiàn)象，此形態(tài)學(xué)表現(xiàn)也可源于其他情況：包括輸血、感染、自身免疫等。認(rèn)為噬血現(xiàn)象對于診斷不敏感也非特異，不能僅僅據(jù)此現(xiàn)象確定或排除診斷。不能因?yàn)閷ふ疫@一特征而耽誤診斷。

6.     最后，診斷指南中的指標(biāo)并非都要符合才能進(jìn)行治療，因?yàn)榧词沟讲〕掏砥冢膊⒉灰欢ǚ仙鲜鲋笜?biāo)，當(dāng)臨床高度懷疑HLH 時(shí)，早期應(yīng)積極治療，否則會出現(xiàn)不可逆性器官損傷。IL-6、IL-8、TNF-α與IL-2R、鐵蛋白、LDH水平呈正相關(guān)，作為新的診斷指標(biāo)可以協(xié)助診斷HLH。

     包括：HLH傾向性的免疫缺陷，顯著的免疫活化，異常免疫介導(dǎo)的組織損傷

治療HLH最主要的挑戰(zhàn)是及時(shí)診斷。尋找和治療HLH的基礎(chǔ)疾病也很關(guān)鍵。

    HLH-1994方案，治療的目的是抑制危及生命的炎癥反應(yīng). 50%完全有效、30%部分有效、20%死亡，大部分在開始幾周，中位隨訪3.1年，生存55%。最初治療不分原發(fā)還是繼發(fā)，不應(yīng)該因?yàn)榈菻LH相關(guān)基因結(jié)果而中斷治療。

在非家族性HLH的患者，完成早期的８周治療后無復(fù)發(fā)，恢復(fù)正常免疫功能，達(dá)到緩解后可以停止用藥。8周早期治療后，所有家族性HLH，或者嚴(yán)重、持續(xù)、復(fù)發(fā)的sHLH患者要接受維持治療。一旦有合適的供者，造血干細(xì)胞移植（HCT）越早越好。對于CNS侵犯、復(fù)發(fā)難治、持續(xù)NK細(xì)胞功能缺陷推薦HSCT。

由于應(yīng)用HLH-94方案在早期治療和維持治療交界處容易導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)，組織細(xì)胞協(xié)會制定了HLH-2004方案，即在HLH-1994基礎(chǔ)上增加了環(huán)孢素（治療前期即使用，而不是治療8周后），治療8周，維持治療32周，存在的問題：1）治療周期40周，對于淋巴瘤相關(guān)的HLH患者，原發(fā)病可能進(jìn)展，應(yīng)在控制住炎癥因子風(fēng)暴之后積極治療原發(fā)病。2）環(huán)孢素是一種強(qiáng)效的免疫抑制劑，對T細(xì)胞明顯抑制作用，對自身免疫疾病相關(guān)噬血細(xì)胞綜合癥（MAS）效果較好，但對于LHLH風(fēng)險(xiǎn)較大。有報(bào)道，他克莫司代替環(huán)孢素可以減少腎毒性。

持續(xù)治療方案：VP16: 150 mg/m2, every 2 weeks; 地塞米松： 10mg/m2/day X3 days, every 2 weeks；血壓、肝腎功能正常情況下可以加用環(huán)孢素。

療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：參照美國中西部協(xié)作組制訂的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，將以下6項(xiàng)指標(biāo)作為臨床療效評價(jià)的參考依據(jù)：①可溶性CD25(sCD25)；②血清鐵蛋白；③血細(xì)胞計(jì)數(shù)；④i酰甘油；⑤噬血現(xiàn)象；⑥意識水平(如有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的HLH患者)。上述所有指標(biāo)均恢復(fù)正常，定義為完全緩解(CR)；t>2項(xiàng)癥狀／實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善至少25％以上者定義為PR，其中各單項(xiàng)指標(biāo)還需符合以下特定標(biāo)準(zhǔn)：(I)sCD25下降1．5倍以上。②鐵蛋白和甘油三酯下降大于25％。③不輸血情況下：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0．5×109／l者，需增加1倍并>o．5×109／L；中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(0．5～2．0)×109／L，需增加1倍并恢復(fù)正常。@ALT>400 U／L者，需下降50％以上。

