|
陳新月 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 編者按：非活動(dòng)性HBsAg攜帶者（IHC）是慢性HBV感染者相對良好的階段，其疾病進(jìn)展相對緩慢，相對于HBeAg陽性或HBeAg陰性慢性乙型肝炎（CHB）而言，發(fā)展為肝硬化、肝細(xì)胞癌（HCC）的機(jī)率明顯減少。然而，我國《慢性乙型肝炎防治指南》中明確指出：IHC患者仍有發(fā)展成HBeAg陽性或陰性CHB的可能，且長期隨訪亦有發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)。那么，對于IHC患者是否需要治療仍是臨床具有爭議的話題。本刊特邀首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院陳新月教授針對該話題進(jìn)行撰文，以饗讀者。 一、IHC需要治療嗎？ 1. IHC的定義及自然史 IHC的定義為：HBsAg陽性，HBeAg陰性/抗- HBe陽性，抗-HBc陽性，HBV DNA載量較低或檢測不到，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）正常；肝組織學(xué)正?；虿∽冚p微。這種狀態(tài)可以是自發(fā)性獲得、也可以是盡管為抗病毒治療后獲得，且維持6個(gè)月以上。 從慢性HBV感染的自然史看，IHC是目前情況下慢性HBV感染者相對良好的階段，其疾病進(jìn)展相對緩慢，相對于HBeAg陽性或HBeAg陰性慢性乙型肝炎（CHB）而言，發(fā)展為肝硬化、肝細(xì)胞癌（HCC）的機(jī)率明顯減少，IHC患者也有1%~3%的概率（年發(fā)生率）發(fā)生HBsAg轉(zhuǎn)陰和血清學(xué)轉(zhuǎn)換。 我國2015年《慢性乙型肝炎防治指南》對IHC未推薦抗病毒治療，但明確指出：此類患者有發(fā)展成HBeAg陽性或陰性CHB的可能，且長期隨訪仍有發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)，因此建議每6個(gè)月進(jìn)行血常規(guī)、生物化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白（AFP）、腹部B超和無創(chuàng)肝纖維化等檢查。若符合抗病毒治療指征，應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)治療。2015年亞太肝臟研究學(xué)會(huì)（APASL）將IHC定義為 HBV低病毒復(fù)制狀態(tài)，并非臨床治愈。 2.西方研究提示IHC不需要治療 與CHB患者相比，IHC的疾病進(jìn)展相對緩慢，預(yù)后較好。在高加索人群中進(jìn)行10年以上的一項(xiàng)隨訪研究顯示，10.8~30年隨訪期間，IHC的HBsAg陰轉(zhuǎn)率可達(dá)15%~45%，同時(shí)，HCC發(fā)生率與一般人群近似。另外，目前尚無特效的CHB抗病毒治療方法，應(yīng)用核苷（酸）類似物（NA）或聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）治療的治愈率均很低：CHB患者應(yīng)用NA治療1年，HBsAg清除率<1%，接近于自然清除率；HBeAg陰性CHB患者應(yīng)用PEG-IFN治療1年，隨訪1年時(shí)的HBsAg清除率僅為3%。因此，不治療的策略也是無奈之舉，因?yàn)槟壳皼]有把握清除HBsAg，即通過治療獲得臨床治愈的機(jī)會(huì)極低。 3. 東方研究表明IHC需要治療 我國臺(tái)灣一項(xiàng)研究對IHC隨訪25年，逆轉(zhuǎn)為HBeAg陽性CHB的比例高達(dá)20%，復(fù)發(fā)更常發(fā)生于隨訪早期和男性患者；另外一項(xiàng)大樣本、長期隨訪研究表明，IHC發(fā)展為HBeAg陰性CHB的比例高達(dá)20%~40%，而獲得HBsAg清除率僅為0.5%~1%。 IHC仍有發(fā)生HCC肝臟相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)：我國臺(tái)灣一項(xiàng)研究總共納入20069例參與者，平均隨訪13.1年，IHC每年HCC和肝臟相關(guān)死亡發(fā)生率分別為0.06%和0.04%，與未感染HBV的對照研究相比，IHC發(fā)生HCC和肝臟相關(guān)死亡的多變量校正風(fēng)險(xiǎn)比分別為4.6（95%CI：2.5~8.3）和2.1（95%CI：1.1~4.1）。 因此，我們認(rèn)為不同種族IHC的預(yù)后不同，不應(yīng)該一味地不治療。 二.IHC能夠治愈嗎？ 國內(nèi)、外乙肝指南均提出乙肝治愈的問題，將HBsAg清除作為理想或最佳治療終點(diǎn)，也稱為功能性治愈。 2011年9月~2013年10月期間，在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院進(jìn)行的PEG-IFN α治療IHC前瞻性隊(duì)列研究納入144例IHC，評估PEG-IFN α-2a治療IHC的可行性和安全性。 