隨著腸道微生物研究的崛起，研究人員逐漸確立了它們與多種疾病間的關(guān)系，癌癥就是其中的“大戶”。大量研究表明，一些腸道微生物可以促進(jìn)癌癥的發(fā)生、幫助癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、導(dǎo)致化療耐藥和影響免疫治療的效果，可以說(shuō)是全方位，多角度。研究涉及的癌種也不局限于腸癌，還包括白血病、胰腺癌和黑色素瘤等等。

這個(gè)名單還在持續(xù)擴(kuò)大，在最近的《科學(xué)》雜志上，來(lái)自美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的Tim Greten博士的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腸道微生物可以通過(guò)代謝產(chǎn)物膽汁酸特異性調(diào)節(jié)肝臟中一種免疫細(xì)胞——自然殺傷T（NKT）細(xì)胞的數(shù)量，從而調(diào)控肝臟腫瘤的生長(zhǎng)！他們找到了完整的調(diào)控通路，從機(jī)制上證實(shí)了腸道微生物與肝臟抗癌免疫之間的相互作用[1]。

Tim Greten博士

研究人員分別用了三種不同的癌細(xì)胞系給小鼠進(jìn)行皮下注射，形成皮下腫瘤的同時(shí)，癌細(xì)胞還會(huì)自發(fā)地轉(zhuǎn)移到肝臟或者肺中，形成腫瘤。在研究人員使用了“抗生素三連”（萬(wàn)古霉素 新霉素 西司他?。┖?，奇妙的結(jié)果發(fā)生了，皮下和肺部的腫瘤都持續(xù)生長(zhǎng)，但是肝臟中的腫瘤肉眼可見(jiàn)的變少變小了！

左：飲水中不加入抗生素的小鼠（H2O）和加入抗生素小鼠（ABX）的肝臟

右：飲水中不加入抗生素的小鼠（H2O）和加入抗生素小鼠（ABX）肝臟中腫瘤的數(shù)量

肝臟為什么如此特殊？因?yàn)槟c道與肝臟之間特殊的聯(lián)系方式——“膽汁酸”啊。膽汁酸是消化我們攝取的脂質(zhì)的關(guān)鍵物質(zhì)，根據(jù)來(lái)源不同可以分為初級(jí)和次級(jí)。

初級(jí)膽汁酸是在肝臟中以膽固醇為原料合成的，它會(huì)隨著膽汁進(jìn)入腸道中，被腸道微生物“利用”，脫掉一部分結(jié)構(gòu)之后成為次級(jí)膽汁酸，少量膽汁酸會(huì)隨著糞便排出體外，其余都會(huì)被腸上皮細(xì)胞吸收（初級(jí)、次級(jí)都有），通過(guò)門(mén)靜脈血液回到肝臟中，以此往復(fù)。

實(shí)驗(yàn)表明，抗生素的使用增加了初級(jí)膽汁酸的水平，降低了次級(jí)膽汁酸的水平。如果直接給有肝臟腫瘤的小鼠喂食初級(jí)膽汁酸，也能夠起到和抗生素差不多的效果。初級(jí)膽汁酸居然有抵抗肝癌的功效？為什么呢？

研究人員發(fā)現(xiàn)，隨著初級(jí)膽汁酸的水平上升，負(fù)責(zé)招募免疫細(xì)胞的趨化因子CXCL16的水平也上升了。肝臟中CXCL16主要是由肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（肝臟細(xì)胞的一種，參與與周圍組織的物質(zhì)交換和免疫反應(yīng)）產(chǎn)生的，實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，肝臟腫瘤減少了的小鼠，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的CXCL16表達(dá)增加。而且CXCL16也只在肝臟中增加，同樣有腫瘤侵襲的肺部就沒(méi)有這種現(xiàn)象。

CXCL16需要和免疫細(xì)胞表面的受體結(jié)合才能發(fā)揮作用，這個(gè)受體就是趨化因子受體6（CXCR6），CXCL16是它唯一的配體。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在抗生素治療后，肝臟中聚集了很多表達(dá)CXCR6的NKT細(xì)胞。這是T細(xì)胞的一種亞型，從名字也可以看出來(lái)，它兼具T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞的性質(zhì)與功能，也是人體必需的免疫細(xì)胞。在實(shí)驗(yàn)中，NKT細(xì)胞的增加和聚集出現(xiàn)在腫瘤被消滅之前，而且“消滅”的效果是由NKT細(xì)胞帶來(lái)的，而不是同時(shí)存在于肝臟中的其他T細(xì)胞。

抗生素的使用導(dǎo)致初級(jí)膽汁酸增加，次級(jí)膽汁酸減少，而腸道微生物是將初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸的“轉(zhuǎn)化者”，這就說(shuō)明一些參與了轉(zhuǎn)化過(guò)程的腸道微生物被抗生素殺死了。