    HLH的治療策略分為兩個主要方面，短期策略以控制過度炎癥狀態(tài)為主，長期策略以糾正潛在的誘發(fā)疾病或免疫缺陷為主。

    由于sHLH病因復(fù)雜，疾病緩急各異，治療需兼顧HLH和基礎(chǔ)疾病。

    EBV相關(guān)sHLH是感染相關(guān)sHLH中發(fā)病率最高的，EBV感染既可作為pHLH的觸發(fā)機(jī)制，也可以作為sHLH的病因。表現(xiàn)可以從炎癥到嚴(yán)重至需要HSCT。EBV-HLH感染不僅在B細(xì)胞，也可在T細(xì)胞和NK細(xì)胞。定量PCR檢測T/NK和B細(xì)胞的EBV-DNA有助于區(qū)別傳染性單核細(xì)胞增多癥、進(jìn)展的HLH或其他EBV相關(guān)淋巴增殖性疾病。

生物學(xué)檢測血清、骨髓、淋巴結(jié)等受累組織中EBV．DNA的拷貝數(shù)升高可明確EBV感染診斷，血清中定量EBV基因組拷貝數(shù)大于10⁷拷貝／L的患者預(yù)后不良。此外，多次血清抗EBV抗體檢測也可協(xié)診，但意義有限。

    EBV相關(guān)sHLH的治療：抗病毒方案多選用更昔洛韋，但效果多不佳，目前推薦在早期、足量應(yīng)用依托泊苷（Vp16，4周內(nèi)）。靜注丙球有利于大部分病毒感染，由于EBV主要感染B淋巴細(xì)胞，故利妥昔單抗對于進(jìn)展期EBV-HLH可以增加其他治療外的療效。另外對于疾病進(jìn)展迅猛者，推薦應(yīng)用HLH-2004方案，待疾病緩解后，早期進(jìn)行HSCT。EBV相關(guān)sHLH患者HSCT后的預(yù)后、長期生存率要優(yōu)于pHLH，有研究顯示EBV相關(guān)sHLH進(jìn)行HSCT后，10年OS分別為（65.0±7.9）%和（85.7±9.4）%。

    對于EBV-HLH，治療反應(yīng)不佳或反復(fù)發(fā)作者，幼兒及青少年病例，應(yīng)進(jìn)行基因篩查以排除FHLH。成人病例需行多部位的病理活檢或PET／CT以除外淋巴瘤等惡性腫瘤伴發(fā)HLH。若淋巴瘤證據(jù)明確，則應(yīng)診斷為LHLH。

對于細(xì)菌感染所致的sHLH，在藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果出來前經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用廣譜抗生素，可加用丙種球蛋白增強(qiáng)免疫力，目前不推薦應(yīng)用HLH-2004。

北京友誼醫(yī)院王昭：白血病淋巴瘤2014.9，AID相關(guān)HLH29例分析。

當(dāng)自身炎癥和自身免疫病AID并發(fā)HLH時(shí)常被稱為巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS)，也稱為自身免疫病相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征(autoimmune disease—associatedhemophagocytic syndrome，AAHS），MAS患者的原發(fā)病以成年人斯蒂爾病(AOSD)、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡為主，HLH與AID可同時(shí)發(fā)生，也可以在AID治療過程中繼發(fā)。當(dāng)HLH患者伴有皮疹及關(guān)節(jié)疼痛時(shí)需考慮到AID的可能。當(dāng)AID患者出現(xiàn)不明原因的肝功能異常、凝血功能障礙及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，即使患者血細(xì)胞不低，也應(yīng)盡快完善HLH相關(guān)檢查，警惕AID繼發(fā)HLH。與其他類型的HPS患者相比，MAS的預(yù)后相對較好。全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(SJIA)患者在成年后會逐漸演化為AOSD。AOSD和HLH可能是相同疾病的不同終點(diǎn)，或是同一種疾病的不同表現(xiàn)；當(dāng)AOSD疾病活動性足夠強(qiáng)時(shí)，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)／單核巨噬系統(tǒng)極度活化，大量巨噬細(xì)胞被激活，出現(xiàn)細(xì)胞因子的大量釋放，如同細(xì)胞因子風(fēng)暴，進(jìn)而出現(xiàn)HLH。對于MAS，主要治療方案是糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白，加用環(huán)孢素效果較好，COP方案（環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松）、TNF受體拮抗劑、IL-6、IL-1單克隆抗體等新型細(xì)胞因子拮抗劑也有一定療效。

中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志2016;24(2):580-583,報(bào)道61例sHLH中12例惡性腫瘤，包括9例淋巴瘤，全部死亡。大部分LAHS患者對常規(guī)的化療方案幾乎無反應(yīng)，中位生存期為36 d，相當(dāng)部分患者在初診2周內(nèi)死亡。