入組標(biāo)準(zhǔn)包括：18~60歲；1年內(nèi)無抗病毒治療；HBsAg（<1000 IU/mL）陽性至少6個(gè)月、HBeAg陰性、抗-HBe陽性、抗-HBc陽性、HBV DNA<2000 IU/mL；ALT水平正常，總膽紅素<25μmol/L，白蛋白水平>40 g/L，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR） 為0.8~1.2；血白細(xì)胞計(jì)數(shù)：（4~10）×109/L，血小板（PLT）計(jì)數(shù)：（100~300）×109/L；瞬時(shí)彈性成像檢測的肝臟硬度值<6.4 kPa。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：HIV、HCV、HDV合并感染；自身免疫性疾??；肝功能代償失調(diào)；嚴(yán)重代謝疾??；肝硬化；并發(fā)HCC或其他系統(tǒng)腫瘤。 將144例IHC按照患者意愿分為治療組（n=102）和觀察組（n=42），治療組應(yīng)用PEG-IFN α-2a單藥治療（180μg/周）或聯(lián)合阿德福韋（ADV，10 mg/d）治療，觀察組未接受治療。 研究期間，治療組8例患者因?yàn)镻LT或中性粒細(xì)胞減少、甲狀腺功能亢進(jìn)、抗核抗體（ANA）滴度升高（1:10000）或玻璃體出血，于治療12周或24周時(shí)退出治療，94例患者完成96周治療。觀察組2例患者于24周時(shí)失訪，40例患者隨訪至96周。 94例治療組患者的基線情況：其中45例HBV DNA<20 IU/mL的患者應(yīng)用PEG-IFN α-2a單藥治療，49例HBV DNA≤2000 IU/mL的患者應(yīng)用PEG-IFN α-2a和ADV聯(lián)合治療。PEG-IFN單藥或聯(lián)合NA治療IHC的療效顯著：48周時(shí)，HBsAg清除率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為29.8%和20.2%，96周時(shí)，HBsAg清除率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別增加至44.7%和38.3%。而對照組僅有1例獲得HBsAg清除，48周時(shí)和96周時(shí)的HBsAg清除率均為2.4%，未見HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換者。 療效預(yù)測因素顯示：基線和治療早期（12周和24周時(shí)）的HBsAg水平、治療過程中的HBsAg下降幅度以及治療過程中ALT水平升高，是IHC獲得HBsAg清除的強(qiáng)力預(yù)測因素。聯(lián)合指標(biāo)顯示：治療12周時(shí)，HBsAg水平較基線下降>0.3 log IU/mL且ALT水平升高者，其HBsAg清除率可達(dá)80.8%（21/26），而HBsAg水平較基線下降≤0.3 log IU/mL且ALT未升高患者的HBsAg清除率僅為17.2%（5/29）；治療24周時(shí)，HBsAg水平較基線下降>0.6 log IU/mL且ALT水平升高患者的HBsAg清除率可達(dá)84.0%（21/25），而這兩個(gè)指標(biāo)均未達(dá)標(biāo)者其HBsAg清除率僅為14.3%（4/28）。因此，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，應(yīng)用12周時(shí)HBsAg水平下降和ALT水平升高這個(gè)聯(lián)合指標(biāo)、來預(yù)測HBsAg清除具有更高的性價(jià)比。 獲得HBsAg轉(zhuǎn)換者鞏固治療24周停藥，目前隨訪12~48周，均維持HBsAg轉(zhuǎn)換狀態(tài)，部分患者抗-HBs水平有所下降；未獲得HBsAg清除者停藥后，基線HBV DNA陰性者仍維持陰性，基線HBV DNA陽性經(jīng)治轉(zhuǎn)陰者，部分出現(xiàn)復(fù)陽，但無明顯升高，所有患者ALT保持正常水平，無病情加重。 PEG-IFN α治療IHC前瞻性隊(duì)列研究表明，IHC可以獲得較高的臨床治愈率，而且安全性較好。 三、IHC人群治還是不治？ IHC存在重重危害：具有轉(zhuǎn)為HBeAg陰性或HBeAg陽性CHB的風(fēng)險(xiǎn)；如果使用免疫抑制劑，具有發(fā)生HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)；HCC發(fā)生概率高于正常人。 PEG-IFN α治療IHC前瞻性隊(duì)列研究表明，IHC接受PEG-IFN為基礎(chǔ)的抗病毒治療，療效較好：48周時(shí)，HBsAg清除率和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為29.8%和20.2%，96周時(shí)，HBsAg清除率和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別提高至44.7%和38.3%。應(yīng)用治療12周時(shí)的檢測指標(biāo)，可以預(yù)測療效，更精準(zhǔn)地選擇患者：治療12周時(shí)，ALT水平升高，且HBsAg水平較基線下降>0.3 log IU/mL者的HBsAg清除率高達(dá)80.8%，否則，僅為17.2%。停藥安全，獲得HBsAg轉(zhuǎn)換者鞏固治療24周停藥后，均維持HBsAg轉(zhuǎn)換狀態(tài)。 因此，IHC人群是爭取臨床治愈的合適人群，進(jìn)可以奪取“金牌”，退可以安全停藥。  （來源：《國際肝病》編輯部） |
|
|