是誰(shuí)？是梭菌屬（Clostridium ）細(xì)菌。將初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級(jí)需要一種特殊的酶，有這種酶的腸道微生物并不多，梭菌屬其中一類。研究人員使用的三種抗生素中的萬(wàn)古霉素正好能夠靶向殺死包含梭菌屬細(xì)菌在內(nèi)的革蘭氏陽(yáng)性菌（革蘭氏染色實(shí)驗(yàn)呈紫色的細(xì)菌，陰性菌呈紅色，兩類菌染色的差異取決于細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)的不同，陰性菌與陽(yáng)性菌對(duì)抗生素的敏感性不同），單獨(dú)使用萬(wàn)古霉素進(jìn)行實(shí)驗(yàn)也確實(shí)大量殺死了梭菌屬細(xì)菌，NKT細(xì)胞的數(shù)量也和三種抗生素聯(lián)合使用時(shí)差不多。

過(guò)去的研究發(fā)現(xiàn)，它可以使腸道中的初級(jí)膽汁酸增加，次級(jí)膽汁酸大量減少[2]。為了證明梭菌屬細(xì)菌的作用，研究人員從中選擇了一個(gè)代表：Clostridium scindens，它能夠代謝初級(jí)膽汁酸，而且在人和小鼠的腸道中都是常見(jiàn)菌種[3]。

將它成功定植給用萬(wàn)古霉素處理過(guò)的小鼠后，與對(duì)照組相比，小鼠的梭菌屬細(xì)菌豐度得到了一定的彌補(bǔ)，初級(jí)膽汁酸的水平減少，肝臟中的NKT細(xì)胞數(shù)量急劇下降，而其他免疫細(xì)胞都沒(méi)有受到影響。同時(shí)，肝臟中也出現(xiàn)了更多腫瘤。

腸道微生物通過(guò)膽汁酸對(duì)肝臟中自然殺傷T細(xì)胞和腫瘤的調(diào)節(jié)

也就是說(shuō)，梭菌屬細(xì)菌調(diào)控著膽汁酸的代謝，將它們從初級(jí)轉(zhuǎn)化為次級(jí)，當(dāng)抗生素殺死了大量梭菌屬細(xì)菌后，初級(jí)膽汁酸的轉(zhuǎn)化減少，回到肝臟中的變多，刺激肝臟中產(chǎn)生更多的趨化因子CXCL16，招募到更多的NKT細(xì)胞，殺滅了肝臟腫瘤。也就是說(shuō)，在腫瘤發(fā)生后，我們的常見(jiàn)腸道微生物竟然扮演了一個(gè)幫兇的角色？減少了招募NKT細(xì)胞的初級(jí)膽汁酸，讓腫瘤肆意生長(zhǎng)？

研究人員表示，這個(gè)機(jī)制不僅僅在小鼠中存在，在人類中可能也是成立的。通過(guò)檢測(cè)肝癌患者的非腫瘤肝臟組織，他們發(fā)現(xiàn)CXCL16的表達(dá)水平與初級(jí)膽汁酸的水平呈正相關(guān)關(guān)系，與次級(jí)膽汁酸呈負(fù)相關(guān)。

Greten博士認(rèn)為，雖然很多研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物和免疫反應(yīng)之間存在關(guān)聯(lián)，但這次研究的重要性在于它提供了一個(gè)完整的機(jī)制。而且膽汁酸在人的肝臟中也調(diào)控著CXCL16的表達(dá)，這就為肝癌的臨床治療提供了一些新的思路，比如通過(guò)調(diào)控膽汁酸的代謝來(lái)幫助免疫系統(tǒng)抑制腫瘤的生長(zhǎng)[4]。

除此之外，同期發(fā)表的評(píng)論文章指出，高脂飲食能夠誘導(dǎo)梭菌屬細(xì)菌豐度的增加，導(dǎo)致次級(jí)膽汁酸水平的上升，顯然，這對(duì)肝癌患者是很不利的[5]。

另外，人與小鼠有一個(gè)很重要的不同點(diǎn)——小鼠肝臟中的NKT細(xì)胞占肝臟內(nèi)全部T細(xì)胞的40%，數(shù)量很龐大，而人肝臟中的NKT細(xì)胞比小鼠少很多。不過(guò)，這個(gè)差異或許能夠被一種名為粘膜相關(guān)恒定T細(xì)胞（MAIT）的T細(xì)胞所彌補(bǔ)，它們?cè)谌说母闻K中廣泛存在，也表達(dá)CXCR6，而且和自然殺傷T細(xì)胞一樣分泌γ干擾素等細(xì)胞因子[6]。

不過(guò)針對(duì)MAIT抗腫瘤效果的研究還很少，未來(lái)，這個(gè)領(lǐng)域還有很多可以挖掘的東西，MAIT也有機(jī)會(huì)成為一個(gè)新的抗腫瘤小能手，幫助醫(yī)生和研究人員改善肝癌患者的治療。