北京友誼醫(yī)院血液科中華內(nèi)科雜志2015.2，7l例TLHLH患者中， NK／T細(xì)胞淋巴瘤／白血病41例(57．7％)，外周T細(xì)胞淋巴瘤(非特指型)19例(26．8％)，間變大T細(xì)胞淋巴瘤3例，血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤3例，皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤3例，原發(fā)皮膚^y8T細(xì)胞淋巴瘤1例，皮膚種痘樣水皰病樣T細(xì)胞淋巴組織增殖性疾病(腫瘤期)1例。同期BLHLH 21例。TLHLH中EBV感染的比例明顯多于BLHLH。

瑞金醫(yī)院 白血病淋巴瘤2013.5，以CHOP方案或依托泊苷+地塞米松的聯(lián)合化療，雖然能使癥狀和實(shí)驗(yàn)檢查指標(biāo)得到改善，但中位數(shù)生存時(shí)問僅20 d。

瑞金醫(yī)院上海交大醫(yī)學(xué)版2016.8，33例伴HLH的NHL與同期76例不伴HLH的NHL比較。合并HPS組患者的中位生存時(shí)間4個月。并HPS的淋巴瘤患者，年齡偏輕、起病時(shí)臨床體能狀態(tài)較差、疾病分期較晚、以發(fā)熱起病為多見，對干這類患者臨床診斷時(shí)要高度考慮合并HLH的可能。

對于LHLH，發(fā)展快，預(yù)后差，有研究對淋巴瘤合并HPS進(jìn)行了綜述，其中位生存期為36～230d。一旦診斷應(yīng)馬上治療。誘導(dǎo)治療應(yīng)用抗腫瘤方案或HLH相關(guān)方案，應(yīng)取決于疾病發(fā)展情況。1）若腫瘤與HLH并發(fā)，治療上主要是抗腫瘤及加強(qiáng)對癥支持治療；可使用CHOP、含有VP16的CHOPE等方案進(jìn)行化療，CD20陽性的淋巴瘤亦可選用含有利妥昔單抗的方案治療，其具體化療方案應(yīng)根據(jù)淋巴瘤亞型選擇。2）若HLH發(fā)生在化療后，則應(yīng)停止化療，因這部分患者免疫嚴(yán)重受損，極易受病原菌侵襲，應(yīng)及時(shí)加用抗感染方案，同時(shí)加用糖皮質(zhì)激素、Vp16等控制細(xì)胞因子風(fēng)暴。3） 對于進(jìn)展迅猛的LHLH，應(yīng)針對細(xì)胞因子風(fēng)暴進(jìn)行治療，如HLH-2004方案，待疾病穩(wěn)定后再進(jìn)行針對原發(fā)病的化療，有條件者需進(jìn)行HSCT。

北京友誼醫(yī)院血液科王昭中華血液學(xué)雜志2014.10，報(bào)道41例（20例LHLH，12例EBV相關(guān)）脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合依托泊苷和大劑量甲潑尼龍（DEP）方案挽救治療成人難治性HLH（接受HLH一94方案誘導(dǎo)治療2周后療效未能達(dá)到部分緩解(PR)者），總反應(yīng)率為78.1%，其中CR率29．3％(12／41)，PR 48．8％(20／41)，20例LHLH患者中CR 3例，PR 12例，ORR為75．0％，提示DEP方案是難治性HLH患者有效的挽救治療方案，可能成為誘導(dǎo)治療向病因治療過渡的橋梁。DEP具體劑量：多柔比星脂質(zhì)體25 mg／m2第1天；依托泊苷每周100 mg／m2；甲潑尼龍15 mg·kg～·d“第1-3天，2mg·kg～·d-l第4-6天，1 mg·kg～·d-'第7-10天，0．75mg·kg～·d‘1第11～14天。治療2周和4周后評價(jià)療效，達(dá)到PR或CR者積極治療原發(fā)病。

與NK/T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)的HLH加用門冬酰胺酶治療可提高療效。抗CD52單抗、脾切除術(shù)對難治/復(fù)發(fā)的HLH可能有一定療效。有研究者對于復(fù)發(fā)LHLH患者建議行自體HSCT，雖不能徹底根治HLH，但是可促進(jìn)機(jī)體造血及免疫重建。另外，對于難以獲得完全緩解的LHLH，異基因造血干細(xì)胞移植的移植物抗淋巴瘤效應(yīng)能夠克服腫瘤耐藥，改善患者的生存。